CN102311352B - 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法 - Google Patents

一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102311352B
CN102311352B CN 201110191857 CN201110191857A CN102311352B CN 102311352 B CN102311352 B CN 102311352B CN 201110191857 CN201110191857 CN 201110191857 CN 201110191857 A CN201110191857 A CN 201110191857A CN 102311352 B CN102311352 B CN 102311352B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl aldehyde
acid catalyst
lewis acid
reaction process
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 201110191857
Other languages
English (en)
Other versions
CN102311352A (zh
Inventor
戴晖
陆欢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI PERFUME INST
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
SHANGHAI PERFUME INST
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI PERFUME INST, Shanghai Institute of Technology filed Critical SHANGHAI PERFUME INST
Priority to CN 201110191857 priority Critical patent/CN102311352B/zh
Publication of CN102311352A publication Critical patent/CN102311352A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102311352B publication Critical patent/CN102311352B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Abstract

本发明公开了一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，包括间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合，在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应生成2-羟基-4-甲基-苯甲醛；2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应生成2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛及2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基苄胺等3个步骤。本发明的合成方法，所用的原料都是大宗工业品，生产成本较低；而且在第三步还原胺化反应中避免了使用危险的还原剂氢化锂铝，反应条件温和，操作安全简便。最终产物得率较高，产生的三废少，适合工业化生产。

Description

一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
技术领域
   本发明涉及一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法。
背景技术
    胺类化合物是有机合成中非常重要的中间体，用途非常广泛，特别是在药物及香料的设计和合成中更加关键。在全球登记注册的药物中胺及其酰胺类衍生物是最普遍的功能团，在综合药物数据库中三分之二的以上的药物中都存在。而在香料中，大量的咸味剂、凉味剂、增鲜剂等食品香料和调味料中也都包含胺及酰胺基团。因此研究开发各种胺及其衍生物是非常有意义的重要工作。2-甲氧基-4-甲基苄胺就是一种很重要的胺类化合物，即可以做各种工业树脂及产品的原料，也是药物及香料合成的重要中间体。
    文献中提到的2-甲氧基-4-甲基苄胺合成是以2-羟基-4-甲基苯甲酰胺为原料经甲基化反应和酰胺的还原反应制备（WO2007/124152）。反应式如下：
                                                
