JPS609507B2 - アズレンオキザリルピペラジン誘導体 - Google Patents
アズレンオキザリルピペラジン誘導体Info
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- JPS609507B2 JPS609507B2 JP51070619A JP7061976A JPS609507B2 JP S609507 B2 JPS609507 B2 JP S609507B2 JP 51070619 A JP51070619 A JP 51070619A JP 7061976 A JP7061976 A JP 7061976A JP S609507 B2 JPS609507 B2 JP S609507B2
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Description
本発明は、一般式
（式中、ＲＩはエチルまたはイソプロピル、Ｒ２は水素
、低級アルキル、または水酸基、カルボキシル基もしく
はフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換
された低級アルキルを意味する）で示されるＮーアズレ
ンオキザリルピベラジン誘導体およびその酸付加塩に関
する。 本発明の化合物〔１〕において、置換基Ｒ２の低級アル
キルとしては、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルが
含まれており、たとえば、メチル、エチル、フ。 ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル「ｓｅｃー
ブチル、ｔｅ九一ブチルなどが挙げられ、これらは、水
酸基、カルボキシル基もしくはフェニル基から選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよい。置換低
級アルキルの例としては、たとえば、ヒドロキシェチル
、カルボキシメチル、ベンジル、フエネチル、ジフエニ
ルメチルなどが挙げられる。本発明の化合物のうち、好
ましいものは、ＲＩがィソプロピルで、Ｒ２が水素、メ
チル、エチル、力ルボキシメチル、ベンジル、ジフエニ
ルメチル、８ーハィドロキシェチルの化合物である。 前記式〔１〕で示される本発明の化合物は、一般式（式
中、ＲＩは前記と同じ） で示されるアズレンにオキザリルハラィドを反応させ、
えられた式（式中、ＲＩは前記と同じ、Ｘはクロル、フ
ロムなどのハロゲンを意味する）で示されるアズレンオ
キザリルハラィドに、炭酸ナトリウムなどの脱酸剤の存
在下に、式（式中、Ｒ２は前記と同じ、ただし、カルボ
キシル基置換低級ァルキルの場合、所望によりそのカル
ボキシル基を低級アルキルェステル化などにより適当に
保護しておいてもよい）で示されるピベラジン化合物を
反応させ、Ｒ２が保護基を有する場合には「 さらに該
保護基を離脱させることにより容易にえられる。 この反応は通常冷却下に行なわれる。前記式〔１〕の化
合物は、遊離塩基として、あるいは、その酸付加塩の形
でえられる。 遊離塩基は、適当な酸、たとえば「塩酸、硫酸などの無
機酸、修酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フマール酸
、マレィン酸などの有機酸を用いて、常法によりその酸
付加塩に変換され、一方、その酸付加塩は、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムなどの適当な強塩基で処理して
その遊離塩基に変換される。本発明の化合物は「抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用および抗消化性潰場作用を有し
、医薬として有用である。 たとえば、その抗アレルギー作用を、ラットに対するＰ
ＧＡ反応（受身皮膚ァナフィラキシー反応）（山崎ほか
、日本薬理学雑誌、第５４巻、３６２頁、１９５群王を
参照）およびモルモットにおける全身性アナフィラキシ
ーに対する効果（日．Ｈｅｒ刈ｅｉｍｅｒ、Ｊ．Ｐｈ俺
ｉｏｌ．、第１１７巻、２５１頁、１９５２年およびＷ
．○．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、第１笠蓋、１頁、１９６１年を参照）を測定する
ことにより調べたところ、ＰＧＡ反応においては、本発
明の化合物はいずれも、３００の９／ｋ９以下の経口投
与により、また１００の夕／ｋ９以下の腹腔内投与によ
りすぐれた効果を示した。 また全身性アナフイラキシーにおいても、１００の９／
ｋ９以下の経口または腹腔内投与により、本発明の化合
物はすぐれた効果を示した。またラツト足藤浮腫法（藤
村、医薬品開発基礎横座、第Ｖ巻、２３９頁、１９７１
年を参照）により抗炎症作用を調べたところ、本発明の
化合物は、３００のｏ／
、低級アルキル、または水酸基、カルボキシル基もしく
はフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換
された低級アルキルを意味する）で示されるＮーアズレ
ンオキザリルピベラジン誘導体およびその酸付加塩に関
する。 本発明の化合物〔１〕において、置換基Ｒ２の低級アル
