JP3032775B2 - 異性体混合物から異性体的に純粋な７‐クロルキナルジンを分離する方法 - Google Patents
異性体混合物から異性体的に純粋な７‐クロルキナルジンを分離する方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 a. 産業上の利用分野 本発明は、例えば５−クロルキナルジン及び７−クロ
ルキナルジンの異性体混合物等の異性体混合物から７−
クロルキナルジンを分離する方法に関する。７−クロル
キナルジンは、例えばヨーロッパ特許出願公開219308号
公報に記載のように医薬品を製造するための中間生成物
として使用される。
ルキナルジンの異性体混合物等の異性体混合物から７−
クロルキナルジンを分離する方法に関する。７−クロル
キナルジンは、例えばヨーロッパ特許出願公開219308号
公報に記載のように医薬品を製造するための中間生成物
として使用される。
７−クロルキナルジンの製造方法は文献から公知であ
る。これらの方法は、1880年のスクラウプのキノリン合
成、及び1881年にドブナー及びミラーにより発見された
反応を変形した方法である。
る。これらの方法は、1880年のスクラウプのキノリン合
成、及び1881年にドブナー及びミラーにより発見された
反応を変形した方法である。
次いで、７位置で置換されたキナルジンがメタアニリ
ン誘導体から合成される、すなわち所望の７−クロルキ
ナルジンがｍ−クロルアニリンから合成される。３−ク
ロルニトロベンゼン又は３−ニトロベンゼンスルホン酸
のナトリウム塩を酸化剤として使用してアニリン誘導体
が、例えばクロトンアルデヒド等のアルデヒドを有する
硫酸又は塩酸に変換される。
ン誘導体から合成される、すなわち所望の７−クロルキ
ナルジンがｍ−クロルアニリンから合成される。３−ク
ロルニトロベンゼン又は３−ニトロベンゼンスルホン酸
のナトリウム塩を酸化剤として使用してアニリン誘導体
が、例えばクロトンアルデヒド等のアルデヒドを有する
硫酸又は塩酸に変換される。
環化により主に５−クロルキナルジン及び７−クロル
キナルジンの異性体混合物が生成される。全収量及び異
性体比は使用硫酸の濃度により影響される。
キナルジンの異性体混合物が生成される。全収量及び異
性体比は使用硫酸の濃度により影響される。
硫酸濃度が低下すると７−異性体の割合が増加する
が、同時に５−異性体及び７−異性体の全収量は減少す
る。
が、同時に５−異性体及び７−異性体の全収量は減少す
る。
スパイビー及びクード（J.Chem.Soc.2656−2662（194
9））によれば、理論量の約60％に相応する最適な全収
量は60％硫酸により得られる。この場合に異性体比は3:
1と７−異性体の方にシフトされ。
9））によれば、理論量の約60％に相応する最適な全収
量は60％硫酸により得られる。この場合に異性体比は3:
1と７−異性体の方にシフトされ。
生成物混合物は、文献に記載の種々異なる方法で分離
することができる。これらの方法には石油エーテルから
の晶出（小野,M.;轟,T.;田村,S.;Chem.Pharm.Bull.34
（２）463−470（1986））、ピクリン酸塩への転移及び
後続の結晶化（スパイビー,A.M.;クード,F.H.S.;J.Che
m.Soc.2656−2662（1949））又は塩化水素酸塩−塩化亜
鉛−複合体としての７−クロルキナルジンの分離（レイ
ア,C.M.;J.org.Chem.42（５）,911−931（1977））等が
ある。
することができる。これらの方法には石油エーテルから
の晶出（小野,M.;轟,T.;田村,S.;Chem.Pharm.Bull.34
（２）463−470（1986））、ピクリン酸塩への転移及び
後続の結晶化（スパイビー,A.M.;クード,F.H.S.;J.Che
m.Soc.2656−2662（1949））又は塩化水素酸塩−塩化亜
鉛−複合体としての７−クロルキナルジンの分離（レイ
ア,C.M.;J.org.Chem.42（５）,911−931（1977））等が
ある。
小野等により記載の結晶化は、７−異性体の最大2/3
