JPS582936B2 - ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 - Google Patents

５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法

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JPS582936B2
JPS582936B2 JP53007119A JP711978A JPS582936B2 JP S582936 B2 JPS582936 B2 JP S582936B2 JP 53007119 A JP53007119 A JP 53007119A JP 711978 A JP711978 A JP 711978A JP S582936 B2 JPS582936 B2 JP S582936B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−アロイルピロール酢酸類およびそれ
らの酸類の対応塩類の製法に関する。
該５−アロイルピロール酢酸は下記一般式（Ｉ）によっ
て表わすことができる。
（式中、Ａｒはフエニル基またはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基も
しくはメチルチオ基による単置換フェニル基を意味し、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって低級アルキル基を
意味し、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。
）一般式（Ｉ）で表わされる酸類は、一般式：（式中、
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲と同じものを意味し
、Ｒ４は−ＣＮ、−ＣＯＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ
ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（低級アルキル）または一ＣＯＮ
−（低級アルキル）２のような加水分解性基を意味する
。
）で表わされる化合物を加水分解することによって得ら
れる。
一般式（１）で表わされる５−アロイルピロール酢酸類
と適当な有機または無機塩基類とから得られる，無毒性
の治療学的に受入れられる塩類も本発明の範囲内に包含
される。
本明細書中における「低級アルキル基」とは、炭素数１
〜約６の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基
、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」は炭素数１〜約６の直鎖または分
枝鎖飽和炭化水素基より成り、例えばメトキシ基、エト
キン基、プロポキシ基、イソプロポキン基が挙げられる
。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物を常法に従て加
水分解することにより一般式（Ｉ）の化合物を得ること
ができる。
例えば、加水分解は、塩酸または硫酸の如き鉱酸触媒お
よび苛性カリの如きアルカリ触媒の存在下に、一般式（
ＩＩ）の化合物の水性液を加熱して行われる。
特に苛性ソーダ水溶液の適量の存在下に、必要ならばメ
タノールまたはエタノールの如きアルコール類を併用し
て一般式（ＩＩ）の化合物を加熱還流することが望まし
い。
一般式（ＩＩ）で表わされる原料化合物は、例えば参考
例に記載の方法により製造することができる。
一般式（Ｉ）で表わされる酢酸類の対応塩類は、その酸
類を当量より少過剰の適当な塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物（例 水酸化ナ 化バリウム、水酸化カルシウム）で、または有機アミン
塩基（例 エチルアミン、プロビルアミンなどの低級ア
ルキルアミン、ペンジルアミン、ピペリジン、ピロリジ
ンなどの他のアミン類）で処理すれば容易に生成される
。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびその治療学的活
性塩類は有用な薬理学的特性を有し、その特性によって
それらは慣用薬剤形中に調合されるのに好適である。
これらの化合物類は、標準カオリン誘発ラット足蹠浮腫
および綿ペレット肉芽腫試験で著しい抗炎症作用を示し
、かつ（又は）毒性が低いことが見出された。
カオリン誘発ラット足随浮腫試験においては、食塩水中
の１０％カオリン懸濁液の標準量（０．１ｍｌ）を注射
したラット足踪の腫張を抑制する化合物の能力を１回経
口投与した場合について測定した。
比較のために、公知の消炎剤であるフエニルブタゾンの
作用も測定した。
この試験には雄ホルツマン（Ｈｏｌｔｚｍａｎ）ラット