キルとしては、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルが
含まれており、たとえば、メチル、エチル、フ。 ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル「ｓｅｃー
ブチル、ｔｅ九一ブチルなどが挙げられ、これらは、水
酸基、カルボキシル基もしくはフェニル基から選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよい。置換低
級アルキルの例としては、たとえば、ヒドロキシェチル
、カルボキシメチル、ベンジル、フエネチル、ジフエニ
ルメチルなどが挙げられる。本発明の化合物のうち、好
ましいものは、ＲＩがィソプロピルで、Ｒ２が水素、メ
チル、エチル、力ルボキシメチル、ベンジル、ジフエニ
ルメチル、８ーハィドロキシェチルの化合物である。 前記式〔１〕で示される本発明の化合物は、一般式（式
中、ＲＩは前記と同じ） で示されるアズレンにオキザリルハラィドを反応させ、
えられた式（式中、ＲＩは前記と同じ、Ｘはクロル、フ
ロムなどのハロゲンを意味する）で示されるアズレンオ
キザリルハラィドに、炭酸ナトリウムなどの脱酸剤の存
在下に、式（式中、Ｒ２は前記と同じ、ただし、カルボ
キシル基置換低級ァルキルの場合、所望によりそのカル
ボキシル基を低級アルキルェステル化などにより適当に
保護しておいてもよい）で示されるピベラジン化合物を
反応させ、Ｒ２が保護基を有する場合には「 さらに該
保護基を離脱させることにより容易にえられる。 この反応は通常冷却下に行なわれる。前記式〔１〕の化
合物は、遊離塩基として、あるいは、その酸付加塩の形
でえられる。 遊離塩基は、適当な酸、たとえば「塩酸、硫酸などの無
機酸、修酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フマール酸
、マレィン酸などの有機酸を用いて、常法によりその酸
付加塩に変換され、一方、その酸付加塩は、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムなどの適当な強塩基で処理して
その遊離塩基に変換される。本発明の化合物は「抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用および抗消化性潰場作用を有し
、医薬として有用である。 たとえば、その抗アレルギー作用を、ラットに対するＰ
ＧＡ反応（受身皮膚ァナフィラキシー反応）（山崎ほか
、日本薬理学雑誌、第５４巻、３６２頁、１９５群王を
参照）およびモルモットにおける全身性アナフィラキシ
ーに対する効果（日．Ｈｅｒ刈ｅｉｍｅｒ、Ｊ．Ｐｈ俺
ｉｏｌ．、第１１７巻、２５１頁、１９５２年およびＷ
．○．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、第１笠蓋、１頁、１９６１年を参照）を測定する
ことにより調べたところ、ＰＧＡ反応においては、本発
明の化合物はいずれも、３００の９／ｋ９以下の経口投
与により、また１００の夕／ｋ９以下の腹腔内投与によ
りすぐれた効果を示した。 また全身性アナフイラキシーにおいても、１００の９／
ｋ９以下の経口または腹腔内投与により、本発明の化合
物はすぐれた効果を示した。またラツト足藤浮腫法（藤
村、医薬品開発基礎横座、第Ｖ巻、２３９頁、１９７１
年を参照）により抗炎症作用を調べたところ、本発明の
化合物は、３００のｏ／
【９以下の経口または腹腔内投
与によりすぐれた浮腫抑制を示した。さらに、シェィら
の方法（日．ＳｈａｙｅｔａＩＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌ．第５巻、第４３頁、１９４ヱ王）により抗消化性
債蕩作用を調べたところ、本発明の化合物は、１００雌
／ｋ９以下の経口または皮下投与によりすぐれた効果を
示した。本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の
形で、抗アレルギー剤、抗炎症剤または消化性債擬治療
剤として、経口または非経口的に投与される。 経口投与には、通常の賦形薬または希釈剤とともに錠剤
、カプセル剤、粉末剤あるいは懸濁液、溶液、乳化液ま
たはシロップなどの液剤の形で用いられる。経口投与に
は、通常、成人１日当り５〜５００の９の用量で用いら
れ、１日１回または複数回に分けて投与される。また非
経口投与には、たとえば、通常の液体希釈剤（たとえば
水）を用い、必要に応じて、グルコース、生理食塩水な
どで穣衡化または等張化して、皮下注射または筋肉注射
などの形で投与される。非経口投与には、通常、成人１
日当り、３〜３００の９を投与する。つぎに実施例を挙
げて本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 １ グアィアズレン３．３夕を乾燥エーテル３０の‘に熔解
させ、０℃以下に冷却燈梓下、オキザリルクロラィド３
のＺを滴下する。 滴下後、蝿梓を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをピベラジン８夕、粉末炭酸ナトリウム６夕および
ジメチルホルムアミド６０泌混合液中に、０℃以下に冷
