CN102311352A - 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,包括间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合,在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应生成2-羟基-4-甲基-苯甲醛;2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应生成2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛及2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基苄胺等3个步骤。本发明的合成方法,所用的原料都是大宗工业品,生产成本较低;而且在第三步还原胺化反应中避免了使用危险的还原剂氢化锂铝,反应条件温和,操作安全简便。最终产物得率较高,产生的三废少,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法。
背景技术
胺类化合物是有机合成中非常重要的中间体,用途非常广泛,特别是在药物及香料的设计和合成中更加关键。在全球登记注册的药物中胺及其酰胺类衍生物是最普遍的功能团,在综合药物数据库中三分之二的以上的药物中都存在。而在香料中,大量的咸味剂、凉味剂、增鲜剂等食品香料和调味料中也都包含胺及酰胺基团。因此研究开发各种胺及其衍生物是非常有意义的重要工作。2-甲氧基-4-甲基苄胺就是一种很重要的胺类化合物,即可以做各种工业树脂及产品的原料,也是药物及香料合成的重要中间体。
文献中提到的2-甲氧基-4-甲基苄胺合成是以2-羟基-4-甲基苯甲酰胺为原料经甲基化反应和酰胺的还原反应制备(WO2007/124152)。反应式如下:
该反应的原料不是常见工业原料,成本较高,而且还原反应所用的氢化锂铝比较危险,对操作条件要求苛刻。因此开发新的合成路线就很有必要。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法。
本发明的技术方案
一种化合物2-甲氧基-4-甲基苄胺,其结构通式如图1所示。
上述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其总的合成路线图如2所示,包括间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合,在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应生成结构通式如图3所示的2-羟基-4-甲基-苯甲醛;2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应生成结构通式如图4所示的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛; 2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基苄胺等3个步骤。
上述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其合成过程具体包括下列步骤:
(1)、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合,在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应,控制反应温度为60~120℃,优选为100℃,时间为8h,最终得2-羟基-4-甲基-苯甲醛,反应过程示意图如图5所示;
其中,所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、十氢萘、乙腈、环己烷等非质子性溶剂中的一种或几种混合,优选为甲苯;
所述Lewis酸催化剂为四氯化锡、二氯化锡、三氯化铁或三氯化铝中的一种,优选为四氯化锡;
所述碱为三乙胺、三丁基胺、三己基胺或三辛基胺等有机碱中的一种,优选为三丁基胺;
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比,即间甲酚:聚甲醛:Lewis酸催化剂为1:1.2~5:0.05~0.2,优选为1:1.8~2.2:0.08~0.1;更优选为1:2.2:0.1;
反应过程所用的碱按其与Lewis酸催化剂的摩尔比,即Lewis酸催化剂:碱为1:2~5,优选为1:3~4;更优选为1:3;
(2)、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
将步骤(1)所得的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应,反应过程控制温度为20~100℃,优选为60℃,时间为20h,最终得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛,反应过程示意图如图6所示;
所述溶剂B为乙腈、丙酮、乙醚或四氢呋喃等溶剂中的一种,优选丙酮;
所述甲基化试剂为甲基卤化物、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯等试剂中的一种,优选硫酸二甲酯;
2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔比,即2-羟基-4-甲基-苯甲醛:甲基化试剂为1:1~10,优选为1:1.5;
(3)、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
将步骤(2)中所得的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应,即反应过程温度控制为100~180℃,优选为120℃,时间为5h,最终得到2-甲氧基-4-甲基-苄胺,反应过程示意图如图7所示;
2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺的摩尔比,即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛:甲酸胺为1:1~10,优选为1:5。
本发明的有益效果
本发明的化合物2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成方法,即以间甲基苯甲醚为起始原料,经三步反应合成2-甲氧基-4-甲基-苄胺。反应中涉及的原料都是大宗工业品,生产成本较低,来源广泛;而且在第三步还原胺化反应中避免了使用危险的还原剂氢化锂铝,反应条件温和,操作安全简便。
本发明的合成方法,最终产物2-甲氧基-4-甲基-苄胺的总得率为61%,得率较高,产生的三废少,适合工业化生产。
附图说明
图1、2-甲氧基-4-甲基苄胺的结构通式示意图
图2、2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成反应过程示意图
图3、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的结构通式示意图;
图4、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的结构通式示意图
图5、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成反应过程示意图
图6、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成反应过程示意图
图7、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基-苄胺的反应过程示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步详细说明,但并不限制本发明。
