KR870000584B1 - 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법 - Google Patents

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Description

6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법
본 발명은, 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터, 소르비닐제조용 중간체인 6-플루오로-4-크로만온을 재생하는 신규방법에 관한 것이다.
당뇨병은 상당수의 인류가 앓고 있는 대사성 질병이다. 이 질병은 카브히드레이트 활용이 감소되어 당뇨 및 당뇨가 일어나는 과혈당증을 야기시킴으로서, 갈증, 허기, 수척함 및 최종적으로는 당뇨혼수의 증상을 나타내는 특성이 있다. 당뇨병(예, 당뇨혼수)의 일시적인호전 효과는 통상적으로, 경구 과혈당 제제또는 인슐린을 투여하여 조절할 수 있으나, 대부분의 장기화된 당뇨병의 경우, 합병증 특히 신경병 및 망막증 및 백내장 같은 안과질병을 일으킨다.
당뇨병의 지속적인호전효과를 얻기 위한 한가지 방법은 글루코스가 소르비톨로 환원되는 것을 방지하는 알도스 환원효소의 억제제로 치료하는 것이다. 당뇨병의 만성 합병증을 치료하는데 사용되는 상기의 알도스 환원효소 억제제중 한가지는 소르비닐로서, 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
Figure kpo00001
즉, 소르비닐은 6-플루오로-스피로〔크로만-4, 4'-이미다졸린〕-2', 5'-디온의 광학 대칭체중 하나이다. 특히, 소르비닐은 6-플루오로-스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2'5'-디온의 d 이성체이며, 절대 배향을 나타내는 칸-인골드-프레로그 시스템(Chan-Ingold-Prelog System)에 의하면 그의 비대칭 중심에서 (S)-배향을 갖는다[참조, 사르게스(Sarges), 미합중국 특허 제4,130,714호].
소르비닐의 제조에 중요한 기본물질은 비시콜릭 케톤, 6-플루오로-4-크로만온(Ⅱ)이다. 소르비닐을 제조하기 위한 한가지 방법은 6-클로로-4-크로만온을 다단계 반응에 의해 라세믹(RㆍS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산(Ⅲ)으로 전환시키고, 광학활성 아민을 사용하여 목적하는 이성체(S)-6-플루오로-4-우레이도 크로만-4-카복실산(Ⅳ)을 분할 수득한 다음, 빙초산을 사용하여 소르비닐로 폐환시키는 것이다[참조, 큐(Cue) 및 무어(Moore) 미합중국 특허 제4,435,578호, 반응식 Ⅰ 참조].
그러나 라세믹 우레이도-산(Ⅲ)의 분할 과정에서, 부산물로서 (R)-6-플루오로-4-우레이도 크로만-4-카복실산(V), 즉 소르비닐로 폐환되는 C-4의 입체화학이 다른 이성체가 생성된다.
(R)-우레이도-산(V)은 분할단계에서 회수할 수 있으나, 실제로 이들은 보통 다양한 양의 (RS)-우레이도-산(Ⅲ)을 함유한다.
따라서, 본 발명의 목적은, (R)-우레이도-산(V) 및 (RS)-우레이도-산(Ⅲ)을 함유하는 그의 혼합물을 과망간산 금속염으로 산화시켜 6-플루오로-4-크로만온으로 다시 전환시키는 방법을 제공하는 것이다.
[반응식 Ⅰ]
Figure kpo00002
재생된 크로만온(Ⅱ)은 라세믹 우레이도-산(Ⅲ)으로 전환시킬 수 있으므로 소르비닐이 추가로 생성된다. 이와같은 본 발명의 (R)-우레이도-산(V)의 재순환 방법은, 당해 소르비닐 합성분야에서 경제적 손실 및 폐기물 처리 문제를 해결하여 총 합성효율을 현저히 증가시킨다.