を使用した。
この試験において、例えば５−（ｐ−クロルベンゾイル
）−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸の場合には２
．５ｍｇ／ｋｇの用量において５１％の抑制率；５−（
ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−１−メチルピロ
ール−２−酢酸の場合には３．０ｍｇ／ｋｇにおいて２
９％の抑制率、９．０ｍｇ／ｋｇにおいて４７％の抑制
率；５−（ｐ−クロルベンゾイル）−α−メチル−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸の場合には３．０ｍｇ
／ｋｇにおいて３７％の抑制率、９．０ｍｇ／ｋｇにお
いて５３％の抑制率を示したが、フエニルブタゾンは８
０ｍｇ／ｋｇにおいて３０〜４０％、１００ｍｇ／ｋｇ
において５０〜６０％の抑制率を示した。
綿ペレット肉芽腫試験においては、雄ホルツマンラット
に試験化合物を７日間経口投与して、該ラットの胸部皮
下に植込んだ綿ペレット中またはその周囲に形成される
肉芽腫組識量を抑制する能力を測定し、水のみを与えた
対照群の結果と比較した。
この方法はチャールス・エー・ウインター（Ｃｈａｒｌ
ｅｓＡ．Ｗｉｎｔｅｒ）および協同研究者によりザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペ
リメンタル・セラビューティックス（Ｊ・Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１４１巻、３６９頁（
１９６３年）に発表されている。
分散分析を用いて結果の意義を判定した。
本発明化合物（Ｉ）およびそれらの塩類は、消炎剤とし
て、炎症を減じ、またリウマチ、関節炎および他の炎症
状態の症状を軽減させる点において価値がある。
これらの化合物は、経口的および非経口的投与用の慣用
製剤類（例、錠剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、エリキ
シル剤、注射剤）の形で治療薬量を投与することができ
る。
一般式（１）においてＲ３が低級アルキル基の場合には
不斉炭素原子が存在するので、立体化学的異性体（鏡像
体）の形で存在し得ることは明白である。
所望ならば、特定形の分割および単離または合成を当業
界における公知の一般原理の適用によって達成できる。
該鏡像体類は当然本発明の範囲内に包含されるべきであ
ると考える。
以下の諸実施例は本発明の範囲を例示するために提示さ
れるのであって、それを限定する意味はない。
参考例 １ １，４−ジメチル−３−エトキシカルボニルピロール−
２＝酢酸エチル ２５％メチルアミン水溶液５００７７２ｌにアセトンジ
カルボン酸ジエチル９３ｇ（０．４６ｍｏｌ）を加える
。
その混合物にクロルアセトン７２ｇ（０．７８２ｍｏｌ
）を１０分間にわたって加える。
外部冷却によって温度を６０℃以下に保つ。
２時間後に、その混合物を氷−塩酸中に注入する。
固体を沢取し、水洗し、風乾する。
それをヘキサンから再晶出させ、ｌ，４−ジメチル−３
−エトキシカルボニルピロール−２−酢酸エチルを白色
固体、融点７１〜７２℃として得る。
参考例 ２ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４−ジメチル−３
−エトキシカルボニルピロール−２−酢酸エチル 塩化ｐ−クロルベンゾイル１．７５ｇ（０．１ｍｏｌ）
塩化アルミニウム１３．３ｇ（０．１ｍｏｌ）のジクロ
ルエタン１５０ｍｌ溶液を１，４−ジメチル−３−エト
キシカルボニルピロール−２−酢酸エチル２５．３ｇ（
０．１ｍｏｌ）の加熱還流している１，２−ジクロルエ
タン１００ｍｌ溶液に迅速に加える。
その溶液を３・５時間加熱還流し、氷−塩酸中に注入す
る。
有機層を分離し、水性層を１，２−ジクロルエタンで洗
浄する。
有機層を合わせ、水、Ｎ，Ｎジメチルアミンプロピルア
ミン、希ＨＣｌ、ブラインで逐次洗浄する。
その溶液を次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を
真空下蒸発する。
残留生成物をシクロヘキサンから晶出させ、メタノール
から再晶出させ，５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，
４−ジメチル−３−エトキシカルポニルピロール−２−
酢酸エチルを白色固体、融点９１〜９３℃、として得る
。
参考例 ３ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−カルボキン−１，
４−ジメテルピロール−２−酢酸５−（ｐ−クロルベン
ゾイル）−１，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル
ピロール−２−酢酸エチル１７．３ｇ（０．０４３５ｍ