实施例1
一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其合成过程具体包括下列步骤:
(1)、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
间甲酚108g(1mol)溶于200ml甲苯中,在氮气保护下加入26g 四 氯化锡(0.1mol)及54g三丁基胺(0.3mol),混合物在室温下搅拌反应20分钟,再加入66g聚甲醛(2.2mol),加热至100℃反应8小时后冷却至室温,倾入500ml冷水中,用稀盐酸酸化,乙醚萃取,有机相用盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,回收溶剂,得2-羟基-4-甲基-苯甲醛119g(GC含量>98%),得率86%,m.p.60-61℃;
(2)、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
将步骤(1)所得的13.6g 2-羟基-4-甲基-苯甲醛(0.1mol)和41.7g碳酸钾(0.3mol)溶于500ml丙酮中,控制温度为60℃回流1小时,冷至室温后加入19g硫酸二甲酯(0.15mol),反应液回流过夜,过滤、蒸馏,残余物溶于1000ml甲醇/胺(体积比1:1)中,室温搅拌3小时,回收溶剂后残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶得12.4g2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(GC含量>98%),得率81%;
(3)、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
甲酸胺220g(3.5mol)加热至170℃左右,反应2小时后冷至120℃,加入步骤(2)所得的105g 2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(0.7mol),搅拌反应5小时得反应液1,所得的反应液1冷至室温,倒入1000ml水中,乙醚萃取,有机相盐水洗涤、干燥,蒸去溶剂,剩余物加入350g浓盐酸,回流反应1小时得反应液2,反应液2冷至室温,倒入500ml水中,乙醚萃取,水相用NaOH(20%)溶液调节pH=10,用乙醚萃取,合并有机相,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,剩余物蒸馏得2-甲氧基-4-甲基-苄胺95g(GC含量>98%),其得率为88%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明,而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换,均应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在于其合成过程具体包括下列步骤:
(1)、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合,在碱性条件下及Lewis酸催化剂
催化下进行羰基化反应,反应过程控制温度为60~120℃,时间为8h,
最终得2-羟基-4-甲基-苯甲醛;
其中,所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、十氢萘、乙腈或环己烷中的一种或几种混合;
所述Lewis酸催化剂为四氯化锡、二氯化锡、三氯化铁或三氯化铝中的一种;
所述碱为三乙胺、三丁基胺、三己基胺或三辛基胺中的一种;
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比,即间甲酚:聚甲醛:Lewis酸催化剂为1:1.2~5:0.05~0.2;
反应过程所用的碱,按其与Lewis酸催化剂的摩尔比,即Lewis酸催化剂:碱为1:2~5;
(2)、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
将步骤(1)所得的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应,反应过程控制温度为20~100℃,时间为20h,最终得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛;
所述溶剂B为乙腈、丙酮、乙醚或四氢呋喃中的一种;
所述甲基化试剂为甲基卤化物、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯中的一种;
2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔比,即2-羟基-4-甲基-苯甲醛:甲基化试剂为1:1~10;
(3)、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
将步骤(2)中所得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应,反应过程温度控制为100~180℃,时间为5h,最终得2-甲氧基-4-甲基-苄胺;
2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺的摩尔比,即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛:甲酸胺为1:1~10。
2.如权利要求1所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在于合成步骤(1)中:
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比,即间甲酚:聚甲醛:Lewis酸催化剂优选为1:1.8~2.2:0.08~0.1;
反应过程所用的碱按其与Lewis酸催化剂的摩尔比,即Lewis酸催化剂:碱优选为1:3~4。
3.如权利要求1或2所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在
于合成步骤(1)中:
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比,即间甲酚:聚甲醛:Lewis酸催化剂优选为1:2.2:0.1;
反应过程所用的碱,按其与Lewis酸催化剂的摩尔比,即Lewis酸催化剂:碱优选为1:3。
4.如权利要求3所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在于合
成步骤(2)中反应过程所用的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔
比,即2-羟基-4-甲基-苯甲醛:甲基化试剂为1:1.5。
5.如权利要求4所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在于合
成步骤(3)中反应过程所用的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺的摩尔比,
即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛:甲酸胺为1:5。
6.如权利要求5所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法,其特征在于合
成步骤(1)中的反应过程控制温度优选为100℃;
步骤(2)中的反应过程控制温度优选为60℃;
步骤(3)中的反应过程控制温度优选为120℃。
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