(R)-우레이도-산(V) 또는 그의 라세믹 상대물질을 함유하는 혼합물로부터 6-플루오로-4-크로만온을 재생시키는 한가지 방법이 문헌에 기재되어 있다. [참조, 미합중국 특허 제4,431,828호]. 그러나, 본 발명의 공정은 상기의 선행재생 방법을 능가하는 장점을 갖는다. 본 발명의 방법은, 수행이 용이하고 우레이도-산에 대해 직접 작용하는, 순수 형태의 크로만온(Ⅱ)를 제조할 수 있는 단일 산화반응 단계를 포함한다. 상기 선행 기술의 방법은, 산화시키기 전에 가수분해 단계를 필요로하며, 생성된 크로만온(Ⅱ)은 수소화 반응에 의해 제거하여야 하는 4-클로로이미노 이물질을 함유한다.
(R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산(V) 또는 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산(V 및 Ⅲ)의 혼합물로부터 6-플루오로-4-크로만온(Ⅱ)을 재생시키는 본 발명의 방법은, (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 또는 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을, 수성 또는 부분적 수성용매 시스템중, 10 내지 70℃의 온도 및 3 내지 7pH에서 광망간산 금속염과 반응시키는 것이다.
Figure kpo00003
본 발명의 과정에, 과망간산 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이 사용될 수 있으나, 바람직한 시약은 과망간산 칼륨이다. 상기 반응은 물-아세트산 혼합물 중에서 0.7 내지 2.0 몰당량, 특히 1.0 내지 1.2 당량의 과망간산 칼륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (R)-우레이도-산(V), 또는 (R)-우레이도-산(V) 및 그의 상용하는 라세메이트(Ⅲ)의 혼합물을 과망간산염을 사용하여 6-플루오로-4-크로만온으로 산화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 우레이도-산 기질원과 관계없이 사용될 수 있다. 또한 (R)-및 (RS)-우레이도-산의 혼합물이 사용되는 경우, (R)-및 (RS)-기질의 비에 관계없이 본 발명의 과정이 사용될 수 있다.
그러나, 본 발명의 과정은 특히 소르비닐의 합성에 있어서 라세믹 우레이도-산(Ⅲ)으로부터 (S)-우레이도-산(Ⅳ)을 제거한 후 수득한 부 생성물을 재순환시키기에 유용하다 [참조, 미합중국특허 제4,435,578호]. 그 결과, 대표적인 소르비닐 합성법에 있어서, (S)-우레이도-산(Ⅳ)을 함유하는 부분입체 이성체염이 반응매질에서 침전되고 이 침전물을 여과에 의해 분리할 수 있는 조건하에, (RS)-우레이도-산(Ⅲ)을 적절한 용매 중에서, 약 1몰당량의 광학 활성 아민과 접촉시킨다.
사용된 대표적인 광학 활성아민은 D-(+)-(1-페닐에틸)아민 및 L-(-)-에페드린이며, 적절한 용매 시스템은 수성 메탄올이다. (S)-우레이도-산을 함유하는 침전된 염은 빙초산으로 처리하여 소르비닐로 전환시킨다. (S)-우레이도-산(Ⅳ)을 함유하는 염을 여과시켜 제거한 후, 모액으로부터 메탄올을 제거한 다음 pH 약 10 또는 11까지 염기성화시키고, 휘발성, 수-혼화성, 유기 용매로 추출하여 분할된 아민을 제거한다. 생성되는 수용액을 산성화하면, 본 발명의 과정에 의해 6-플루오로-4-크로만온으로 재순환시키기에 적합한 (R)-및 (RㆍS)-6-플루오로-4-우레이도 크로만-4-카복실산 혼합물이 침전된다. 상기 혼합물에서 (RㆍS)-우레이도-산(Ⅲ)에 대한 (R)-우레이도-산(V)의 비율은 20 : 1 내지 1 : 2, 특히 약 2 : 1이다.
본 발명의 과정은 단일 단계, 즉, 과망간산염을 사용하는 산화 반응으로 구성된다. 상기 반응은 적절한 용매 시스템에서 우레이도산 기질과 과망간산염을 크로만온(Ⅱ)으로 완전히 전환될 때까지 접촉시켜 단순하게 수행한다. 과망간산 알칼리금속염(예를 들어, 과망간산 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 또는 과망간산 알칼리토금속염(예를 들어, 과망간산칼슘 또는 마그네슘)이 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 시약은 과망간산 칼륨이다.