ｏｌ）を２５％水酸化ナトリウム１７０ｇに懸濁させ、
３時間加熱還流する。
この懸濁液を水中に注入し、得られる黄色溶液を氷−塩
酸に攪拌しながら加える。
沈殿固体を沢取し、風乾し、１０％の水を含有するアセ
トンから再晶出させ、５−（ｐ−クロルベンゾイル）−
３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−２一酢酸
を白色固体、融点２５３〜２５４℃、として得る。
参考例 ４ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−カルボキン−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸エチル ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−カルボキシ−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸２．０ｇを０．５％エ
タノール性塩化水素２０ｍｌに懸濁させ、加熱還流する
。
固体は次第に溶解する。４０分後に白色結晶質固体が沈
殿する。
その溶液を冷却し固体生成物、５−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−
２−酢酸エチル、を濾別し乾燥する。
融点１９７〜１９８℃。
参考例 ５ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸エチル ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−カルボキシ−１，
４−ジメチルピロール−２−酢酸エチルの９．０ｇ（０
．０２５５ｍｏｌ）の試料を窒素圏気下で２１０〜２３
０℃において２時間加熱する。
ガスが発生する。
残留物を昇華装置中で１９５℃、０．０５ｍｍＨｇにお
いて分子蒸留する。
昇華物をシクロヘキサンから再晶出せしめ、５−（ｐ−
クロルベンゾイル）−１，４−ジメチルピロール−２−
酢酸エチルを白色固体、融点１０７〜１０９℃、として
得る。
参考例 ６ ｌ，４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−（ｐ
−トルオイル）ピロール−２−酢酸エチル 塩化ｐ−トルオイル３０．８ｇと塩化アルミニウム２６
．６ｇ（０．２ｍｏｌ）の１，２−ジクロルエタン２５
０ｍｇ溶液を、３−エトキシカルボニル−１，４−ジメ
チルピロール−２−酢酸エチル５０．０ｇ（０．２ｍｏ
ｌ）の加熱還流されている１，２−ジクロルエタン２５
０ｍｌ溶液に３０分間にわたって加える。
その混合物を９０分間加熱還流し、氷−希塩酸中に注入
する。
有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。
溶剤を真空下蒸発し、残留物をメタノールから再晶出さ
せ、ｌ，４−ジメチル−３−エトキシ力ルボニル−５−
（ｐ一トルオイル）ピロール−２−酢酸エチルを白色固
体、融点１０８〜１１１℃、として得る。
参考例 ７ ３−カルボキシ−１，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオ
イル）ピロール−２−酢酸 １．４−ジメチル−３−エトキシカルボニル−５−（ｐ
−トルオイル）ピロール−２−酢酸エチル５４ｇ（０．
１４５ｍｏｌ）を２５％水酸化ナトリウム５００ｇに懸
濁させ、これを還流温度よりわずか低い温度において３
時間加熱する。
黄色懸濁液を次に氷−塩酸中に注入し、沈殿固体を捕集
し、風乾し、アセトン−水から再晶出させ、３−カルボ
キシ−１．４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロ
ール−２−酢酸を白色固体、融点２２９〜２３０℃、と
して得る。
参考例 ８ ３−カルポキシ−１，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオ
イル）ピロール−２−酢酸エチル３−カルポキン−１．
４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−
酢酸３７ｇ（０．１１８ｍｏｌ）の乾燥塩化水素１．８
１を含有するエタノール３７０ｍｌに溶解し、これを４
５分間加熱還流する。
溶液を冷却し、沈殿した固体、３−カルボキシ−１，４
−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢
酸エチル、融点２００〜２０２℃、を捕集する。
参考例 ９ １，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−
２−酢酸エチル ３−カルボキシ−１，４−ジメチル−５−（ｐートルオ
イル）ピロール−２−酢酸エチル３３．０ｇ（０．０９
６ｍｏｌ）のキノリン２００ｍｌ（添加された０．１ｇ
の亜クロム酸銅を含有する）溶液を窒素下で６時間２０
０℃において、次に３０分間２２０℃において加熱する
。
キノリンを真空下留去する。
残留物をエーテルに溶解し、希塩酸、希水酸化ナ マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空下蒸発せしめ、褐色
油状残留物（それは結晶化する）を得る。
それをメタノールから再晶出させ、１５０℃（０．０２
５ｍＨｇ）において昇華させ、ヘキサンから再晶出させ
、１，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール
−２−酢酸エチルを白色固体、融点９０〜９３℃、とし
て得る。
参考例 １０ １−クロル−２−ブタノン メチルエチルケトンの塩素化をプルイランーホ−ショ−
（Ｂｒｕｙｌａｎｔ ａｎｄ Ｈｏｕｓｓｉｏｎ）の方
法〔ベルギー化学報告（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｂｅ−ｌｇ．）、第６巻、４９２頁（１９５２年）〕に
従って行なう。
得られた混合物を大気圧においてビグロー（Ｖｉｇｒｅ
ａｕ）カラムによって分別蒸留する。
沸点１３５〜１４４℃の留分が約７５％の１−クロル−
２−ブタノンと２５％の３−クロル−２−ブタノンを含
有することが気相クロマトグラフイーによって実証され
る。
更に分離を行なうことなくこの留分を参考例１１におい
て使用し得る。
参考例 １１ ３−エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロ
ール−２−酢酸エチル ９００ｍｌの２５％メチルアミン水溶液を水溶中で冷却
し、１０１ｇ（０．５ｍｏｌ）のアセトンジカルボン酸
ジエチルを加える。
その混合物に参考例１０において得られたｌ−クロル−
２−ブタノン混合物１１０ｇを加える。
間欠的な冷却を施して温度を６０℃以下に保つ。
その混合物を１時間撹拌し、氷−塩酸中に注入する。
結晶質生成物を沢取し、メタノールから再晶出させ、３
−エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロー
ル−２−酢酸エチルを白色固体、融点６５〜６７℃、と
して得る。
参考例 １２ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−３−エトキシカルボニ
ル−４−エチル−ｌ−メチルピロール−２−酢酸エチル 塩化ｐ−クロルベンゾイル１３．８ｇ（０．０７８８ｍ
ｏｌ）と塩化アルミニウム１０．５ｇ（０．０７８８ｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロルエタン１２０ｍｌ溶液を３−
エトキシカルボニル−４−エチル−１−メチルピロール
−２−酢酸エチル２１．８ｇ（０．０７８８ｍｏｌ）の
加熱還流されている溶液に加える。
その混合物を１０時間加熱還流せしめ、室温において更
に１０時間撹拌する。
それを次に氷−塩酸中に注入する。
有機層を分離し、水性層を１，２−ジクロルエタンで洗
浄する。
有機層を合わせ、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
アミン、希ＨＣｌ、ブラインで逐次洗浄する。
その溶液を次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を
真空下蒸発する。
残った赤色油状残留物を放置し結晶せしめる。
それをメタノールから２回再晶出せしめ、５−（ｐ−ク
ロルベンゾイル）−３−エトキシカルボニル−４−エチ
ル−１−メチルピロール−２−酢酸エチルを白色固体、
融点７２〜７４℃、として得る。
参考例 １３ ３−カルボキシ−５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−
エチル−１−メチルピロール−２−酢酸５−（ｐ−クロ
ルベンゾイル）−３−エトキシカルボニル−４−エチル
−１−メチルピロール−２−酢酸エチル１８．２ｇ（０
．０４４ｍｏｌ）を２５％水酸化ナトリウム水溶液１７
０ｍｌに懸濁せしめ、その懸濁液を３時間加熱還流する
。
それを冷却し、水で希釈し、希塩酸で酸性化する。
沈殿固体を濾取し、風乾する。
それをアセトン−水から再晶出せしめると、３−カルポ
キン−５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−１
−メチルピロール−２−酢酸、融点２１１〜２１２．５
℃、を得る。
参考例 １４ ３−カルボキシ−５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−
エチル−１−メチルピロール−２−酢酸エチル ３−カルボキシ−５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−
エチル−１−メチルピロール−２−酢酸１３．８ｇ（０