却櫨梓下、２時間３０分を要して滴下する。滴下後、室
温にもどして、さらに３時間瀦梓を続け、反応液を氷水
中に注ぎ、希塩酸にてｐＨＩにする。析出した沈澱を吸
引炉取し、希塩酸、精製水、メタノールの順に各々４回
づつ洗浄する。この炉取した生成物を減圧にて乾燥する
と、褐色結晶性粉末の副生成物であるビスグアィアズレ
ンオキザリルピベラジン３．１夕を得る。炉液をエーテ
ルにて４回洗浄し、炭酸ナトリウムで中和しｐＨ８とす
る。次いでエーテルにて抽出を行ない、抽出液を飽和食
塩水で３回洗浄後、希塩酸で抽出し、さらにこの希塩酸
抽出液をクロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧留去
する。得られた残澄をベンゼンにて７回洗浄すると褐色
結晶性粉末のモノグアィアズレンオキザリルピベラジン
塩酸塩（１｝１．９夕（収率３０．４％）を得る。融点
１２８〜１３才０（分解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ
構造１６２０肌‐１、一ＮＨ＋構造２７００一２４００
伽‐１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／クロロ
ホルム：メタノール＝５：１、Ｒ〆：０．５２）実施例
２グァィアズレン１１夕を乾燥エーテル１００舷に溶
解させ、０℃以下に冷却燈梓下、オキザリルクロラィド
１０の‘を滴下する。 滴下後、蝿梓を１粉ご間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ一モノメチルピベラジン６夕、粉末炭酸ナトリ
ウム１４夕およびジメチルホルムアミド１５０の【混合
液中に、３℃以下に冷却濃梓下、滴下する。滴下後室温
にもどして、さらに２時間３０分縄梓を続け、反応液を
氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出し、ベンゼン層を水洗
する。ベンゼン抽出液に、希塩酸をＰＨＩまで加え、水
層を分取しベンゼンにて４回洗う。次いでクロロホルム
で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
にて溶媒を留去する。得られた残笹をエーテルにて７回
洗浄すると褐色結晶性粉末の１ーメチルー４ーグアイア
ズレンオキザリルピベラジン塩酸塩‘２１１３夕（収率
６０．２％）を得る。融点１００〜１０３ｑｏ（分解）
特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２５弧‐１、一Ｎ
Ｈ十構造２７００〜２３００肌‐１）薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲルノクロロホルム：メタノールニ６：
１、Ｒ〆：０．２３）元素分析値：Ｃ２２日２８Ｎ２０
２・ＨＣＩとして計算値（％） Ｃ６７．９４：日７．
５２：Ｎ７．２０実測値（％）Ｃ６７．７３；日７．４
８；Ｎ７．３３実施例 ３グアィァズレン２．６夕を乾
燥エーテル２３の‘に溶解させ、０℃以下に冷却櫨伴下
、オキザリルクロラィド２．３Ｍを滴下する。 滴下後、鷹拝を１船ご間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノェチルピベラジン１．８夕、粉末炭酸ナ
トリウム３夕およびジメチルホルムアミド３０地温合液
中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴下する。滴下後「室温
にもどして、さらに２時間３び分櫨拝を続け、反応液を
氷水中に注ぎ、ベンゼンで抽出し、ベンゼン層を水洗す
る。ベンゼン抽出液に希塩酸をＰＨＩまで加え、水層を
分取し、ベンゼンで４回洗う。次いでクロロホルムにて
抽出を行ない、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧にて溶媒を留去する。得られた残澄をｎーヘキサン
で７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１−エチル−４ーグ
アィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩（３｝４．２
夕（収率７９．５％）を得る。融点８１〜８４ｏｏ（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２５伽‐１、
一ＮＨ＋構造２６５０〜２３５０伽‐１）薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル／クロロホルム；メタノール＝
６：１、Ｒ〆：０．１１）実施例 ４グアィアズレン３
．３夕を乾燥エーテル３０叫に溶解させ、０℃以下に冷
却燭梓下、オキザリルクロラィド３の‘を滴下する。 滴下後、蝿梓を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮーモノーｎ−プロピルピベラジン２．６夕、粉
末炭酸ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５
泌混合液中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴下する。滴下