적절한 용매 시스템은 우레이도-산 기질을 충분한 정도로 용해시키는 것으로서, 출발 우레이도-산 기질 또는 크로만온 생성물에 대해 역 효과를 갖지 않으며, 과망간산염에 의해 상당량의 산화가 일어나지 않으며, 크로만온 생성물을 쉽게 단리시킬 수 있는 용매시스템이다. 실제로, 물이 통상적으로 사용되는 편리한 용매이다. 필요한 경우, 특정의 유기 공통-용매 [예를 들어, 테트라히드로푸탄, 디옥산, 도는 에틸렌 글리콜 또는 디에틸렌글리콜의 저분자량 에테르(예를 들어, 1, 2-디메톡시에탄)]를 가할 수 있다. 그러나 반응용매는 균질성을 유지하는 것이 바람직하다. 더우기, 본 발명의 반응은 중성 또는 산성 pH에서 수행하는 것이 유리하다. 특히 3.0 내지 7.0 사이의 pH가 바람직한데, 이런 pH는 산성화제를 가하여 성취한다. 다양한 종류의 산성화제를 가할 수 있는데 필요요건은 우레이도-산 기질 또는 크로만온 생성물에 영향을 미치지 않으며, 과망간산염 산화제에 의해서 영향을 받지 않아야 한다. 무기 및 유기 산성화제가 모두 사용될 수 있으며, 대표적인 시약은 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 메탄 술폰산 및 틀루엔술폰산이다. 특히 편리한 산화제는 빙초산이다. 소량의 아세트산을 함유하는 물, 특히 0.5 내지 3부피%의 아세트산을 함유하는 물이 본 발명의 반응에 바람직한 용매이다.
용매에 우레이도-산 기질 및 과망간산 염산화제를 가하는 순서는 정해져 있지 않으며 두 반응물은 어떤 순서로도 가할 수 있다. 또한, 산화단계로서 우레이도-산 기질의 용액을 과망간산염을 고체 또는 수용액으로 조금씩 가하여 처리하는 것이 편리하다. 이 방법에서, 과망간산 염은 약간의 과량이 지속될 때까지 소량씩 가한다. 즉, 출발 우레이도-산 기질을 망간산염으로 효과적으로 적정한다. 상기 방법은 우레이도-산 기질이 과망간산염 산화 반응의 부산물을 함유하는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 방법은 3.0 내지 7.0의 pH에서 수행한다. 상기 반응이 출발 우레이도-산 기질을 그의 유리카복실산 형태로 가하여 성취되기는 하나 우레이도-산 기질을 카복실산염의 형태로서 반응매질 내로 도입시킴에 의할 수도 있다. 그 다음, 가해지는 산성화제의 양을 조절함에 따라 산화 반응에 필요한 pH가 성취된다. 물론, 산화반응시의 pH로 산화반응시 우레이도-산 기질의 정확한 성질(유리산 또는 카복실산 염)을 측정한다. 우레이도-산 기질은 여러가지 염의 형태로서 반응매질에 도입시킬 수 있다. 그러나, 양이온성 상대 이온은 과망간산염 산화반응에 민감하지 않은 것이 바람직하다. 그 결과, 사용될 수 있는 우레이도-산 기질의 바람직한 염은 알칼리 금속염(예를 들어, 리튬, 나트륨, 또는 칼륨염) 또는 알칼리토금속염(예를들어, 칼슘 또는 마그네슘염)이다. 이 이외에 아민염은 사용가능하기는 하지만 바람직하지는 못하다.
본 발명의 산화반응은 광범위한 온도에서 수행할 수 있다. 그러나 반응속도 및 반응시간을 좋도록 하기 위해서, 통상적으로 10 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 반응온도를 사용한다. 20 내지 50℃의 반응온도, 수시간의(예를 들어 2 내지 10시간)의 반응 시간이 아주 일반적이다.