．０３７５ｍｏｌ）の０．５％エタノール性塩化水素１
４０ｍｌ溶液を４５分間加熱還流する。
冷却後に沈殿固体を捕集する。
溶剤の部分蒸発によって第２結晶を得、エタノールから
再晶出させ、ご第１結晶と合わせて３−カルポキン−５
−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−１−メチル
ピロール−２−酢酸エチル、融点１８５〜１８６℃、を
得る。
参考例 １５ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−１−メチ
ルピロール−２−酢酸エチル ３−カルポキン−５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−
エチル−１−メチルピロール−２−酢酸エチルの１３．
７ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の試料を２００〜２１０℃に
おいて窒素圏気下で９０分間加熱する。
得られる油を１８５℃、０．１ｍｍＨｇの圧力において
分子蒸留すると固体を生じ、それをシクロヘキサン、次
にメタノールから再晶出させ、５−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−４−エチル−１−メチルピロール−２−酢酸エ
チルを白色固体、融点７３〜７５℃として得る。
参考例 １６ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，α−トリメチ
ルピロール−２−酢酸エチル ６，４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の５−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−１．４−ジメチルピロール−２−酢酸エチルを
１００ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭ−ＳＯ）に溶
解し、これを水素化ナトリウム０．４８ｇ（０．０２ｍ
ｏｌ）のＤＭＳＯ約３０ｍｌスラリに加える。
２．８４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の沃化メチル添加前にそ
の混合物を３０分間攪拌する。
攪拌を１５分間続ける。
反応混合物を次に水に注入し、沈殿を沢別 （ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，α−トリメチルピ
ロール−２−酢酸エチル、融点８８〜９０℃、を得る。
参考例 １７ ３−カルポキシ−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸 １．４−ジメチル−３−エトキシカルポニルピロール−
２−酢酸エチル１７６ｇ（０．７ｍｏｌ）と２５％水酸
化ナトリウム１７６０ｍｌ溶液との混合物を３時間加熱
還流し、次に冷却し、希塩酸で酸性化する。
沈殿固体を沢別し風乾する。１３０ｇの３−カルボキシ
−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸を灰色固体、融
点２２０〜２２２℃として得る。
参考例 １８ ３−カルポキシ−１，４ジメチルピロール−２−酢酸エ
チル ３−カルボキシ−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸
１３０ｇ（０．６６ｍｏｌ）の０．５％エタノール性塩
化水素１３００ｍｌ溶液を４５分間加熱還流し、次に熱
い間に沢過する。
白色固体、３−カルポキシ−１，４−ジメチルピロール
−２−酢酸エチル、が濾液から冷えると沈殿する。
融点１８２〜１８５℃。
参考例 １９ ｌ，４−ジメチルピロール−２−酢酸エチル３−カルボ
キシ−１．４−ジメチルピロール−２−酢酸エチルの７
０．０ｇ（０．３１ｍｏｌ）の試料を窒素圏気下で１９
０〜２１０℃においてガス発生が止むまで加熱する。
得られる黄色液体を８２〜９０℃、０．２５ｍｍＨｇに
おいて蒸留し、約４１１の透明な無色液体、１，４−ジ
メチルピロール−２−酢酸エチルを得る。
参考例 ２０ １．４−ジメチル−５−（ｐ−フルオルベンゾイル）ピ
ロール−２−酢酸エチル ２０ｍｌの１，２−ジクロルエタン中の塩化ｐ−フルオ
ルベンゾイル３．９５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）と塩化ア
ルミニウム３．３２ｇ（０．０２５ｍｏｌ）とを１，２
−ジクロルエタン２０ｍｌに溶解させた溶液を、１，４
−ジメチルピロール−２−酢酸エチル４．５２ｇ（０．
０２５ｍｏｌ）を１，２−ジクロルエタン２０ｍｌに溶
解させた溶液に室温において滴加する。
反応混合物を２時間攪拌し、次に冷却し、氷−希ＨＣｌ
中に注入する。