後、室温にもどして、さらに２時間３び分縄梓を続け、
反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベ
ンゼン層を水洗する。ベンゼン抽出液に希塩酸をｐＨＩ
まで加え、水層を分取し、ベンゼンで４回洗う。次いで
クロロホルムにて抽出を行ない、抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた残
澄をシクロヘキサンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末
１−ｎ−プロピルー４−グアイアズレンオキザリルピベ
ラジン塩酸塩【４｝４．４夕（収率６３．４％）を得る
。融点９９〜１００００（分解）特性赤外線吸収（ＣＯ
ＣＯＮ構造１６２０肌‐１、一ＮＨ＋構造２７００〜２
４００弧‐１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／
クロロホルム：メタノール＝６：１、Ｒナ：０．２１）
元素分析値：Ｃ２４日３２Ｎ２０２０ＨＣＩとして計算
値（％） Ｃ６９．１３：日７．９８；Ｎ６．７２実測
値（％） Ｃ６８．９１：日７．９８；Ｎ６．４３実施
例 ５グアィアズレン３．３夕を乾燥エーテル３０の‘
に溶解させ、０℃以下に冷却蝿梓下、オキザリルクロラ
ィド３泌を滴下する。 滴下後、蝿拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮーモノベンジルピベラジン３．５夕、粉末炭酸
ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５の【混
合液中に、５℃以下に冷却縄拝下、滴下する。滴下後、
室温にもどして、さらに２時間縄洋を続け、反応液を氷
水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベンゼン層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。乾燥したベ
ンゼン抽出液中に、水冷縄梓下、塩酸ガスを導入し、ベ
ンゼンを減圧にて留去する。得られた残燈をｎーヘキサ
ンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１ーベンジルー
４ーグアィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩【５は
５夕（収率４５．２％）を得る。融点９０〜９２０（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造】６２０伽‐１、
一ＮＨ＋構造２６００〜２２００肌‐１）薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル／クロロホルム：酢酸エチル＝
２：１、Ｒ「：０．３７）実施例 ６グアイアズレン３
．３夕を乾燥エーテル３０の‘に溶解させ、０℃以下に
冷却燈投下、オキザリルクロラィド３泌を滴下する。 滴下後、蝿拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノ（Ｑーフェニル）ペンジルピベフジン５
．０夕、粉末炭酸ナトリウム４２およびジメチルホルム
アミド４５の【混合液中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴
下する。滴下後、室温にもどして２時間３０分燈群を続
け、反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない
、ベンゼン層を水洗する。ベンゼン抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた
淡褐色結晶性粉末を、ベンゼン−ｎーヘキサン混合溶媒
から再結晶すると、褐色針状晶の１−（Ｑーフェニル）
ペンジル−４−グアイアズレンオキザリルピベラジン｛
６’３．９夕（収率４６．４％）を得る。融点１６７〜
１６８℃特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２０伽‐
１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／クロロホル
ム、Ｒｆ：０．３２＞元素分析値：Ｃ３４日３６Ｎ２０
２として計算値（％） Ｃ８０．９２；日７．１９：Ｎ
５．５５実測値（％） Ｃ８１．１４；日７．１１：Ｎ
５．３９実施例 ７グアィアズレン３．３夕を乾燥エー
テル３０の‘に溶解させ、０℃以下に冷却鷹梓下、オキ
ザリルクロラィド３の‘を滴下する。 滴下後、損拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノ（３ーハィドロキシ）エチルピベラジン
３夕、粉末炭酸ナトリウム４夕、ジメチルホルムアミド
２５の【および精製水２０のと混合液中に、５℃以下に
冷却縄梓下、滴下する。滴下後、室温にもどして、さら
に２時間３粉ご損拝を続け、反応液を氷水中に注ぎ、ベ
ンゼンにて抽出を行ない、ベンゼン層を水洗する。べゼ
ン抽出液に希塩酸をｐＨＩまで加え、水層を分取しベン
ゼンにて４回洗浄する。次いでクロロホルムで抽出を行
ない、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて
溶媒を留去する。得られた残総をエーテルにて５回洗浄
すると褐色結晶性粉末の１一（８ーハィドロキシ）エチ
ル−４ーグアィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩｛
７｝２．２夕（収率３１．５％）を得る。融点８６〜８
９ｑｏ（分解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２
０則‐１、一ＮＨ＋構造２７００〜２４００肌‐１、Ｏ
Ｈ構造３４００伽‐１）薄層ク。 マトグラフィー（シリカゲルノクロロホルム：メタノー
ルニ５：１、Ｒ〆：０．３５）実施例 ８グアィアズレ
ン３．３夕を乾燥エーテル３０Ｍに溶解させ、０℃以下
に冷却蝿洋下、オキザリルクロラィド３叫を滴下する。 滴下後、櫨梓を１び分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これを１−ピベラジル酢酸エチルェステル３．４夕、粉
末炭酸ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５
地温合液中に、５℃以下に冷却澱梓下、滴下する。滴下
後、室温にもどして、さらに２時間３０分鷹梓を続け、
反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベ
ンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を減圧にて留去し、得られた褐色結晶性粉末を水酸
化ナトリウム１夕、メタノール２０の‘および精製水４
０叫混合液中に加えて、室温にて３時間縄杵する。反応
液をベンゼンにて４回洗浄した後、希塩酸でｐＨ７とな
し、クロロホルムにて抽出し、ク。ロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去し、残澄をシ
クロヘキサンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１ー
グアィアズレンオキザリルー４−ピベラジル酢酸■５．
１夕（収率７７．３％）を得る。融点９６〜９７℃（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造および−ＣＯＯ‐
構造に基因する吸収１６２０伽‐１）薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル／クロロホルム：メタノール＝４：
１、Ｒ〆：０．２３）実施例 ９カマァズレン３．３夕
を乾燥エーテル３０の‘に溶解させ、０℃以下に冷却鷹
梓下、オキザリルクロラィド３叫を滴下する。
与によりすぐれた浮腫抑制を示した。さらに、シェィら
の方法（日．ＳｈａｙｅｔａＩＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌ．第５巻、第４３頁、１９４ヱ王）により抗消化性
債蕩作用を調べたところ、本発明の化合物は、１００雌
／ｋ９以下の経口または皮下投与によりすぐれた効果を
示した。本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の
形で、抗アレルギー剤、抗炎症剤または消化性債擬治療
剤として、経口または非経口的に投与される。 経口投与には、通常の賦形薬または希釈剤とともに錠剤
、カプセル剤、粉末剤あるいは懸濁液、溶液、乳化液ま
たはシロップなどの液剤の形で用いられる。経口投与に
は、通常、成人１日当り５〜５００の９の用量で用いら
れ、１日１回または複数回に分けて投与される。また非
経口投与には、たとえば、通常の液体希釈剤（たとえば
水）を用い、必要に応じて、グルコース、生理食塩水な
どで穣衡化または等張化して、皮下注射または筋肉注射
などの形で投与される。非経口投与には、通常、成人１
日当り、３〜３００の９を投与する。つぎに実施例を挙
げて本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 １ グアィアズレン３．３夕を乾燥エーテル３０の‘に熔解
させ、０℃以下に冷却燈梓下、オキザリルクロラィド３
のＺを滴下する。 滴下後、蝿梓を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをピベラジン８夕、粉末炭酸ナトリウム６夕および
ジメチルホルムアミド６０泌混合液中に、０℃以下に冷
却櫨梓下、２時間３０分を要して滴下する。滴下後、室
温にもどして、さらに３時間瀦梓を続け、反応液を氷水
中に注ぎ、希塩酸にてｐＨＩにする。析出した沈澱を吸
引炉取し、希塩酸、精製水、メタノールの順に各々４回
づつ洗浄する。この炉取した生成物を減圧にて乾燥する
と、褐色結晶性粉末の副生成物であるビスグアィアズレ
ンオキザリルピベラジン３．１夕を得る。炉液をエーテ
ルにて４回洗浄し、炭酸ナトリウムで中和しｐＨ８とす
る。次いでエーテルにて抽出を行ない、抽出液を飽和食
塩水で３回洗浄後、希塩酸で抽出し、さらにこの希塩酸
抽出液をクロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを減圧留去