Figure 2011101918572100002DEST_PATH_IMAGE001
该反应的原料不是常见工业原料，成本较高，而且还原反应所用的氢化锂铝比较危险，对操作条件要求苛刻。因此开发新的合成路线就很有必要。
发明内容
    本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法。
    本发明的技术方案
    一种化合物2-甲氧基-4-甲基苄胺，其结构通式如图1所示。
    上述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其总的合成路线图如2所示，包括间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合，在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应生成结构通式如图3所示的2-羟基-4-甲基-苯甲醛；2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应生成结构通式如图4所示的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛； 2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基苄胺等3个步骤。
上述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其合成过程具体包括下列步骤：
（1）、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
         间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合，在碱性条件及Lewis酸催化剂催化下进行羰基化反应，控制反应温度为60～120℃，优选为100℃，时间为8h，最终得2-羟基-4-甲基-苯甲醛，反应过程示意图如图5所示；
          其中，所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、十氢萘、乙腈、环己烷等非质子性溶剂中的一种或几种混合，优选为甲苯；
          所述Lewis酸催化剂为四氯化锡、二氯化锡、三氯化铁或三氯化铝中的一种，优选为四氯化锡；
          所述碱为三乙胺、三丁基胺、三己基胺或三辛基胺等有机碱中的一种，优选为三丁基胺；
          反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比，即间甲酚：聚甲醛：Lewis酸催化剂为1:1.2～5：0.05～0.2，优选为1:1.8～2.2：0.08～0.1；更优选为1:2.2：0.1；
反应过程所用的碱按其与Lewis酸催化剂的摩尔比，即Lewis酸催化剂：碱为1:2～5，优选为1:3～4；更优选为1:3;
（2）、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
          将步骤（1）所得的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应，反应过程控制温度为20～100℃，优选为60℃，时间为20h，最终得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛，反应过程示意图如图6所示；
          所述溶剂B为乙腈、丙酮、乙醚或四氢呋喃等溶剂中的一种，优选丙酮；
          所述甲基化试剂为甲基卤化物、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯等试剂中的一种，优选硫酸二甲酯；
          2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔比，即2-羟基-4-甲基-苯甲醛：甲基化试剂为1:1～10，优选为1:1.5；
（3）、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
          将步骤（2）中所得的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺在加热条件下进行还原胺化反应，即反应过程温度控制为100～180℃，优选为120℃，时间为5h，最终得到2-甲氧基-4-甲基-苄胺，反应过程示意图如图7所示；
          2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺的摩尔比，即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛：甲酸胺为1:1～10，优选为1:5。
     本发明的有益效果
     本发明的化合物2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成方法，即以间甲基苯甲醚为起始原料，经三步反应合成2-甲氧基-4-甲基-苄胺。反应中涉及的原料都是大宗工业品，生产成本较低，来源广泛；而且在第三步还原胺化反应中避免了使用危险的还原剂氢化锂铝，反应条件温和，操作安全简便。 
本发明的合成方法，最终产物2-甲氧基-4-甲基-苄胺的总得率为61%，得率较高，产生的三废少，适合工业化生产。
附图说明
图1、2-甲氧基-4-甲基苄胺的结构通式示意图
图2、2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成反应过程示意图
图3、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的结构通式示意图；
图4、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的结构通式示意图
图5、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成反应过程示意图
图6、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成反应过程示意图
图7、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸胺进行还原胺化反应生成2-甲氧基-4-甲基-苄胺的反应过程示意图。
具体实施方式
   下面通过实施例对本发明进一步详细说明，但并不限制本发明。
实施例1
一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其合成过程具体包括下列步骤：
（1）、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
间甲酚108g（1mol）溶于200ml甲苯中，在氮气保护下加入26g 四      氯化锡（0.1mol）及54g三丁基胺（0.3mol），混合物在室温下搅拌反应20分钟，再加入66g聚甲醛（2.2mol），加热至100℃反应8小时后冷却至室温，倾入500ml冷水中，用稀盐酸酸化，乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得2-羟基-4-甲基-苯甲醛119g（GC含量>98%），得率86%，m.p.60-61℃；
（2）、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
          将步骤（1）所得的13.6g 2-羟基-4-甲基-苯甲醛（0.1mol）和41.7g碳酸钾（0.3mol）溶于500ml丙酮中，控制温度为60℃回流1小时，冷至室温后加入19g硫酸二甲酯（0.15mol），反应液回流过夜，过滤、蒸馏，残余物溶于1000ml甲醇/胺（体积比1:1）中，室温搅拌3小时，回收溶剂后残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶得12.4g2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛（GC含量>98%），得率81%；
（3）、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
          甲酸胺220g（3.5mol）加热至170℃左右，反应2小时后冷至120℃，加入步骤（2）所得的105g 2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛（0.7mol），搅拌反应5小时得反应液1，所得的反应液1冷至室温，倒入1000ml水中，乙醚萃取，有机相盐水洗涤、干燥，蒸去溶剂，剩余物加入350g浓盐酸，回流反应1小时得反应液2，反应液2冷至室温，倒入500ml水中，乙醚萃取，水相用NaOH（20%）溶液调节pH=10，用乙醚萃取，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，剩余物蒸馏得2-甲氧基-4-甲基-苄胺95g（GC含量>98%），其得率为88%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于其合成过程具体包括下列步骤：
（1）、2-羟基-4-甲基-苯甲醛的合成
              间甲酚与聚甲醛在溶剂A中混合，在碱性条件下及Lewis酸催化剂
催化下进行羰基化反应，反应过程控制温度为60～120℃，时间为8h，
最终得2-羟基-4-甲基-苯甲醛；
           其中，所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、十氢萘、乙腈或环己烷中的一种或几种混合；
           所述Lewis酸催化剂为四氯化锡、二氯化锡、三氯化铁或三氯化铝中的一种；
           所述碱为三乙胺、三丁基胺、三己基胺或三辛基胺中的一种；
           反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比，即间甲酚：聚甲醛：Lewis酸催化剂为1:1.2～5：0.05～0.2；
反应过程所用的碱，按其与Lewis酸催化剂的摩尔比，即Lewis酸催化剂：碱为1:2～5;
（2）、2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的合成
           将步骤（1）所得的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂在溶剂B中加热回流进行甲基化反应，反应过程控制温度为20～100℃，时间为20h，最终得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛；
           所述溶剂B为乙腈、丙酮、乙醚或四氢呋喃中的一种；
           所述甲基化试剂为甲基卤化物、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯中的一种；
           2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔比，即2-羟基-4-甲基-苯甲醛：甲基化试剂为1:1～10；
（3）、2-甲氧基-4-甲基-苄胺的合成
           将步骤（2）中所得2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸铵在加热条件下进行还原胺化反应，反应过程温度控制为100～180℃，时间为5h，最终得2-甲氧基-4-甲基-苄胺；
           2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸铵的摩尔比，即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛：甲酸铵为1:1～10。
2.如权利要求1所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于合成步骤（1）中：
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比，即间甲酚：聚甲醛：Lewis酸催化剂优选为1:1.8～2.2：0.08～0.1；
反应过程所用的碱按其与Lewis酸催化剂的摩尔比，即Lewis酸催化剂：碱优选为1:3～4。
3.如权利要求1或2所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于合成步骤（1）中：
反应过程所用的间甲酚、聚甲醛及Lewis酸催化剂的摩尔比，即间甲酚：聚甲醛：Lewis酸催化剂优选为1:2.2：0.1；
反应过程所用的碱，按其与Lewis酸催化剂的摩尔比，即Lewis酸催化剂：碱优选为1:3。
4.如权利要求3所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于合
成步骤（2）中反应过程所用的2-羟基-4-甲基-苯甲醛与甲基化试剂的摩尔
比，即2-羟基-4-甲基-苯甲醛：甲基化试剂为1:1.5。
5.如权利要求4所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于合
成步骤（3）中反应过程所用的2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛与甲酸铵的摩尔比，
即2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛：甲酸铵为1:5。
6.如权利要求5所述的一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法，其特征在于合
成步骤（1）中的反应过程控制温度优选为100℃；
步骤（2）中的反应过程控制温度优选为60℃；
步骤（3）中的反应过程控制温度优选为120℃。
CN 201110191857 2011-07-11 2011-07-11 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法 Expired - Fee Related CN102311352B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110191857 CN102311352B (zh) 2011-07-11 2011-07-11 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110191857 CN102311352B (zh) 2011-07-11 2011-07-11 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102311352A CN102311352A (zh) 2012-01-11
CN102311352B true CN102311352B (zh) 2013-10-16