有機相を分離し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン、希塩酸、塩化ナ 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発する。
残留物を熱へキサンで咀砕する。
冷えると結晶が生ずる。
約１．９ｇ（収率２５％）の１，４−ジメチル−５−（
ｐ−フルオルベンゾイル）ピロール−２−酢酸エチルを
白色固体、融点８４〜８６℃、として得る。
メタノールから再晶出させると、融点は８７〜８９℃で
ある。
参考例 ２１ 参考例２０において用いた塩化ｐ−フルオルベンゾイル
の代りに当量の特定塩化アロイルを用いたこと以外は参
考例２０のフリーデルークラフツアシル化操作を踏襲し
てそれぞれの生成物として次の化合物を得る。
５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸エチル、融点１０７〜１０９℃： ５−ベンゾイル−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸
エチル、融点７８〜８０℃： ５−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，４−
ジメチルピロール−２−酢酸エチル、融点９８〜１００
℃： ５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−１，４−ジメチルピ
ロール−２−酢酸エチル、融点９７〜１００℃。
参考例 ２２ １，４−ジメチル−５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）
ピロール−２−酢酸エチル 塩化アルミニウム１５．２ｇ（０．１１４ｍｏｌ）を塩
化メチレン１００ｍｌに懸濁せしめ水浴で冷却する。
これに塩化メチレン５０ｍｌに溶解した塩化ｐ−メチル
チオベンゾイル２１．３ｇ（０．１１４ｍｏｌ）を加え
る。
得られる溶液を、１，４−ジメチルピロール−２−酢酸
エチル２０．７ｇ（０．１４４ｍｏｌ）の塩化メチレン
１５０ｍｌ溶液に滴加する。
滴加中および滴加後４０分間、温度を−２０℃に保つ。
希塩酸に注入することにより、反応を停止せしめる。
有機相を分離し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン、３Ｎ−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発せしめる。
残渣をヘキサンで処理し、固体を沈殿せしめ、濾過によ
って分離する。
ベンゼンを溶媒として充てんされたシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフイで精製する。
生成物を、化合物含有第一画分から単離し、さらにヘキ
サンからの再晶出によって精製する。
収量４．５ｇ（１２％収率）、融点１０４．５℃〜１０
５．５℃。
参考例 ２３ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−アセトアミド ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸エチル４、７ｇ（０．０１４８ｍｏｌ）
をエタノール３５０ｍｌに溶解し、アンモニアガスを１
０分間導入した後、２週間放置する。
析出する白色沈殿物（Ａ）を濾取する。
濾液を濃縮したのち濃アンモニア水を加え、２週間放置
する。
生成する固体を沢取する。このものはエステル体とアミ
ド体を含んでいるので、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２ｍ
ｌとメタノール４ｍｌの混液と共に数分間沸騰させるこ
とにより精製する。
得られる溶液をクロロホルムと１０％水酸化ナトリウム
溶液の間に分配させる。
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮
する。
固体残渣を先に得た固体Ａと合わせ、メタノールから再
結晶して目的物１．０ｇを得る。
融点２２６〜２２７℃。参考例 ２４ 参考例２３において用いたアンモニアの代りにメチルア
ミンを用い、参考例２３と同様に反応処理して次の化合
物を得る。
５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，Ｎ−トリメチ
ルピロール−２−アセトアミド、融点２１８〜２２０℃
： 参考例 ２５ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−アセトニトリル ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−アセトアミド５．８グ（０．０２ｍｏｌ）の
ピリジン５０ｍｌ懸濁液を７０℃まで加熱し、塩化ｐ−
トルエンスルホニル３．８１（０．０２ｍｏｌ）を少し
ずつ加える。
この混合物を７０℃で３時間加熱したのち冷希塩酸に注
入し、塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン溶液を希塩酸、次いで重炭酸ナ を加えた硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノールから再結晶し
て、黄褐色結晶の目的物３．１１を得る。
融点１５１〜１５３℃。
実施例 １ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸 ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸エチル４．０ｇ（０．０１２５ｍｏｌ）
を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．０１３ｍｏｌ）２６
ｍｌに懸濁させ、３０分間加熱還流する。
得られる溶液を希塩酸で酸性化し、沈澱固体を濾過によ
って捕集し、風乾し、２−プロパノールから再晶出せし
め，５（ｐ−クロルペンゾイル）−１，４−ジメチルビ
ロール−２−酢酸を白色結晶質固体、融点１７８〜１７
９℃、として得る。
分析値； 実施例 ２ １，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−
２−酢酸 ２９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に８．５ｇ（０．
０２８４ｍｏｌ）の１，４−ジメチル−５−（ｐ−トル
オイル）ピロール−２−酢酸エチルを懸濁せしめ、２０
分間加熱還流する。
その黄色溶液を水で希釈し、希塩酸に加える。
沈澱固体を捕集し、真空下乾燥し、２−プロパノールか
ら再晶出させ、１，４−ジメチル−５−（ｐ−トルオイ
ル）ピロール−２−酢酸を白色固体、融点１６０〜１６
１℃、として得る。
分析値； 実施例 ３ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−１−メチ
ルピロール−２−酢酸 ２８ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウムと１ｍｌのエタノ
ールとに４．５９ｇ（０．０１３６ｍｏｌ）の５−（ｐ
−クロルベンゾイル）−４−エチル−１−メチルピロー
ル−２−酢酸エチルを懸濁させ、３０分間加熱還流する
。
その混合物を次に氷−希塩酸中に注入する。
沈澱固体を濾別し、風乾し、２−プロパノールから再晶
出させ、５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−エチル−
１−メチルピロール−２−酢酸を白色固体、融点１２９
〜１３１℃、として得る。
分析値； 笑施例 ４ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，α−トリメチ
ルビロール−２−酢酸 ２．９ｇ（０．００８７ｍｏｌ）の５−（ｐ−クロルベ
ンゾイル）−１．４，α−トリメチルピロール−２−酢
酸エチルを溶解したエタノール溶液を１７．５ｍｌの０
．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に加え、その混合物を１時
間加熱還流する。
エタノールを真空下蒸発し、その溶液を希塩酸中に注入
する。
冫沈澱固体を濾過によって捕集し、エーテル−シクロヘ
キサンから再晶出させると５−（ｐ−クロルベンゾイル
）−１．４，α−トリメチルピロール−２−酢酸を白色
固体、融点１５３〜１５４℃、として得る。
分析値； 実施例 ５ １，４−ジメチル−５−（ｐ−フルオルベンゾイル）ピ
ロール−２−酢酸 １．４−ジメチル−５−（ｐ−フルオルベンゾイル）ピ
ロール−２−酢酸エチル３．０３ｇ（０．０１ｍｏｌ）
をＩＮ水酸化ナトリウム溶液１１ｍｌに懸濁させ、３０
分間加熱還流する。
その溶液を熱い間に１過し、希塩酸で酸性化する。
沈澱を捕集し、風乾し、２−プロパノールから再晶出さ
せ、約２．５ｇ（収率９ｌ％）の１，４−ジメチル−５
−（ｐ−フルオルベンゾイル）ピロール−２−酢酸を白
色固体、融点１７６〜１７８℃、として得る。
実施例 ６ 参考例２１で得られた各エステルを実施例５の操作に従
って加水分解して、次の化合物を得る。
５−ペンゾイル−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸
：融点１５２〜１５３℃ ５−（ｐ−トリフオロメチルベンゾイル）−１．４−ジ
メチルピロール−２−酢酸：融点１７５〜１７６℃ ５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−１．４−ジメチルピ
ロール−２−酢酸。
融点１６２〜１６３℃実施例 ７ １．４−ジメチル−５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）
ピロール−２−酢酸 １，４−ジメチル−５−（ｐ−メチルチオベンゾイル）