する。得られた残澄をベンゼンにて７回洗浄すると褐色
結晶性粉末のモノグアィアズレンオキザリルピベラジン
塩酸塩（１｝１．９夕（収率３０．４％）を得る。融点
１２８〜１３才０（分解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ
構造１６２０肌‐１、一ＮＨ＋構造２７００一２４００
伽‐１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／クロロ
ホルム：メタノール＝５：１、Ｒ〆：０．５２）実施例
２グァィアズレン１１夕を乾燥エーテル１００舷に溶
解させ、０℃以下に冷却燈梓下、オキザリルクロラィド
１０の‘を滴下する。 滴下後、蝿梓を１粉ご間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ一モノメチルピベラジン６夕、粉末炭酸ナトリ
ウム１４夕およびジメチルホルムアミド１５０の【混合
液中に、３℃以下に冷却濃梓下、滴下する。滴下後室温
にもどして、さらに２時間３０分縄梓を続け、反応液を
氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出し、ベンゼン層を水洗
する。ベンゼン抽出液に、希塩酸をＰＨＩまで加え、水
層を分取しベンゼンにて４回洗う。次いでクロロホルム
で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
にて溶媒を留去する。得られた残笹をエーテルにて７回
洗浄すると褐色結晶性粉末の１ーメチルー４ーグアイア
ズレンオキザリルピベラジン塩酸塩‘２１１３夕（収率
６０．２％）を得る。融点１００〜１０３ｑｏ（分解）
特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２５弧‐１、一Ｎ
Ｈ十構造２７００〜２３００肌‐１）薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲルノクロロホルム：メタノールニ６：
１、Ｒ〆：０．２３）元素分析値：Ｃ２２日２８Ｎ２０
２・ＨＣＩとして計算値（％） Ｃ６７．９４：日７．
５２：Ｎ７．２０実測値（％）Ｃ６７．７３；日７．４
８；Ｎ７．３３実施例 ３グアィァズレン２．６夕を乾
燥エーテル２３の‘に溶解させ、０℃以下に冷却櫨伴下
、オキザリルクロラィド２．３Ｍを滴下する。 滴下後、鷹拝を１船ご間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノェチルピベラジン１．８夕、粉末炭酸ナ
トリウム３夕およびジメチルホルムアミド３０地温合液
中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴下する。滴下後「室温
にもどして、さらに２時間３び分櫨拝を続け、反応液を
氷水中に注ぎ、ベンゼンで抽出し、ベンゼン層を水洗す
る。ベンゼン抽出液に希塩酸をＰＨＩまで加え、水層を
分取し、ベンゼンで４回洗う。次いでクロロホルムにて
抽出を行ない、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧にて溶媒を留去する。得られた残澄をｎーヘキサン
で７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１−エチル−４ーグ
アィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩（３｝４．２
夕（収率７９．５％）を得る。融点８１〜８４ｏｏ（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２５伽‐１、
一ＮＨ＋構造２６５０〜２３５０伽‐１）薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル／クロロホルム；メタノール＝
６：１、Ｒ〆：０．１１）実施例 ４グアィアズレン３
．３夕を乾燥エーテル３０叫に溶解させ、０℃以下に冷
却燭梓下、オキザリルクロラィド３の‘を滴下する。 滴下後、蝿梓を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮーモノーｎ−プロピルピベラジン２．６夕、粉
末炭酸ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５
泌混合液中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴下する。滴下
後、室温にもどして、さらに２時間３び分縄梓を続け、
反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベ
ンゼン層を水洗する。ベンゼン抽出液に希塩酸をｐＨＩ
まで加え、水層を分取し、ベンゼンで４回洗う。次いで
クロロホルムにて抽出を行ない、抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた残
澄をシクロヘキサンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末
１−ｎ−プロピルー４−グアイアズレンオキザリルピベ