しか単離できない欠点を有する。残留物は５−異性体と
一緒に共有融合物を形成する。
しか単離できない欠点を有する。残留物は５−異性体と
一緒に共有融合物を形成する。
ピクリン酸塩による分離は、ピクリン酸の性質が原因
で技術的に見て適していない。
で技術的に見て適していない。
試験により明らかになったように、塩化水素酸塩−塩
化亜鉛−複合体を生成することにより５−異性体から７
−異性体を満足いくように分離することはできず、従っ
て単離後に、生成物の中に亜鉛不純物と５−異性体とが
残留しているので医薬品の製造に更に使用することは適
当でない。
化亜鉛−複合体を生成することにより５−異性体から７
−異性体を満足いくように分離することはできず、従っ
て単離後に、生成物の中に亜鉛不純物と５−異性体とが
残留しているので医薬品の製造に更に使用することは適
当でない。
これに加えて、塩化亜鉛による異性体分離の大規模技
術は環境汚染を引起こすおそれがある。西独環境庁の規
定によると塩化亜鉛は第２群の危険物質に属する。従っ
て西独では排水の中には亜鉛濃度が0.5mg/lを越えては
ならない。
術は環境汚染を引起こすおそれがある。西独環境庁の規
定によると塩化亜鉛は第２群の危険物質に属する。従っ
て西独では排水の中には亜鉛濃度が0.5mg/lを越えては
ならない。
従って、塩化亜鉛による異性体分離の際に生ずる排水
の処理はコストがかかる。
の処理はコストがかかる。
アルコールから遊離塩基を分別結晶することにより、
酢酸から塩化水素酸塩を分別結晶することにより、及び
アルコールからシュウ酸塩又は過塩素酸塩を分別結晶す
ることにより異性体混合物を分離する試験が文献から公
知である。
酢酸から塩化水素酸塩を分別結晶することにより、及び
アルコールからシュウ酸塩又は過塩素酸塩を分別結晶す
ることにより異性体混合物を分離する試験が文献から公
知である。
しかし総体的にこれらは満足のいくものではない、何
故ならば分離が完全でなく、更に塩基を遊離した後にも
障害となる望ましくない塩が生成物の中に依然含まれて
いる。
故ならば分離が完全でなく、更に塩基を遊離した後にも
障害となる望ましくない塩が生成物の中に依然含まれて
いる。
理論的に可能な別の分離方法として精留による異性体
の分離がある。しかしこの方法は、沸点の差が小さすぎ
るので成功の見込みがない。
の分離がある。しかしこの方法は、沸点の差が小さすぎ
るので成功の見込みがない。
c. 発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、例えば５−クロルキナルジン及び７
−クロルキナルジンの異性体混合物等の異性体混合物か
ら７−クロルキナルジンを分離する簡単で技術的に良好
に実施でき、薬学的作用物質を製造するのに適している
高度に純粋な生成物を高い収率で得ることを可能にする
方法を提供することにある。
−クロルキナルジンの異性体混合物等の異性体混合物か
ら７−クロルキナルジンを分離する簡単で技術的に良好
に実施でき、薬学的作用物質を製造するのに適している
高度に純粋な生成物を高い収率で得ることを可能にする
方法を提供することにある。
d. 課題を解決するための手段 上記課題は特許請求の範囲第１項の特徴部分に記載の
特徴により解決される。
特徴により解決される。
有利な実施例は、特許請求の範囲第２項ないし第８項
に記載されている。
に記載されている。
この場合に得られた粗生成物から高い純度の７−クロ
ルキナルジンをできるだけ小さいコストと高い収率で分
離するには、一方では５−クロルキナルジンをその他の
望ましくない副産物及び分解されなかった原料化合物と
一緒に分離できるが、しかし他方では薬学的生成物を製
造するために使用することを不可能にする新不純物が生
成物に中に入込むことのない分離方法が必要となる。
ルキナルジンをできるだけ小さいコストと高い収率で分
離するには、一方では５−クロルキナルジンをその他の
望ましくない副産物及び分解されなかった原料化合物と
一緒に分離できるが、しかし他方では薬学的生成物を製
造するために使用することを不可能にする新不純物が生
成物に中に入込むことのない分離方法が必要となる。
酒石酸を用いると反応混合物から７−クロルキナルジ
ンを非常に良好に分離することができるだけでなく、合
成反応により粗生成物の中に含まれる副産物及び残留物
から７−クロルキナルジンを非常に良好に分離すること
ができるという予測外の事実が発見された。その他の天
然のカルボン酸、例えば酢酸又はシュウ酸等による塩生
成では分離は満足いくようにはできないのに対して、酒
石酸を用いると異性体混合物の中に含まれる７−クロル
キナルジンの約75ないし約99％を分離して、99％までの
純度で塩基として遊離することができる。
ンを非常に良好に分離することができるだけでなく、合
成反応により粗生成物の中に含まれる副産物及び残留物
から７−クロルキナルジンを非常に良好に分離すること
ができるという予測外の事実が発見された。その他の天
然のカルボン酸、例えば酢酸又はシュウ酸等による塩生
成では分離は満足いくようにはできないのに対して、酒
石酸を用いると異性体混合物の中に含まれる７−クロル
キナルジンの約75ないし約99％を分離して、99％までの
純度で塩基として遊離することができる。
従って、この発見された方法により、スクラウプの合
成で生成される７−クロルキナルジンの90％までを異性
体混合物から分離することができる。
成で生成される７−クロルキナルジンの90％までを異性
体混合物から分離することができる。
本方法を実施するために、スクラウプの合成から得ら
れた粗生成物を、有利にはアセト等の有機溶媒の中に吸
収させる。溶媒としては、例えばアセトン又はエタノー
ル等の水と混和できるアルコール、ケトン及びエーテル
だけでなく、例えば酢酸エチル、トルエン又はクロロフ
ォルム等の水と混和できない溶媒も用いられる。
れた粗生成物を、有利にはアセト等の有機溶媒の中に吸
収させる。溶媒としては、例えばアセトン又はエタノー
ル等の水と混和できるアルコール、ケトン及びエーテル
だけでなく、例えば酢酸エチル、トルエン又はクロロフ
ォルム等の水と混和できない溶媒も用いられる。
製造された0.5ないし1.5モルのクロルキナルジン溶液
から、不溶性残留物が分離される。このようにして得ら
れた溶液に、溶解された異性体混合物を反応溶液に添加
すると、1:5有利には1:1.2であるクロルキナルジン対酒
石酸の比が形成されるように、攪拌しながら水性酒石酸
溶液を滴下する。この添加は室温でも、還流条件下でも
行うことができる。通常は約50から80℃、有利には55か
ら70℃の温度で滴下される。次いで溶液を徐々に冷却す
ると、より低い温度で処理した場合に比して容易に分離
することができる沈澱物が形成される。
から、不溶性残留物が分離される。このようにして得ら
れた溶液に、溶解された異性体混合物を反応溶液に添加
すると、1:5有利には1:1.2であるクロルキナルジン対酒
石酸の比が形成されるように、攪拌しながら水性酒石酸
溶液を滴下する。この添加は室温でも、還流条件下でも
行うことができる。通常は約50から80℃、有利には55か
ら70℃の温度で滴下される。次いで溶液を徐々に冷却す
ると、より低い温度で処理した場合に比して容易に分離
することができる沈澱物が形成される。
50℃より低い温度に冷却すると７−クロルキナルジン
の酒石酸塩は白色の沈澱物として沈澱する。例えば沈降
法、濾過法又は遠心法等の公知の方法により分離され溶
媒により洗浄された酒石酸塩は次いで公知の方法で塩基
に変換される。20から25℃に冷却した後に、沈澱した７
−クロルキナルジンを濾過することができる。得られた
生成物は水に中性に洗浄される。この生成物は99％まで
の７−クロルキナルジン酒石酸を有する。
の酒石酸塩は白色の沈澱物として沈澱する。例えば沈降
法、濾過法又は遠心法等の公知の方法により分離され溶
媒により洗浄された酒石酸塩は次いで公知の方法で塩基
に変換される。20から25℃に冷却した後に、沈澱した７
−クロルキナルジンを濾過することができる。得られた
生成物は水に中性に洗浄される。この生成物は99％まで
の７−クロルキナルジン酒石酸を有する。
この異性体分離は、ブドウ酸塩を用いても、酒石酸の
