KR810001695B1

KR810001695B1 - 테레프탈산아미드 유도체의 제법

Info

Publication number: KR810001695B1
Application number: KR7901864A
Authority: KR
Inventors: 사까에 다까구; 다까시 모리; 야스시 무라가미; 요시유끼 오오스기; 시게유끼 다따오까; 야스히사 다께다; 다까시 마쓰노; 요시미쓰 이이다; 아끼꼬 아리가; 아끼라 오까자끼; 가즈오 이구사; 도시찌까 오가사와라; 미노루 신도
Original assignee: 우에노 기미오; 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1979-06-08
Filing date: 1979-06-08
Publication date: 1981-10-27

Abstract

내용 없음.

Description

테레프탈산아미드 유도체의 제법

본 발명은 다음의 일반식(I)로 표시되는 신규 화합물의 제법에 관한 것이다.

상기 식 중, R는 직쇄상 또는 분지상 저급 알킬기, R' 및 R＂는 동일하거나 다르며 수소 원자 또는 직쇄상이나 분지상 저급 알킬기를 뜻한다.

상기 식(I)의 화합물은 알레르기성의 기관지 천식, 피부염 등의 예방, 치료제로서 유용하다.

본 발명자 등은 먼저 2,4-디아미노 안식향산의 비스아미드류에 항알레르기 작용이 있음을 발견한 이래 수많은 유도체를 합성하면서 연구를 계속하던 중 몇가지의 의약품으로서 유용한 항 알레르기 물질의 창제에 성공하고 특허출원을 해왔던 것이다. 그리고 더욱 연구를 계속하였던 바, 2,4-디아미노 안식향산의 2위치에 있는 아미노기를 테레프탈산 또는 그 모노알킬에스테르의 아미드로 해서, 4위치의 아미노기를 저급 지방산 아미드로 한 형태의 일반식 I로 표시할 수 있는 화합물이 지금까지 얻어졌던 화합물에 비해서 비약적으로 높은 항알레르기성을 가지며, 또한 동물의 종류나 항체의 종류가 다른 여러 가지의 알레르기 반응은 넓게 억제한다는 것을 발견했다.

또한, 극히 흥미깊은 사실은 2,4-디아미노 안식향산의 2위치 아미노기에 결합하는 것이 프탈산 또는 이소프탈산일 때는 항 알레르기 작용을 수분의 1로 감소하고, 테레프탈산의 경우만이 특이적으로 높은 항알레르기 활성을 갖는다고 하는 신지견을 얻었다.

본 발명자 등은 이들 신지견에 근거를 두고 더욱 연구를 거듭한 끝에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 화합물은 다음과 같이 해서 합성된다.

하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물에 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 산무수물 또는 산할로겐 화합물을 축합시키고, 필요에 따라서 가수분해를 한다.

상기 식에서, R, R' 및 R＂는 전술한 정의와 같다.

상기 식(II)의 화합물은 4-니트로안트라닐산 또는 그 에스테르를 테레프탈산 유도체와 축합시키고 필요에 따라서 가수분해한 후 니트로기를 상법에 의해서 환원해서 용이하게 제조할 수가 있다.

본 발명이나 반응을 실시함에 즈음해서는 통상의 아미드 형성반응 조건이 쓰인다. 즉, 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물과 1∼8배 당량, 좋기로는 1.2∼3배 당량의 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 -10∼100℃, 좋기로는 0∼70℃의 온도로 반응시킨다. 그때 용매로서는 물, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 염화메틸렌, 피리딘, 아세트니트릴 등이 단독 또는 적당히 혼합해서 얻어진다. 또 축합 조제로서는 예를 들면 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 탄산염, 식초산염 등의 무기염류 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기가 쓰인다.

[실시예 1]

2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노안식향산 1.5g을 피리딘 50㎎에 녹이고, 이소낙산클로리드 3.2g을 가하고 50∼60℃로 가온하고 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 4g을 물 20ml에 녹여서 가하고, 감압 농측에서 잔사를 물로 희석한 후 염산을 써서 pH 1∼2로 한다. 석출하는 결정을 여과회수한 후 물로 씻고 매타놀-물 혼합용매에서 재결정하면 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-이소부틸아미드-안식향산 1.1g을 얻는다.