Family

ID=45424958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110191857 Expired - Fee Related CN102311352B (zh) 2011-07-11 2011-07-11 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102311352B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880679B (zh) * 2014-03-13 2015-02-11 河北科技大学 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN108752217B (zh) * 2018-07-18 2021-08-06 浙江沙星科技有限公司 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005041684A2 (en) * 2003-08-06 2005-05-12 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105152940A (zh) * 2006-04-21 2015-12-16 西诺米克斯公司 含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005041684A2 (en) * 2003-08-06 2005-05-12 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
EP1659881A2 (en) * 2003-08-06 2006-05-31 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diem H.T.Phan等.Phthalides by Rhodium-Catalyzed Ketone Hydroacylation.《Journal of the American Chemical Society》.2009,第131卷(第43期),第15608-15609页.
Phthalides by Rhodium-Catalyzed Ketone Hydroacylation;Diem H.T.Phan等;《Journal of the American Chemical Society》;20091008;第131卷(第43期);第15608-15609页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102311352A (zh) 2012-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Laval et al. A mild and efficient method for the reduction of nitriles
CN101891649B (zh) 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法
CN102311352B (zh) 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
CN102190592B (zh) 一种甲酰胺类化合物的合成方法
CN103788081B (zh) 一种化学反应性小分子及其凝胶的制备方法
CN106748662B (zh) 一种天然产物e-2,3’,4,5’-四羟基二苯乙烯的合成方法
CN105254611B (zh) 苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法
CN102432594A (zh) 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法
CN102070426B (zh) 一种氟鼠酮中间体的合成方法
CN115215767B (zh) 制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法
CN103497139B (zh) 一种利用硼锂物制备顺式全氢异吲哚的方法
CN109503477A (zh) 一种三芳基甲烷类化合物及其高效催化合成方法
CN103965100B (zh) 一种制备咪唑啉酮类除草剂中间体的方法
CN109111371B (zh) 一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN102796062B (zh) 一种制备氟吗啉的方法
CN106083631A (zh) 一种对氨基苯乙酸的制备方法
CN1182104C (zh) 5-氯-2-硝基苯胺的化学合成方法
CN101391997A (zh) 一种恩曲他滨中间体的合成方法
CN103172482B (zh) 一种由醛肟或醛和羟胺制备一级酰胺的方法
CN101033190B (zh) 阿达帕林的一种新型制备方法
CN104478762A (zh) N,o-二甲基-n-硝基异脲的制备方法
CN104276925B (zh) 一种制备2，2’，4，4’，6，6’-六甲基联苄的方法
CN101168523B (zh) 一种将顺式结构的4-烷基-n-叔丁氧羰基焦谷氨酸酯翻转为反式产物的方法
CN102643188A (zh) 一种5-溴戊酸的制备方法
CN104591939A (zh) 一种制备联苯基丙烯酸醚类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131016

Termination date: 20160711

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee