CN103435527B - 一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其步骤为：N-甲基吡咯（II）与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，得（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）；经水合肼还原，盐酸酸化成为N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）；与氯甲酸甲酯低温缩合生成3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）；与对甲基苯甲酰氯缩合生成[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）；与氢氧化钠溶液反应，得托美汀产品（I）。本发明用普通而安全的原料替换了稀有贵重而危险的原料，避免了严重的污染问题和生产操作环境问题，同时明显降低生产成本，适用于规模化工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种非甾体抗炎药物的制备方法，特别是一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法。
背景技术
托美汀为吡咯醋酸的衍生物，是一新类型的消炎镇痛药。其作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎药相似，但副作用较轻，较易为病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强，而比吲哚美辛和保泰松弱。其镇痛作用与布洛芬相当，比阿司匹林强而比吲哚美辛弱。解热作用亦较强，口服后吸收快且安全。
已有的托美汀合成路线，根据文献报道，有以下几种：
日本专利（kokai8202270）：以二氯乙烷为溶剂，将1-甲基-2-乙氧甲酰甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为起始原料，与三氯化铝、对甲基苯甲酰氯一起回流，最后经氢氧化钠、酸化处理后得到托美汀，原料不易得到，且总收率较低，仅10%。
德国专利（Ger.Pat2339140）：该方法使用1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸为原料，以光气作酰化剂，反应时毒性大，不利于工业化生产。
西班牙专利（Span.Pat456334）：以5-氯-1H-甲基-吡咯-2-甲醇为原料，与剧毒品硫酸二甲酯反应，原料成本高，不易获得，该工艺路线还使用氰化钾为原料，毒性大，也不适宜工业生产。
现有公开的文献中工艺路线对工业生产来说均不能令人满意。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺技术的不足，提供一种简单、安全、收率高、污染低的托美汀的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法：N-甲基吡咯为原料，经以下五步反应合成得成品：
其步骤为：
1）N-甲基吡咯（II）与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，再以氢氧化钠破坏酯基得（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）；
所述的N-甲基吡咯、草酰氯单乙酯与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.25:1.3～1.35，反应温度为20～40℃；所用氢氧化钠质量浓度为10-20%，反应温度为60-80℃；
2）（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）经水合肼还原（Kishner-Wolff-Huang reaction），盐酸酸化成为N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）；
所述的水合肼与N-甲基吡咯的摩尔比为1.3～1.5:1，反应温度为75～105℃，反应时间为8～10小时；酸化温度为30～40℃，酸化终点pH=3～3.5；
3）N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）的乙酸乙酯溶液与氯甲酸甲酯低温缩合生成3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）；
所述的氯甲酸甲酯与N-甲基吡咯的摩尔比为1.1～1.3:1，反应温度-5～10℃，反应时间3～4小时，反应完后蒸去乙酸乙酯得到3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）的油状液体；
4）3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）与对甲基苯甲酰氯缩合生成[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）；
所述的3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）与对甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:4～6，反应温度为120±2℃，反应时间为18±1小时，反应完后回收过量的对甲基苯甲酰氯，甲醇精制得[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）；
5）[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）与氢氧化钠溶液反应，经活性炭脱色，酸化，过滤，洗涤，干燥得托美汀产品（I）；
所述的[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）与氢氧化钠的摩尔比为1:1.25～1.60，反应温度为60～90℃，反应时间为4±0.5小时，酸化到pH=1.5～2.0。
本发明的有益效果：本发明与已有制备方法相比，以较常规原料N-甲基吡咯为主要原料，经5步反应得到托美汀，总收率可以达到60%以上。本发明用普通而安全的原料替换了稀有贵重而危险的原料，避免了严重的污染问题和生产操作环境问题，同时明显降低生产成本，适用于规模化工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
