CN103880679B - 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以间羟基苯乙酸为原料，分别采用三种途径合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，所涉及的反应试剂和反应条件均较温和，在降低了反应危险性的同时，还降低了操作的难度。本发明适用于瑞格列奈中间体——3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的制备。

Description

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种瑞格列奈中间体的合成方法，具体涉及一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法。 
背景技术
瑞格列奈，化学名称为S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸，属于氯茴苯酸类，其结构式如下： 
瑞格列奈是由德国的Boehringer Ingelheim公司和丹麦Novo Nordisk公司联合研发，为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，可在Ⅱ型糖尿病患者体内刺激胰腺而模拟生理性胰岛素的分泌，有较高的蛋白结合率，吸收快，易消除，安全性良好，既可以单独使用，也可以和其它降糖药联合应用而增加疗效，可以适应不同生活方式的患者，提高患者的生活质量。
瑞格列奈主要由(S)-3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺和3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸两个中间体合成。而现有技术中3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法有： 
M. Salman等在文献《Synthesis of 3-Ethoxy-4-Ethoxycarbonyl Phenylacetic Acid, A Key Acid Synthon of Repaglinide》中报道了3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成路线：
 
该反应以4-甲基水杨酸为原料，碱性条件下与溴乙烷生成酯类化合物，-75℃下在无水THF和DMPU的混合液中与LDA反应，然后用CO2参与羰基合成反应得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。此方法采用了毒性较大的LDA、DMPU等反应试剂，涉及到超低温反应(-75℃)，因此不适合工业化生产。
M. S. Reddy等在文献《Process for the Preparation of 3-Ethoxy-4-Alkoxy Carbonyl-Phenyl Acetic Acid》报道了3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成路线： 
 
该方法以4-甲基水杨酸为原料，碱性条件下与溴乙烷生成酯类化合物，再经过溴代、氰化、酯化和水解反应得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。此法使用了剧毒物质氰化钠以及NBS、AIBN和四氯化碳等试剂，操作危险，环境污染严重，也不适合工业化生产。
因此，研究一种操作安全、反应条件温和、适合工业化生产的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，具有非常重要的意义。 
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，分别采用三种途径合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，所涉及的反应试剂和反应条件均较温和，在降低了反应危险性的同时，还降低了操作难度。 
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是： 
一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以间羟基苯乙酸即化合物11为原料，采用以下途径一～三之一合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4：
①途径一
以化合物11为原料，首先合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯即化合物1，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-羟基苯甲酸即化合物2，再经过酯化醚化反应合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后经过水解反应最终制得化合物4；
反应方程式如式I：
 
式I；
②途径二
以化合物11为原料，首先合成4-甲酰基-3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物5，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-乙氧基苯甲酸即化合物6，再经过酯化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4；
反应方程式如式II：
 
式II；
③途径三
以化合物11为原料，首先经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸即化合物7，后经过氧化反应合成4-羧甲基-2-羟基苯甲酸即化合物8，再经过酯化醚化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4；
反应方程式如式III：
 
式III。
作为本发明的一种限定，途径一中化合物1的制备方法为以下式IV或式V所示： 
式IV；
式V。
作为本发明的另一种限定，途径二中化合物5的制备方法为以下式VI或式VII所示： 
式VI；
式VII。
作为本发明的第三种限定，所述途径一、二或三中的氧化反应的过程为： 
以化合物1、化合物5或化合物7为原料，以摩尔比1:2～10与氧化剂混合，室温反应1～5h，酸化，萃取，除去溶剂，分别按照式I、II、III制得化合物2、化合物6或化合物8。
作为上述限定的进一步限定，所述氧化剂为氧化银、硝酸银、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、三氧化铬、铬酸、重铬酸钠、重铬酸钾、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、次卤酸钠、次卤酸钾、三氧化二锰、活性二氧化锰中的一种。 
作为本发明的第四种限定，所述途径一、二或三中的甲酰化反应的过程为： 
以间羟基苯乙酸乙酯即化合物9、3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物10或化合物11为原料，以摩尔比1:1～8与甲酰化试剂混合，25～60℃反应1～6h，加水，萃取，除去溶剂，分别按照式I、式II、式III制得化合物1、化合物5或化合物7。
作为上述限定的进一步限定，所述甲酰化试剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二异丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺、六亚甲基四胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、N-乙基-N-苯基甲酰胺、多聚甲醛、氯仿、二氯甲基甲醚、二氯甲基乙醚、二氯甲基丁醚中的一种。 
作为本发明的第五种限定， 
①所述途径一或途径二中的酯化醚化反应的过程为：
以化合物2、化合物7或化合物11为原料，以摩尔比1:2～9:1～6与溴乙烷、碱性试剂混合，回流2～7h，加水，萃取，除去溶剂，分别按照式I、II制得化合物3、化合物5或化合物10；
②途径三中的酯化醚化反应的过程为：
摩尔比为1:3～9:3～6的化合物8、溴乙烷、碱性试剂混合，回流2～7h，加水，萃取，除去溶剂，按照式III制得化合物3；其中，碱性试剂为醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种。
作为本发明的第六种限定，所述的途径一或二中的酯化反应的过程为： 
以化合物6、化合物7或化合物11为原料，与无水乙醇、浓硫酸混合，回流1～4h后除去乙醇，萃取，除去溶剂，分别按照式I、II制得化合物1、化合物3或化合物9；其中原料和浓硫酸的摩尔比为1:0.05～1。
本发明还有一种限定，所述途径一、二或三中的水解反应的过程为： 
无水乙醇、化合物3、碱性试剂混合，室温反应0.5～3h后加水，萃取，除去溶剂，按照式I、II、III制得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4；其中，
化合物3与碱性试剂的摩尔比为1:1～3；
碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于： 
本发明分别采用三种途径合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，所涉及的反应试剂和反应条件均较温和，在降低了反应危险性的同时，还降低了操作难度。
本发明中，合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸过程中影响收率的关键性因素主要有： 
（1）氧化反应
确定原料与氧化剂的摩尔比为1:2～10。摩尔比小于1:2时，原料反应不完全；摩尔比大于1:10时，导致氧化剂的浪费，副产物增加。
另外，原料与氧化剂的反应时间为1～5h。反应时间少于1h时，反应不完全；反应时间多于5h时，副产物明显增加，产品收率降低。 
（2）酯化醚化反应 
确定原料、溴乙烷、碱性试剂的摩尔比为1:2～9:1～6。摩尔比小于1:2:1时，反应不完全，产品杂质增多；摩尔比大于1:9:6时，导致反应试剂的浪费。反应温度低于回流温度时，反应时间明显增加，反应不完全。
（3）甲酰化反应 
确定原料与甲酰化试剂的摩尔比为1:1～8。摩尔比小于1:1时，原料反应不完全，产品收率较低；摩尔比大于1:8时，导致甲酰化试剂的浪费，副产物增加，产品收率降低。
另外，甲酰化反应的温度为25～60℃。反应温度低于25℃时，原料与甲酰化试剂几乎不反应；反应温度高于60℃时，副产物明显增加，产品收率及纯度降低。 
本发明适用于瑞格列奈中间体——3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的制备。 
本发明下面将结合附图说明和具体实施例作进一步详细说明。 
附图说明
图1为本发明实施例1中途径一（a）中化合物1即4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯的核磁图； 
图2为本发明实施例1中途径一（a）中化合物3即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的核磁图；
图3为本发明实施例1中途径一（a）中化合物4即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的核磁图。
具体实施方式
实施例１  3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以间羟基苯乙酸即化合物11为原料，最终合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4。
途径一（a）： 
 
以化合物11为原料，首先经过酯化反应合成间羟基苯乙酸乙酯即化合物9，后经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯即化合物1，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-羟基苯甲酸即化合物2，再经过酯化醚化反应合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后经过水解反应制得化合物4。
具体制备过程为： 
（I）酯化反应
将149.4ml的无水乙醇、15.0g的化合物11和9.67g的浓硫酸混合，回流反应2h，旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得17.0g化合物9。收率为95.7%。其中，化合物11和浓硫酸的反应摩尔比为1:1。
（II）甲酰化反应 
将5.0g的化合物9与4.06g的二甲基甲酰胺混合，30℃反应2h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得4.51g化合物1。收率为78.0%。其中，化合物9和二甲基甲酰胺的反应摩尔比为1:2。
化合物1，即4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 11.040 (s, 1H), 9.869 (s, 1H), 7.525 (s, 1H), 6.960 (s, 1H), 6.948 (s, 1H), 4.177 (q, 2H), 3.631 (s, 2H), 1.264 (t, 3H)。核磁图如图1所示。
（III）氧化反应 
将2.5g的化合物1与13.93g的氧化银混合，室温反应3h，反应结束后用盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得2.35g化合物2。收率为87.3%。其中化合物1和氧化银的反应摩尔比为1:5。
（IV）酯化醚化反应 
将1.3g的化合物2、2.53g的溴乙烷和1.18g的乙醇钠混合，回流4h，反应结束后加水，乙醚萃取，合并萃取液浓缩后制得1.46g化合物3。收率为90%。其中化合物2、溴乙烷和乙醇钠的反应摩尔比为1:4:3。
化合物3，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.742 (s, 1H), 6.898 (s, 1H), 6.883 (s, 1H), 4.350 (q, 2H), 4.155 (q, 2H), 4.119 (q, 2H), 3.604 (s, 2H), 1.452 (t, 3H), 1.368 (t, 3H), 1.243 (t, 3H)。核磁图如图2所示。
（V）水解反应 
将31.2ml的无水乙醇、3.0g的化合物3与0.86g的氢氧化钠混合，室温反应1h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得2.40g化合物4。收率为89.0%。其中，化合物（3）与氢氧化钠的反应摩尔比为1:2。
化合物4，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.751 (s, 1H), 6.890 (s, 1H), 6.879 (s, 1H), 4.352 (q, 2H), 4.112 (q, 2H), 3.650 (s, 2H), 1.449 (t, 3H), 1.367 (t, 3H)。核磁图如图3所示。
途径一（b）： 
 
以化合物11为原料，首先经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸即化合物7，后经过酯化反应合成化合物1，后经过氧化反应合成化合物2，再经过酯化醚化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4。
具体制备过程为： 
（I）甲酰化反应
将2.8g的化合物11与9.32g的二乙基甲酰胺混合，40℃反应3h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得2.58g化合物7。收率为77.8%。其中，化合物11和二乙基甲酰胺的反应摩尔比为1:5。
（II）酯化反应 
将6.5ml的无水乙醇、2.5g的化合物7和0.07g的浓硫酸混合，回流反应1h，旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得2.75g化合物1。收率为95.3%。其中，化合物7和浓硫酸的反应摩尔比为1:0.05。
化合物1，即4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 11.042 (s, 1H), 9.870 (s, 1H), 7.527 (s, 1H), 6.963 (s, 1H), 6.945 (s, 1H), 4.179 (q, 2H), 3.630 (s, 2H), 1.266 (t, 3H)。
（III）氧化反应 
将3.2g的化合物1与1.57g的过氧化氢混合，室温反应3h，反应结束后用稀硫酸酸化，乙醚萃取，合并萃取液浓缩后制得3.0g化合物2。收率为87%。其中化合物1和过氧化氢的反应摩尔比为1:3。
（IV）酯化醚化反应 
将2.5g的化合物2、2.43g的溴乙烷和0.76g的乙醇钠混合，回流2h，反应结束后加水，乙醚萃取，合并萃取液浓缩后制得2.8g化合物3。收率为89.6%。其中化合物2、溴乙烷和乙醇钠的反应摩尔比为1:2:1。
化合物3，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.744 (s, 1H), 6.895 (s, 1H), 6.882 (s, 1H), 4.336 (q, 2H), 4.152 (q, 2H), 4.123 (q, 2H), 3.601 (s, 2H), 1.453 (t, 3H), 1.365 (t, 3H), 1.246 (t, 3H)。
（V）水解反应 
将3.7ml的无水乙醇、1.8g的化合物3与0.36g的氢氧化钾混合，室温反应2h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得1.45g 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4。收率为89.2%。其中，化合物3与氢氧化钾的反应摩尔比为1:1。
化合物4，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.749 (s, 1H), 6.891 (s, 1H), 6.877 (s, 1H), 4.350 (q, 2H), 4.110 (q, 2H), 3.651 (s, 2H), 1.448 (t, 3H), 1.366 (t, 3H)。
途径二（a）： 
 
以化合物11为原料，经过酯化醚化反应合成3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物10，后经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物5，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-乙氧基苯甲酸即化合物6，再经过酯化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4。
具体制备过程为： 
（I）酯化醚化反应
将3.2g的化合物11、6.88g的溴乙烷和10.33g的醋酸钾混合，回流6h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得3.97g化合物10。收率为90.6%。其中化合物11、溴乙烷和醋酸钾的反应摩尔比为1:3:5。
（II）甲酰化反应 
将4.0g的化合物10与11.46g的N-乙基-N-苯基甲酰胺混合，25℃反应6h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得3.55g化合物5。收率为78.3%。其中，化合物10和N-乙基-N-苯基甲酰胺的反应摩尔比为1:4。
（III）氧化反应 
将4.2g的化合物5与14.24g的三氧化铬混合，室温反应4h，反应结束后用稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得3.90g化合物6。收率为86.9%。其中化合物5和三氧化铬的反应摩尔比为1:8。
（IV）酯化反应 
将8.1ml的无水乙醇、3.5g的化合物6和0.109g的浓硫酸混合，回流反应4h，旋蒸除去乙醇，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得3.73g化合物3。收率为96.0%。其中，化合物6和浓硫酸的反应摩尔比为1:0.08。
化合物3，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.740 (s, 1H), 6.897 (s, 1H), 6.884 (s, 1H), 4.337 (q, 2H), 4.154 (q, 2H), 4.125 (q, 2H), 3.602 (s, 2H), 1.450 (t, 3H), 1.367 (t, 3H), 1.244 (t, 3H)。
（V）水解反应 
将15ml的无水乙醇、3.6g的化合物3与1.54g的氢氧化钠混合，室温反应3h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得2.87g化合物4 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。收率为88.5%。其中，化合物3与氢氧化钠的反应摩尔比为1:3。
化合物4，即3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.750 (s, 1H), 6.891 (s, 1H), 6.877 (s, 1H), 4.351 (q, 2H), 4.110 (q, 2H), 3.651 (s, 2H), 1.447 (t, 3H), 1.366 (t, 3H)。
途径二（b）： 
 
以间羟基苯乙酸11为原料，经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸即化合物7，后经过酯化醚化反应合成4-甲酰基-3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物5，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-乙氧基苯甲酸即化合物6，再经过酯化反应合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后经过水解反应最终制得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸4。
具体制备方法为： 
（I）甲酰化反应
将2.9g的化合物11与1.72g的多聚甲醛混合，60℃反应1h，反应结束后加水，乙醚萃取，合并萃取液浓缩后制得2.7g化合物7。收率为78.5%。其中，化合物11和多聚甲醛的反应摩尔比为1:3。
（II）酯化醚化反应 
将5.0g的化合物7、27.24g的溴乙烷和23.04g的碳酸钾混合，回流6h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得5.95g化合物5。收率为90.8%。其中化合物7、溴乙烷和碳酸钾的反应摩尔比为1:9:6。
（III）氧化反应 
将2.6g的化合物5与6.96g的三氧化二锰混合，室温反应5h，反应结束后用稀硫酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得2.4g化合物6。收率为86.9%。其中化合物5和三氧化二锰的反应摩尔比为1:4。
（IV）酯化反应 
将14.3ml的无水乙醇、5.6g的化合物6和0.131g的浓硫酸混合，回流反应4h，旋蒸除去乙醇，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得5.97g化合物3。收率为96.0%。其中，化合物6和浓硫酸的反应摩尔比为1:0.06。
化合物3的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.741 (s, 1H), 6.899 (s, 1H), 6.8831 (s, 1H), 4.333 (q, 2H), 4.153 (q, 2H), 4.125 (q, 2H), 3.603 (s, 2H), 1.451 (t, 3H), 1.366 (t, 3H), 1.242 (t, 3H)。
（V）水解反应 
将12ml的无水乙醇、4.8g的化合物3与1.03g的氢氧化钠混合，室温反应2.5h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得3.85g 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸4。收率为89.2%。其中，化合物3与氢氧化钠的反应摩尔比为1:1.5。
化合物4的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.749 (s, 1H), 6.892 (s, 1H), 6.878 (s, 1H), 4.351 (q, 2H), 4.110 (q, 2H), 3.651 (s, 2H), 1.446 (t, 3H), 1.366 (t, 3H)。
途径三： 
 
以间羟基苯乙酸11为原料，首先经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸即化合物7，后经过氧化反应合成4-羧甲基-2-羟基苯甲酸即化合物8，再经过酯化醚化反应合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后经过水解反应最终制得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸4。
具体制备方法为： 
（I）甲酰化反应
将4.6g的化合物11与12.73g的六亚甲基四胺混合，30℃反应3h，反应结束后加水，乙醚萃取，合并萃取液浓缩后制得4.25g化合物7。收率为78.1%。其中，化合物11和六亚甲基四胺的反应摩尔比为1:3。
（II）氧化反应 
将3.5g的化合物7与7.04g的次氯酸钾混合，室温反应5h，反应结束后用稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得3.3g化合物8。收率为86.6%。其中化合物7和次氯酸钾的反应摩尔比为1:4。
（III）酯化醚化反应 
将4.2g的化合物8、9.34g的溴乙烷和4.63g的甲醇钠混合，回流3h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，合并萃取液浓缩后制得5.46g化合物3。收率为91%。其中化合物8、溴乙烷和甲醇钠的反应摩尔比为1:4:4。
化合物3的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.742 (s, 1H), 6.898 (s, 1H), 6.883 (s, 1H), 4.335 (q, 2H), 4.155 (q, 2H), 4.126 (q, 2H), 3.604 (s, 2H), 1.452 (t, 3H), 1.368 (t, 3H), 1.243 (t, 3H)。
（IV）水解反应 
将13.8ml的无水乙醇、5.1g的化合物3与1.09g的氢氧化钠混合，室温反应2.5h，反应结束后加水，二氯甲烷萃取，合并萃取液浓缩后制得4.22g 化合物4。收率为92%。其中，化合物3与氢氧化钠的反应摩尔比为1:1.5。
化合物4的核磁数据如下： 
1H NMR (CDCl3, 500 Hz, δ: ppm), 7.753 (s, 1H), 6.889 (s, 1H), 6.878 (s, 1H), 4.352 (q, 2H), 4.110 (q, 2H), 3.651 (s, 2H), 1.447 (t, 3H), 1.366 (t, 3H)。
实施例2-26  3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
实施例2-26分别为一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，与实施例1的合成方法相似，不同之处仅在于所涉及的技术参数的不同，具体参见表：
 途径一（a）中所涉及的技术参数
本实施例还增加反应I～V的反应投料量至0.5～1.0kg，相应的收率与实施例2-6的收率相近似，为：
反应I的收率为87.2～96.2%；反应II的收率为77～78.8%；反应III的收率为86.5～88%；反应IV的收率为85～92%；反应V的收率为86～92%。
途径一（b）中所涉及的技术参数 
 