純粋な左右対称体を用いても行うことができるが、経済
的理由からＬ（＋）−酒石酸が用いられる。
純粋な左右対称体を用いても行うことができるが、経済
的理由からＬ（＋）−酒石酸が用いられる。
他の化学的に類似の酸は分離には適していない、何故
ならば対応する７−クロルキナルジン塩は、その高い溶
解性に起因して沈澱しないか、又は酸自体がほとんど溶
解せず、従って塩が形成されないからである。
ならば対応する７−クロルキナルジン塩は、その高い溶
解性に起因して沈澱しないか、又は酸自体がほとんど溶
解せず、従って塩が形成されないからである。
e. 実施例 次に本発明を実施例に基づき詳しく説明する。
７−クロルキナルジンの製造 クロルアニリン183.7gと３−クロルニトロベンゼン8
8.2gとを攪拌しながら64％硫酸489mlに加える。混合物
は110℃に加熱される。クロトンアルデヒド168.2gを３
時間以内に還流しながら滴下する。
8.2gとを攪拌しながら64％硫酸489mlに加える。混合物
は110℃に加熱される。クロトンアルデヒド168.2gを３
時間以内に還流しながら滴下する。
反応は軽度の発熱反応である。反応混合物の温度は還
流の際に連続的に105℃まで低下する。混合物を更に４
時間にわたり還流温度下で攪拌する。反応混合物温度は
再び還流において１時間後に105℃から110℃に上昇し、
110℃に保持される。その後に混合物ほ30℃ないし40℃
に冷却される。
流の際に連続的に105℃まで低下する。混合物を更に４
時間にわたり還流温度下で攪拌する。反応混合物温度は
再び還流において１時間後に105℃から110℃に上昇し、
110℃に保持される。その後に混合物ほ30℃ないし40℃
に冷却される。
水250mlが添加されpH値が25％アンモニア水781mlによ
り９に調整される。
り９に調整される。
約40℃に冷却した後にクロロフォルム250mlと攪拌
し、クロロフォルム層を分離し、再びクロロフォルム20
0mlと攪拌する。一緒にされたクロロフォルム溶液から
溶媒をまず初めに通常圧力で蒸留する。最後に残留溶媒
を、圧力を低下して除去する。その後に生成物を140℃
ないし185℃において、約20hPaで160℃から240℃の浴槽
温度において蒸留する。
し、クロロフォルム層を分離し、再びクロロフォルム20
0mlと攪拌する。一緒にされたクロロフォルム溶液から
溶媒をまず初めに通常圧力で蒸留する。最後に残留溶媒
を、圧力を低下して除去する。その後に生成物を140℃
ないし185℃において、約20hPaで160℃から240℃の浴槽
温度において蒸留する。
溶媒を蒸留除去したあとに350℃の粗生成物が得ら
れ、蒸留後に267g及び残留物78gが得られる。留出物は
半固体であり、黄色ないし赤色である。
れ、蒸留後に267g及び残留物78gが得られる。留出物は
半固体であり、黄色ないし赤色である。
留出物267gの中に５−クロルキナルジン74.2g及び７
−クロルキナルジン161.8gが含まれている。これは理論
量の66.4％にあたる全収量と、理論量の45.5％の７−ク
ロルキナルジン収量に相応する。
−クロルキナルジン161.8gが含まれている。これは理論
量の66.4％にあたる全収量と、理論量の45.5％の７−ク
ロルキナルジン収量に相応する。
７−クロルキナルジンの単離 ａ） Ｌ（＋）酒石酸160gを水890mlnの中に溶解する。前述
の例からの留出物265gをアセトン1.118ml（890g）の中
に溶解する。この溶液を濾過し30min以内に、60℃に加
熱された酒石酸溶液に攪拌しながら添加する。添加の際
に温度は一定に保持する。次いで反応混合物を徐々に冷
却する。約50℃において７−クロルキナルジン酒石酸塩
は白色沈澱物ととして沈澱する。
の例からの留出物265gをアセトン1.118ml（890g）の中
に溶解する。この溶液を濾過し30min以内に、60℃に加
熱された酒石酸溶液に攪拌しながら添加する。添加の際
に温度は一定に保持する。次いで反応混合物を徐々に冷
却する。約50℃において７−クロルキナルジン酒石酸塩
は白色沈澱物ととして沈澱する。
この混合物を18℃に冷却し、吸引濾過し、15から18℃
のアセトン1000mlで洗浄し、攪拌し、再度洗浄する。真
空の中で50℃で乾燥すると白色酒石酸塩300gが得られ
る。
のアセトン1000mlで洗浄し、攪拌し、再度洗浄する。真
空の中で50℃で乾燥すると白色酒石酸塩300gが得られ
る。
得られた７−クロルキナルジンの酒石酸塩275gを水12
00mlで懸濁する。攪拌しながら50％カ性ソーダ溶液94ml
を、40℃の温度を越えないように緩慢に滴下する。pH値
を９に調整した後に20ないし25℃に冷却する。その際に
７−クロルキナルジンが凝結する。沈澱した生成物を吸
収し、水約1000mlで中性に洗浄し、真空の中で50℃で乾
燥する。このようにして99％７−クロルキナルジン140g
が得られる。
00mlで懸濁する。攪拌しながら50％カ性ソーダ溶液94ml
を、40℃の温度を越えないように緩慢に滴下する。pH値
を９に調整した後に20ないし25℃に冷却する。その際に
７−クロルキナルジンが凝結する。沈澱した生成物を吸
収し、水約1000mlで中性に洗浄し、真空の中で50℃で乾
燥する。このようにして99％７−クロルキナルジン140g
が得られる。
アセトンを含有する濾液からアセトンを蒸留する。油
性で暗色の生成物が凝離し、この生成物は少量のクロロ
フォルムで吸収される。このクロロフォルム溶液は５−
クロルキナルジンを最大60％、生成された７−クロルキ
ナルジンを10ないし15％、３−クロルアニリンから成る
前留出物、３−クロルニトロベンゼン及び多数のその他
の化合物を含む。
性で暗色の生成物が凝離し、この生成物は少量のクロロ
フォルムで吸収される。このクロロフォルム溶液は５−
クロルキナルジンを最大60％、生成された７−クロルキ
ナルジンを10ないし15％、３−クロルアニリンから成る
前留出物、３−クロルニトロベンゼン及び多数のその他
の化合物を含む。
７−クロルキナルジン酒石酸の分解から生成される水
性溶液は酒石酸の２ナトリウム塩を含み、塩酸による酸
化後に次の分離処理のために使用する。
性溶液は酒石酸の２ナトリウム塩を含み、塩酸による酸
化後に次の分離処理のために使用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴィンフリート・オルト ドイツ連邦共和国、デー 6733 ハスロ ッホ／ファルツ、アム・シャハテルグラ ーベン 28 (72)発明者 ヴォルフガング・ヴァイス ドイツ連邦共和国、デー 6803 ネッカ ーハウゼン、ケルターヴェーク ３ (72)発明者 ハンス・ヴェルナー・クレフナー ドイツ連邦共和国、デー 6719 バッテ ンベルク／ファルツ、パノーラマシュト ラーセ 13 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/18
Claims (8)
- 【請求項１】クロルキナルジン類の異性体混合物から異
性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法に
おいて、有機溶媒にクロルキナルジン類の異性体混合物
を溶解する段階、該有機溶媒に酒石酸水溶液を添加する
ことにより７−クロルキナルジンの酒石酸塩の結晶を析
出する段階、該結晶を分離する段階、該結晶をアルカリ
溶液で処理して７−クロルキナルジンを得る段階とを含
むクロルキナルジン類の異性体混合物から異性体的に純
粋な７−クロルキナルジンを分離する方法。 - 【請求項２】上記酒石酸対異性体混合物のモル比が、1:
1から5:1の範囲である請求項１に記載のクロルキナルジ
ン類の異性体混合物から異性体的に純粋な７−クロルキ
ナルジンを分離する方法。 - 【請求項３】上記酒石酸対異性体混合物のモル比が、1.
1:1から2.5:1の範囲である請求項１に記載のクロルキナ
ルジン類の異性体混合物から異性体的に純粋な７−クロ
ルキナルジンを分離する方法。 - 【請求項４】上記有機溶媒が、水との混和性を有する請
求項１〜３のいずれかに記載のクロルキナルジン類の異
性体混合物から異性体的に純粋な７−クロルキナルジン