ラジン塩酸塩【４｝４．４夕（収率６３．４％）を得る
。融点９９〜１００００（分解）特性赤外線吸収（ＣＯ
ＣＯＮ構造１６２０肌‐１、一ＮＨ＋構造２７００〜２
４００弧‐１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／
クロロホルム：メタノール＝６：１、Ｒナ：０．２１）
元素分析値：Ｃ２４日３２Ｎ２０２０ＨＣＩとして計算
値（％） Ｃ６９．１３：日７．９８；Ｎ６．７２実測
値（％） Ｃ６８．９１：日７．９８；Ｎ６．４３実施
例 ５グアィアズレン３．３夕を乾燥エーテル３０の‘
に溶解させ、０℃以下に冷却蝿梓下、オキザリルクロラ
ィド３泌を滴下する。 滴下後、蝿拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮーモノベンジルピベラジン３．５夕、粉末炭酸
ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５の【混
合液中に、５℃以下に冷却縄拝下、滴下する。滴下後、
室温にもどして、さらに２時間縄洋を続け、反応液を氷
水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベンゼン層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。乾燥したベ
ンゼン抽出液中に、水冷縄梓下、塩酸ガスを導入し、ベ
ンゼンを減圧にて留去する。得られた残燈をｎーヘキサ
ンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１ーベンジルー
４ーグアィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩【５は
５夕（収率４５．２％）を得る。融点９０〜９２０（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造】６２０伽‐１、
一ＮＨ＋構造２６００〜２２００肌‐１）薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル／クロロホルム：酢酸エチル＝
２：１、Ｒ「：０．３７）実施例 ６グアイアズレン３
．３夕を乾燥エーテル３０の‘に溶解させ、０℃以下に
冷却燈投下、オキザリルクロラィド３泌を滴下する。 滴下後、蝿拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノ（Ｑーフェニル）ペンジルピベフジン５
．０夕、粉末炭酸ナトリウム４２およびジメチルホルム
アミド４５の【混合液中に、５℃以下に冷却燈梓下、滴
下する。滴下後、室温にもどして２時間３０分燈群を続
け、反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない
、ベンゼン層を水洗する。ベンゼン抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去する。得られた
淡褐色結晶性粉末を、ベンゼン−ｎーヘキサン混合溶媒
から再結晶すると、褐色針状晶の１−（Ｑーフェニル）
ペンジル−４−グアイアズレンオキザリルピベラジン｛
６’３．９夕（収率４６．４％）を得る。融点１６７〜
１６８℃特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２０伽‐
１）薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／クロロホル
ム、Ｒｆ：０．３２＞元素分析値：Ｃ３４日３６Ｎ２０
２として計算値（％） Ｃ８０．９２；日７．１９：Ｎ
５．５５実測値（％） Ｃ８１．１４；日７．１１：Ｎ
５．３９実施例 ７グアィアズレン３．３夕を乾燥エー
テル３０の‘に溶解させ、０℃以下に冷却鷹梓下、オキ
ザリルクロラィド３の‘を滴下する。 滴下後、損拝を１０分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これをＮ−モノ（３ーハィドロキシ）エチルピベラジン
３夕、粉末炭酸ナトリウム４夕、ジメチルホルムアミド
２５の【および精製水２０のと混合液中に、５℃以下に
冷却縄梓下、滴下する。滴下後、室温にもどして、さら
に２時間３粉ご損拝を続け、反応液を氷水中に注ぎ、ベ
ンゼンにて抽出を行ない、ベンゼン層を水洗する。べゼ
ン抽出液に希塩酸をｐＨＩまで加え、水層を分取しベン
ゼンにて４回洗浄する。次いでクロロホルムで抽出を行
ない、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて
溶媒を留去する。得られた残総をエーテルにて５回洗浄
すると褐色結晶性粉末の１一（８ーハィドロキシ）エチ
ル−４ーグアィアズレンオキザリルピベラジン塩酸塩｛
７｝２．２夕（収率３１．５％）を得る。融点８６〜８
９ｑｏ（分解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造１６２
０則‐１、一ＮＨ＋構造２７００〜２４００肌‐１、Ｏ
Ｈ構造３４００伽‐１）薄層ク。 マトグラフィー（シリカゲルノクロロホルム：メタノー
ルニ５：１、Ｒ〆：０．３５）実施例 ８グアィアズレ
ン３．３夕を乾燥エーテル３０Ｍに溶解させ、０℃以下