[실시예 2]

실시예 1과 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노안식향산과 무수식초산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아세트아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 3]

실시예 1과 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노안식향산과 n-낙산클로리드를 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-(n-부틸아미드)안식향산을 얻는다.

[실시예 4]

실시예 1과 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노안식향산과 프로피온산클로리드를 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서, 이소프로필알콜에서 재결정해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-프로피온아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 5]

실시예1과 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 이소카프르클로리드와 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-이소카프로아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 6]

2-4(-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노안식향산에틸 3g을 피리딘 30ml에 녹이고, 무수 프로피온산 5g을 가해서 50∼60℃로 2시간 유지한다. 냉각후 물 200ml를 서서히 가해서 석출하는 결정을 여과회수해서, 에타놀-물 혼합용매에서 재결정해서 2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-프로피온아미드안식향산 에틸 2.2g을 얻는다.

[실시예 7]

2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노안식향산 1.6g을 피리딘 30ml에 녹이고, 무수 이소낙산 2g을 가해서 40∼50℃로 2시간 유지한다. 다음 물 100ml를 천천히 가하고, 트리에틸아민 10ml를 가해서 70∼80℃로 가열한다. 다시 물 200ml를 가해서 같은 온도로 10분 유지한후 방냉하고, 묽은 염산으로 pH2∼3으로 해서 석출하는 결정을 여과 회수한다. 물로 씻은 후 메타놀-물 혼합용매에서 제결정해서 2-(4-메톡시카르보닐벤즈아미드)-4-이소부틸아미드 안식향산 1.2g을 얻는다.

[실시예 8]

실시예 7과 마찬가지로 해서 2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 무수이소낙산과 반응시키고 마찬가지로 처리해서, 에타놀-물 혼합용매에서 재결정해서 2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-이소부틸아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 9]

실시예 7과 마찬가지로 해서 2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 무수프로피온산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 아세트니트릴에서 재결정해서 2-(4-에톡시카르보닐벤즈아미드)-4-프로피온아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 10]

실시예 7과 마찬가지로 2-(4-프로폭시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 무수 프로피온산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 식초산에틸에서 재결정해서 2-(4-프로폭시카르보닐벤즈아미드)-4-프로피온아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 11]

실시예 7과 마찬가지로 해서 2-(4-부톡시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 무수프로피온산과 반응시키고, 이하 마찬가지로 처리해서 디옥산-물 혼합용매에서 재결정해서 2-(4-부톡시카르보닐벤즈아미드)-4-프로피온산아미드 안식향산을 얻는다.

[실시예 12]

2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노 안식향산에틸 3g을 피리딘 30ml에 녹이고, 프로피온산 클로리드 3g을 가해서 40∼50℃로 3시간 유지한다. 다음에 물 20ml를 천천히 가해서 같은 온도로 1시간 유지한후, 물 100ml를 가해서 염산으로 pH를 1∼2로 한 후 석출한 결정을 여과 회수하여 물로 씻은후 에타놀-물 혼합용매에서 재결정하면 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-프로피온아미드 안식향산에틸이 2.2g 얻어진다.

[실시예 13]

실시예 12와 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노안식향산프로필을 무수프로피온산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 디옥산-물에서 재결정해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-프로피온산아미드 안식향산 프로필을 얻는다.

[실시예 14]

실시예 12와 마찬가지로 해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-아미노 안식향산 부틸을 무수프로피온산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 2-(4-카르복시벤즈아미드)-4-프로피온아미드 안식향산부틸을 얻는다.

[실시예 15]

실시예 7과 꼭 같은 방법으로 2-(4-이소프로필옥시카르보닐벤즈아미드)-4-아미노 안식향산을 무수프로피온산과 반응시키고 이하 마찬가지로 처리해서 2-(4-이소프로필옥시카르보닐벤즈아미드)-4-프로피온 아미드 안식향산을 얻는다.

Claims

하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물에 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 산무수물 또는 산할로겐화물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체의 제법.

상기 식중, R는 직쇄상 또는 분지상 저급 알킬기이고, R' 및 R＂는 동일하거나 다르며, 수소 원자 또는 직쇄상 또는 분지상 저급 알킬기이다.