본 발명의 방법의 장점은 생성물의 단리가 용이하다는 것이다. 산화반응이 완결되면, 과량의 과망간산염 및 부산물인 이산화 망간을 환원시킬 수 있으며, 고체의 나트륨 메타-비술파이트 같은 비술파이트를 가하여 용해시킨 다음 일반적인 방법(예를 들어, 여과 또는 수-혼화성 휘발성 유기용매로 추출)에 의해 6-플루오로-4-크로만온을 회수할 수 있다. 그 다음 유기용매를 증발시켜 목적하는 크로만온(Ⅱ)을 수득한다.
본 발명의 방법으로 직접 수득된 크로만온은 후속 반응인 소르비닐 합성에 사용하기에 충분한 양이다[참조, 미합중국 특허 제4,130,714호 또는 4,435,578호]. 필요한 경우, 크로만 생성물을 크로마토그래피 또는 메탄올에서 재결정화하는 일반적인 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명의 방법으로 회수된 6-플루오로-4-크로만온은 다음과 같이 사용될 수 있다[참조, 미합중국 특허 제4,435,538호].
Figure kpo00004
6-플루오로-4-크로만온은 수성에탄올 같은 극성용매중 약 65℃에서 수시간동안 시안화 알칼리금속염(예, 시안화칼륨) 및 탄산암모늄과 반응시켜 라세믹 히단토인(Ⅵ)을 수득한다. 히단토인(Ⅵ)을 염기성 조건(예를 들어, 물 중의 약 4몰 당량의 수산화 나트륨 또는 2몰 당량의 수산화바륨 8수화물)하에서 수시간동안 환류시켜 라세믹 아미노산(Ⅶ)으로 가수분해한다. 그 다음 아미노산(Ⅶ)을 물중에서 2몰 당량의 시안산 칼륨과 실온에서 반응시킨다. 이 반응은 매우 바르게 진행되어 라세믹 우레이도-산(Ⅲ)이 생성되는데, 전술한 바와 같이, 광학활성 아민과 염을 형성시켜 분할한다. (S)-우레이도-산(Ⅳ)의 아민염은 약 90℃에서 수시간(예, 약 2시간) 동안 과량의 빙초산으로 처리하여 소르비닐로 전환시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 소르비닐은 알도스 환원 효소 억제제이며, 당뇨병의 치명적인 합병증(예를 들어, 신경병, 망막증 및 백내장)을 치료하기 위해 당뇨병 환자에게 투여할 수 있다. 상기의 목적으로, 소르비닐은 표준 약제학적 실시예에 따라 약제학적 조성물(예를 들어, 정제, 캅셀제, 수성현탁제또는 주사액제)로 혼합되어 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 소르비닐은 환자체중 1kg당 일일에 약 0.05mg 내지 약 5.0mg의 용량으로 한번에 또는 여러번으로 나누어 인체에 투여한다[참조, 미합중국 특허 제4,130,714호].
하기의 실시예 및 제조실시예는 단지 더욱 자세히 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
6-플루오로-4-크로만온
17.3g(0.11몰)의 과망간산 칼륨, 7.2g(0.12몰)의 빙초산 및 1l의 물의 혼합물을 용액이 수득될때까지(10분) 실온의 질소대기하에서 교반시킨다. 생성되는 용액에 약 2분간 교반시키며 25.4g(0.1몰)의 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물(약 70부(R) : 30부(RS)의 조성)을 조금씩 가한다. 생성된 슬러리를 22℃에서 10분간 교반시킨 다음 40℃까지 서서히 가온시키고, 열원을 제거한다. 30분간 계속하여 교반시키면 반응온도가 47℃까지 서서히 승온되는데 이때 다시 냉각시킨다. 다시 열원을 가하여 반응 혼합물을 교반시키며, 50℃로 30분간 가온한다.
반응혼합물을 23℃까지 냉각시키고, 41.6g(0.4몰)의 이황화나트륨을 30분동안 교반시키며 조금씩 가한다. 22℃에서 30분간 교반시키고, 여과시켜 고체를 회수한 다음 물로 세척 건조시킨다. 생성물질은 30.3g의 고체이며 융점이 111 내지 113℃이다. 이 고체를 100ml의 물에 현탁시키고 15ml의 12N 염산을 가하여 pH를 1.5로 한다. 산성화된 혼합물을 디클로로 메탄으로 추출하고, 수집한 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공중에 농축시켜 약 30ml의 슬러리를 수득한다. 이 슬러리를 100ml의 헥산으로 희석시킨 다음 증발시켜 약 50ml로 부피를 감소시킨다. 생성되는 슬러리를 여과하고 수득된 슬러리를 헥산으로 세척하여 건조시킨다. 그 결과 융점이 112 내지 114℃인 11.0g(이론치의 66%)의 6-플루오로-4-크로만온이 수득된다.
이 생성물은 핵자기 공명 스펙트럼(60MHz, CDCl3중)에서, 내부 테트라메틸실란으로부터 7.9-7.0(m, 3H), 4.65(t, 2H) 및 2.8(t, 2H) ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 2]
6-플루오로-4-크로만온
상기 표제화합물은 실시예 1의 방법에 의해서 (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산을 과망간산칼륨으로 산화시켜 제조할 수 있다.
[실시예 3]
6-플루오로-4-크로만온
과망간산 칼라륨 대신 동일한 양의 과망간산리튬, 과망간산 나트륨, 과망간산 칼슘 또는 과망간산 마그네슘을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 표제생성물을 수득한다.
[실시예 4]
6-플루오로-4-크로만온
50℃로 미리 가열한 246l의 물중의 29.47kg의 과망간산 칼륨용액을, 역시 50℃로 미리 가열한 946l의 물중의 43.27kg의 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산(약 70부(R) : 30부(RS)의 조성)의 혼합물에 교반시키며 가한다. 1.5시간동안 가하는데, 과망간산염 용액의 약 반을 가한 후, 빙초산을 가하여 pH를 4.5 내지 5.0으로 유지시켜야 한다. 50℃ 및 pH 4.5 내지 5.0에서 30분간 더 교반시킨 다음, 31.7l의 진한 염산을 가하여 pH를 1.5로 떨어뜨린다.
생성 혼합물에 23.85kg의 고체 이황화나트륨을 0℃에서 교반시키며 조금씩 가하는데, 이때 진한 염산(약 51.5l)을 가하여 pH를 1.5로 유지한다. 50℃에서 30분간 계속하여 교반시킨 후 혼합물을 여과한다. 잔류물을 50℃에서 물로 세척하고 50℃에서 건조시켜 제1의 표제생성물을 수득한다. 모액을 15 내지 20℃에서 3일간 교반시킨 다음 여과시킨다. 그 결과 제2의 표제생성물을 수득한다. 총 수득량은 25.2kg(수율 87%)이다.
[제조실시예 1]
(RS)-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산
585ml의 물중의 78g(0.33몰)의 (RS)-6-플루오로-스피로-[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온 및 208.3g(0.66몰)의 수산화바륨 8 수화물의 교반시킨 슬러리를 3시간 이상 서서히 가열하여 환류시킨 다음, 16시간 동안 환류시킨다. 이 슬러리를 80℃까지 냉각시키고 분말 NH4CO3(78g)을 5분 이상 조금씩 가한다. 기포가 생성됨을 주의하라. 80℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 60℃로 냉각시키고 규조토상에서 세척용의 뜨거운 물 100ml를 사용하여 2회 여과시킨다. 수집한 여액 및 세척액이 200ml로 농축하여 밤새 방치한다. 2-프로판올(600ml)을 가하고 이 혼합물을 70℃까지 가열하여 침전된 고체를 용해시킨다. 뜨거운 용액을 활성탄으로 처리하고 규조토상에서 여과시킨 다음 1 : 1의 물 : 2-프로판올로 세척한다. 수집한 여액 및 세척액을 200ml로 농축시키고 3×300ml의 새로운 2-프로판올을 사용하여 물을 제거한다. 생성된 농후 슬러리를 200ml의 추가의 2-프로판올로 희석시키고 5℃까지 냉각시킨 후 0.5시간 동안 과립화시키고 여과하여 건조시켜 융점이 252 내지 253℃(분해)인 63.5g(91.2%)의 목적생성물을 수득한다.