1）（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）的合成：在2000ml烧瓶中，加入600g甲苯、100g的N-甲基吡咯和160g三乙胺，搅拌混合30分钟后，开始慢慢滴加190g草酰氯单乙酯，滴加时控制温度30±3℃，滴加时间2小时，滴完后同温度保温4小时，再加68g的氢氧化钠和375g水，加热到内温70±5℃，搅拌反应2小时后冷却到室温静置分层，得水层溶液（甲苯层蒸馏回收甲苯套用）。
2）N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）的合成：在步骤1）所得的（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）水层溶液中，加入80%水合肼100g和60g氢氧化钠固体，加热到80±3℃保温2小时，然后慢慢加热升温，1小时内升到100℃，并于100±2℃保温5小时；冷却反应液到30℃，开始慢慢滴加盐酸调节pH值，滴加终点以pH=3计，最后加1000g乙酸乙酯搅拌1小时，静置分层得N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）的乙酸乙酯溶液。
3）3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）的合成：将N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）的乙酸乙酯溶液用盐水冷却到0℃，慢慢滴加氯甲酸甲酯150g，滴加时间3小时，滴加时控制温度0±3℃，滴完后同温度保温1小时，加水200g，分层后蒸馏乙酸乙酯，3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）的油状液体180g。
4）[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）的合成：750g对甲基苯甲酰氯，加热到回流温度，慢慢滴加3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V），滴加时间12小时，温度120±2℃，滴完后保温6小时，减压蒸馏回收过量的对甲基苯甲酰氯，蒸完后加200g甲醇，加热到回流1小时，降温到5～10℃，保温2小时，过滤，70℃干燥得[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）220g，含量≥99.0%，以N-甲基吡咯计算，收率65.78%。
5）托美汀（I）的合成：1000ml中加入220g的[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）、500g水，再加入30%的氢氧化钠溶液115g，加热到85±3℃，保温搅拌30分钟后，加入活性炭2g，继续保温3小时后，冷却到30℃，用10%的盐酸酸化到PH值1.5，加250g乙酸乙酯溶解，静置分层1小时得乙酸乙酯层，蒸馏脱溶后得固体托美汀，干燥称重180g，含量≥99.0%，收率91.25%。
Claims (6)
1.一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，以N-甲基吡咯为起始原料，经过以下五步反应合成得到成品：
其步骤为：
1)N-甲基吡咯(II)与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，再以氢氧化钠水溶液破坏酯基得(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-氧代-乙酸钠(III)；
2)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-氧代-乙酸钠(III)经水合肼还原，盐酸酸化成为N-甲基吡咯-2-乙酸(IV)；
3)N-甲基吡咯-2-乙酸(IV)的乙酸乙酯溶液与氯甲酸甲酯低温缩合生成3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-丙酸甲酯(V)；
4)3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-丙酸甲酯(V)与对甲基苯甲酰氯缩合生成[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯(VI)；
5)[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯(VI)与氢氧化钠溶液反应，经活性炭脱色，酸化，过滤，洗涤，干燥得托美汀产品(I)；
步骤1)中，所述的N-甲基吡咯、草酰氯单乙酯与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.25:1.3～1.35，反应温度为20～40℃；
步骤3)中，所述的氯甲酸甲酯与N-甲基吡咯的摩尔比为1.1～1.3:1；
步骤4)中，所述的3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-丙酸甲酯(V)与对甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:4～6；
步骤5)中，所述的[1-甲基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯(VI)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.25～1.60。
2.根据权利要求1所述的一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的氢氧化钠水溶液质量浓度为10-20％，反应温度为60-80℃。
3.根据权利要求1所述的一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的水合肼与N-甲基吡咯的摩尔比为1.3～1.5:1，反应温度为75～105℃，反应时间为8～10小时；酸化温度为30～40℃，酸化终点pH＝3～3.5。
4.根据权利要求1所述的一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应温度为-5～10℃，反应时间为3～4小时。
5.根据权利要求1所述的一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应温度为120±2℃，反应时间为18±1小时。
6.根据权利要求1所述的一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于：步骤5)中，反应温度为60～90℃，反应时间为4±0.5小时，酸化到pH＝1.5～2.0。
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