ピロール−２−酢酸エチル４．５ｇ（０．０１３６ｍｏ
ｌ）を、１Ｎ−水酸化ナトリウム１５ｍｌおよび９５％
エタノール１５ｍｌに懸濁させ、３０分間加熱せしめ、
溶液とする。
これを、希塩酸にゆっくりと注入する。
固体沈澱物を濾過によって分離し、６０℃、１０．１ｍ
ｍＨｇで１８時間乾燥する。
収量４．０ｇ（９７％収率）、融点１６８℃（分解）。
実施例 ８ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸およびそのナトリウム塩 ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．４−ジメチルピロ
ールー２−アセトアミド２．９ｇ（０．０１ｍｏｌ）、
水酸化ナトリウム２．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）の水２０
ｍｌ溶液およびエタノール２０ｍｌより成る混合物を１
８時間加熱還流させる。
反応液を冷却し、析出する沈殿物を濾取し、エタノール
で洗浄したのち風乾して、黄色結晶の目的物（ナトリウ
ム塩）の２水和物３．１９ｇを得る。
融点３０２〜３０３℃（分解） このナトリウム塩を適量の水に溶解し、希塩酸で酸性と
し、実施例１と同様に処理して目的物（遊離酸）を得る
。
融点１７８〜１７９℃実施例 ９ 実施例８における５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，
４−ジメチルピロール−２−アセトアミドの代りに当量
の５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４−ジメチルピ
ロール−２−アセトニトリルを用い、実施例８と同様に
反応・処理して、５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１．
４−ジメチルピロール−２−酢酸（融点１７８〜１７９
℃）およびそのナ ℃，分解）を得る。
実施例 １０ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４−ジメチルピロ
ール−２−酢酸のナトリウム塩 ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，Ｎ−トリメチ
ルピロール−２−アセトアミド３．０６ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）、水酸化ナトリウム２．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）
の水２０ｍｌ溶液およびエタノール２０ｍｌより成る混
合物を６５時間加熱還流させた後、熱い間にケイソウ土
を用いて濾過する。
濾液を実施例８と同様に処理して目的物の２水和物１．
４４ｇを得る。
融点３０２〜３０３℃（分解）実施例 １１ 実施例１０における５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１
，４，Ｎ−トリメチルピロール−２−アセトアミドの代
りに当量の５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１，４，Ｎ
，Ｎ−テトラメチルピロール−２−アセトアミドを用い
、実施例１０と同様に反応・処理して、５−（ｐ−クロ
ルベンゾイル）１−１，４−ジメチルピロール−２−酢
酸のナトリウム塩の２水和物を得る。
融点３０２〜３０３℃（分解）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、Ａｒはフエニル基またはハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基も
    しくはメチルチオ基による学置換フエニル基を意味し、
    Ｒ１およびＲ２は同一または異なって低級アルキル基を
    意味し、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を意味し
    、Ｒ４はーＣＮ、−ＣＯＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ
    ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（低級アルキル）または−ＣＯＮ
    −（低級アルキル）２のような加水分解性基を意味する
    。 〕で表わされる化合物を加水分解することを特徴（式中
    、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲と同じものを意味
    する） で表わされる５−アロイルピロール酢酸およびその治療
    学的に受入れられる塩類の製法。
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