に冷却蝿洋下、オキザリルクロラィド３叫を滴下する。 滴下後、櫨梓を１び分間続け、濃赤色の反応液を得る。
これを１−ピベラジル酢酸エチルェステル３．４夕、粉
末炭酸ナトリウム４夕およびジメチルホルムアミド４５
地温合液中に、５℃以下に冷却澱梓下、滴下する。滴下
後、室温にもどして、さらに２時間３０分鷹梓を続け、
反応液を氷水中に注ぎ、ベンゼンにて抽出を行ない、ベ
ンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を減圧にて留去し、得られた褐色結晶性粉末を水酸
化ナトリウム１夕、メタノール２０の‘および精製水４
０叫混合液中に加えて、室温にて３時間縄杵する。反応
液をベンゼンにて４回洗浄した後、希塩酸でｐＨ７とな
し、クロロホルムにて抽出し、ク。ロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去し、残澄をシ
クロヘキサンにて７回洗浄すると褐色結晶性粉末の１ー
グアィアズレンオキザリルー４−ピベラジル酢酸■５．
１夕（収率７７．３％）を得る。融点９６〜９７℃（分
解）特性赤外線吸収（ＣＯＣＯＮ構造および−ＣＯＯ‐
構造に基因する吸収１６２０伽‐１）薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル／クロロホルム：メタノール＝４：
１、Ｒ〆：０．２３）実施例 ９カマァズレン３．３夕
を乾燥エーテル３０の‘に溶解させ、０℃以下に冷却鷹
梓下、オキザリルクロラィド３叫を滴下する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はエチルまたはイソプロピル、Ｒ＾２は
水素、低級アルキル、または水酸基、カルボキシル基も
しくはフエニル基から選ばれる１または２個の置換基で
置換された低級アルキルを意味する）で示されるＮ−ア
ズレンオキザリルピペラジン誘導体またはその酸付加塩
。 ２ 該Ｒ＾１がイソプロピルである前記第１項の化合物
。 ３ 該Ｒ＾２が水素、メチル、エチル、カルボキシメチ
ル、ベンジル、ジフエニルメチル、β−ハイドロキシエ
チルである前記第１項または第２項の化合物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は後記と同じ） で示されるアズレンにオキザリルハライドを作用させ、
ついで、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は後記と同じ） で示されるピペラジン化合物を反応させることを特徴と
する、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はエチルまたはイソプロピル、Ｒ＾２は
水素、低級アルキル、または水酸基、カルボキシル基も
しくはフエニル基から選ばれる１または２個の置換基で
置換された低級アルキルを意味する）で示されるＮ−ア
ズレンオキザリルピペラジン誘導体またはその酸付加塩
の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51070619A JPS609507B2 (ja) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | アズレンオキザリルピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51070619A JPS609507B2 (ja) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | アズレンオキザリルピペラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52153979A JPS52153979A (en) | 1977-12-21 |
| JPS609507B2 true JPS609507B2 (ja) | 1985-03-11 |
Family
ID=13436792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51070619A Expired JPS609507B2 (ja) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | アズレンオキザリルピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS609507B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013000315A1 (zh) * | 2011-06-27 | 2013-01-03 | 四川国康药业有限公司 | 一种愈创蓝烃薁磺酰腙的衍生物，及其制备方法和用途 |
-
1976
- 1976-06-14 JP JP51070619A patent/JPS609507B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52153979A (en) | 1977-12-21 |
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