を分離する方法。 - 【請求項５】上記有機溶媒が、水との混和性を有しない
請求項１〜３のいずれかに記載のクロルキナルジン類の
異性体混合物から異性体的に純粋な７−クロルキナルジ
ンを分離する方法。 - 【請求項６】上記有機溶媒が、エタノール、酢酸エチ
ル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブ
チルメチルケトンからなる一群から選ばれる請求項１〜
３のいずれかに記載のクロルキナルジン類の異性体混合
物から異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離す
る方法。 - 【請求項７】上記酒石酸水溶液の添加が、室温〜還流条
件の温度で行われる請求項１〜６のいずれかに記載のク
ロルキナルジン類の異性体混合物から異性体的に純粋な
７−クロルキナルジンを分離する方法。 - 【請求項８】上記温度が、50〜80℃である請求項１〜６
のいずれかに記載のクロルキナルジン類の異性体混合物
から異性体的に純粋な７−クロルキナルンジンを分離す
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3932136A DE3932136C1 (ja) | 1989-09-27 | 1989-09-27 | |
| DE3932136.3 | 1989-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130265A JPH03130265A (ja) | 1991-06-04 |
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Family
ID=6390240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2256758A Expired - Lifetime JP3032775B2 (ja) | 1989-09-27 | 1990-09-26 | 異性体混合物から異性体的に純粋な７‐クロルキナルジンを分離する方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5066806A (ja) |
| JP (1) | JP3032775B2 (ja) |
| DE (1) | DE3932136C1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108822033B (zh) * | 2018-06-10 | 2021-08-10 | 马海红 | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3546016A1 (de) * | 1985-12-24 | 1987-06-25 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von in 1-stellung durch aromatische oder heterocyclische reste substituierten alkanolen |
-
1989
- 1989-09-27 DE DE3932136A patent/DE3932136C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,961 patent/US5066806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-26 JP JP2256758A patent/JP3032775B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3932136C1 (ja) | 1991-03-21 |
| JPH03130265A (ja) | 1991-06-04 |
| US5066806A (en) | 1991-11-19 |
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