[제조실시예 2]
(RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산
방법 A
250ml의 물중의 21.1g(0.1몰)의 (RS)-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산의 교반시킨 슬러리에 16.2g(0.2몰)의 시안산칼륨을 2.5분 동안 조금씩 가한다. 상기의 거의 완전한 용액은 pH를 6.8에서 9.1로 증가시키며 23℃에서 22시간 동안 교반시킴으로서 완전한 용액이 형성된다. 진한 HCl(19.0ml)을 25 내지 29℃의 온도로 유지시키며 1시간동안 가한다. 생성되는 슬러리를 1시간동안(pH3.2 내지 2.5)과립화하고 150ml의 물로 세척 여과시켜 생성물을 회수한 다음 공기중에서 일부 건조시키고 50°내지 55℃의 진공중에서 18시간 동안 건조시킨다. 수득량 : 20.0g, 79%
방법 B
47.2g(0.2몰)의 (RS)-6-플루오로-스피로 [크로만-4, 4'-이미다졸린]-2', 5'-디온, 28g(0.7몰)의 수산화나트륨 펠렛 및 600ml의 물의 혼합물을 40분간 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 24℃로 냉각시키고, 6N 염산으로 pH를 11.8에서 5.0으로 저하시킨다. pH8 이하에서 가스가 발생한다. pH5에서 20분간 상기 슬러리를 교반시킨 후, 2분간 32.5g(0.4몰)의 시안산칼륨을 가한다. 이 혼합물을 20분간 교반시키고 여과시켜 소량의 고체를 회수하여 50ml의 물로 세척한다. 수집한 여액 및 세척액을 6N 염산으로 그의 pH를 8.5에서 4.0으로 조절한다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 온수로 세척하여 공기건조시켜 융점이 198 내지 199℃(분해)인 39.7g(이론치의 78%)의 목적 생성물을 수득한다.
[제조실시예 3]
6-플루오로-4-우레이도-크로만-4-카복실산의(R)(+)-(1-페닐에틸)아민 염
40ml의 메탄올중의 10.0g(39.4mmol)의 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 슬러리를 45 내지 50℃에서 교반시킨다. 45ml의 메탄올중의 4.87g(40.1mmol)의 (R)(+)-(1-페닐에틸) 아민을 4분동안 상기에서 생성된 묽은 슬러리에 가하여 용액을 수득한다. 가열조에서 분리시켜 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시킨 다음 16시간 동안 과립화시키고 여과한다. 그 결과 융점이 206 내지 210℃이며 [α]D 25=+54.3°(C=0.3 메탄올)인 (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (R)-(1-페닐에틸) 아민염 6.4g(수율 86.6)을 수득한다.
여액으로부터 모액을 진공중에 증발시켜 (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도-4-카복실산의 혼합물, 융점 198 내지 200℃, [α]D 25=-35.4°(C=0.5 메탄올)의 (R)-(1-페닐에틸) 아민염 8.3g을 수득한다.
염의 상기 혼합물을 pH를 10으로 조절한 에틸아세테이트 및 물에 분배한다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 증발시켜 광학 활성아민을 회수한다. 염산을 사용하여 그 다음 수성층의 pH를 1 내지 2로 조절하고 새로운 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 추가의 소량의 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을 수득한다.
[제조실시예 4]
6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S) (-)-에페르딘 염
방법 A
1.07l의 아세톤중의 35.6g(0.14몰)의 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 슬러리를 30분간 환류(59℃)시키며 교반시킨 다음 54℃까지 냉각시킨다. 생성되는 슬러리에 24.4g(0.148몰)의 (1R, 2S)-에페드린을 한번에 가한다. 슬러리를 희석시켜 용액에 가깝도록 한다. 55℃에서 2분 이내에 결정화가 시작된다. 이 슬러리를 2시간 동안 환류시키고 40℃까지 냉각시킨 다음 결정고체를 여과하여 회수하면, 융점이 204℃(분해)이며 [α]D 25=+37.0(C=1, 메탄올)인 (S)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린 염 26.1g이 수득된다.
모액을 실온까지 냉각시키고 추가의 고체를 여과 회수하여 융점이 180 내지 185℃(분해)이며 [α]D 25=0(C=1, 메탄올)인 물질을 1.3g 수득한다. 여액을 진공중에 증발시켜 (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린 염의 혼합물 [융점 72 내지 90℃, [α]D 25=-55.7°(C=1, 메탄올) 32.9g을 수득한다.
이 염의 혼합물을 디클로로메탄(150ml) 및 물(150ml)에 분배하고 pH를 11.5로 조절한다. 유기층을 분리하여 진공중에 증발시켜 회수된 (1R, 2S)-에페드린을 수득한다. 수성층의 pH를 3 내지 4로 낮추고 침전된 고체를 여과 회수하여(R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을 수득한다.
250ml의 아세톤 중에 상기에서 수득한 25g의 (S)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의(1R, 2S)-에페드린 염의 슬러리를 교반시키고 가열하여 환류시킨 다음 이 혼합물을 40℃까지 냉각시킨다. 고체를 여과회수하여 융점이 205℃이며 [α]D 25=+38.2°(C=1, 메탄올)인 정제시킨, (S)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린 염 24g을 수득한다.
방법 B
100g의 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 및 374ml의 메탄올의 혼합물을 30분간 가열하여 환류(65℃)시킨 다음 59℃까지 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 7.42ml의 물을 가하고 68g의 (1R, 2S)-에페드린을 가한다. 그 결과, 무거운 침전물이 형성된다. 생성혼합물을 45분간 환류시킨 다음 27℃까지 냉각시킨다. 고체를 여과하여 회수하여, [α]D 25=+44.36(C=1.04, 메탄올)인 (S)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린 염 70.4g을 수득한다.
여액을 진공중에 증발시켜 (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린염의 혼합물 116.3g을 수득한다.
상기 염의 혼합물을 상기 방법 A의 마지막에 기재된 방법을 사용하여 (R)-6-플루오로-4-우레이도-크로만-4-카복실산 및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도-크로만-4-카복실산의 혼합물로 전환시킬 수 있다.
[제조실시예 5]
(S)(+)-6-플루오로-스피로-[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(소르비닐)
9.6g의 (S)-6-플루오로-4-우레이도-크로만-4-카복실산의 (1R, 2S)-에페드린 염 및 68ml의 빙초산의 혼합물을 1시간동안 95℃로 가열한 다음 60℃의 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 20g의 오일성 잔사를 60℃에서 50ml의 물로, 10℃에서 50ml의 물로 희석시킨다. 4N 수산화나트륨을 사용하여, 생성된 슬러리의 pH를 4.5로 조절하고, 여과하여 고체를 회수하여 융점이 234 내지 240℃ [α]D 25=+50.5°(C=1, 메탄올)인 4.7g인 조목적 생성물을 수득한다. 이 조생성물(4.0g)을 60ml의 비등하는 무수에탄올에 용해시키고 에탄올용액을 여과시킨 다음 24℃까지 냉각시킨다. 여과하여 고체를 회수하여 융점이 240.5 내지 243.0℃이며 [α]D 25=+55.4°(C=1, 메탄올)인 2.0g인 (S)(+)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 수득한다.

Claims (11)

  1. (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 또는 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을 10 내지 70℃의 온도 및 3.0 내지 7.0의 pH에서, 수성 또는 부분적 수성 용매시스템 중에서 과망간산 금속염과 반응시킴을 특징으로 하는, (R)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 또는 (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법.
  2. 제1항에 있어서, 언급된 과망간산 금속염이 과망간산 알칼리 금속염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 언급된 과망간산 알칼리 금속염이 과망간산칼륨인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 언급된 용매시스템이 거의 수성상인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 0.7 내지 2.0몰 당량의 과망간산칼륨을 사용하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 1.0 내지 1.2몰 당량의 과망간산칼륨을 사용하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 산으로서, 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산을 가하여, 언급된 pH 3.0 내지 7.0을 수득하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 언급된 산이 아세트산 방법.
  9. 제8항에 있어서, (R)-및 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물로부터 6-플루오로-4-크로만온을 재생하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 언급된 (R)- 대 (RS)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 비가 20 : 1 내지 1 : 2의 범위인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 언급된 용매 시스템이 0.5 내지 3 용적%의 빙초산을 함유하는 물인 방법.
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