本实施例还增加反应I～V的反应投料量至0.5～1.0kg，相应的收率与实施例7-11的收率相近似，为：
反应I的收率为76～78.9%；反应II的收率为89～97%；反应III的收率为85～88.5%；反应IV的收率为88～91%；反应V的收率为86～93%。
途径二（a）中所涉及的技术参数 
本实施例还增加反应I～V的反应投料量至0.5～1.0kg，实际收率与实施例12-16的收率相近似，为：
反应I的收率为87～91.5%；反应II的收率为77～80%；反应III的收率为84～88%；反应IV的收率为87～97%；反应V的收率为85～91%。
途径二（b）中所涉及的技术参数 
本实施例还增加反应I～V的反应投料量至0.5～1.0kg，实际收率与实施例17-21的收率相近似，为：
反应I的收率为75～79%；反应II的收率为86～92%；反应III的收率为80～88%；反应IV的收率为88～97%；反应V的收率为88～93%。
途径三中所涉及的技术参数 
本实施例还增加反应I～IV的反应投料量至0.5～1kg，相应收率与实施例22-26的收率相近似，为：
反应I的收率为72～80%；反应II的收率为80～90%；反应III的收率为82～92%；反应IV的收率为89～93%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明所作的其它形式的限定。任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示，加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作出的简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明权利要求的保护范围。 

Claims (10)

1.一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于它以间羟基苯乙酸即化合物11为原料，采用以下途径一～三之一合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4：
①途径一
以化合物11为原料，首先合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸乙酯即化合物1，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-羟基苯甲酸即化合物2，再经过酯化醚化反应合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后经过水解反应最终制得化合物4；
反应方程式如式I：
 
式I；
②途径二
以化合物11为原料，首先合成4-甲酰基-3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物5，后经过氧化反应合成4-乙酰乙酯基-2-乙氧基苯甲酸即化合物6，再经过酯化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4；
反应方程式如式II：
 
式II；
③途径三
以化合物11为原料，首先经过甲酰化反应合成4-甲酰基-3-羟基苯乙酸即化合物7，后经过氧化反应合成4-羧甲基-2-羟基苯甲酸即化合物8，再经过酯化醚化反应合成化合物3，最后经过水解反应制得化合物4；
反应方程式如式III：
 
式III。
2.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于途径一中化合物1的制备方法为以下式IV或式V所示：
式IV；
式V。
3.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于途径二中化合物5的制备方法为以下式VI或式VII所示：
式VI；
式VII。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述途径一、二或三中的氧化反应的过程为：
以化合物1、化合物5或化合物7为原料，以摩尔比1:2～10与氧化剂混合，室温反应1～5h，酸化，萃取，除去溶剂，分别按照式I、II、III制得化合物2、化合物6或化合物8。
5.根据权利要求4所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述氧化剂为氧化银、硝酸银、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、三氧化铬、铬酸、重铬酸钠、重铬酸钾、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、次卤酸钠、次卤酸钾、三氧化二锰、活性二氧化锰中的一种。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述途径一、二或三中的甲酰化反应的过程为：
以间羟基苯乙酸乙酯即化合物9、3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物10或化合物11为原料，以摩尔比1:1～8与甲酰化试剂混合，25～60℃反应1～6h，加水，萃取，除去溶剂，分别按照式I、式II、式III制得化合物1、化合物5或化合物7。
7.根据权利要求6所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述甲酰化试剂为二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二异丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺、六亚甲基四胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、N-乙基-N-苯基甲酰胺、多聚甲醛、氯仿、二氯甲基甲醚、二氯甲基乙醚、二氯甲基丁醚中的一种。
8.根据权利要求3所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于
①所述途径一或途径二中的酯化醚化反应的过程为：
以化合物2、化合物7或化合物11为原料，以摩尔比1:2～9:1～6与溴乙烷、碱性试剂混合，回流2～7h，加水，萃取，除去溶剂，分别按照式I、式VI、式VII制得化合物3、化合物5或化合物10；
②途径三中的酯化醚化反应的过程为：
摩尔比为1:3～9:3～6的化合物8、溴乙烷、碱性试剂混合，回流2～7h，加水，萃取，除去溶剂，按照式III制得化合物3；其中，碱性试剂为醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种。
9.根据权利要求1-3所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述的途径一或二中的酯化反应的过程为：
以化合物6、化合物7或化合物11为原料，与无水乙醇、浓硫酸混合，回流1～4h后除去乙醇，萃取，除去溶剂，分别按照化合物6通过式II制得化合物3、化合物7通过式V制得化合物1、化合物11通过式IV制得化合物9；其中原料和浓硫酸的摩尔比为1:0.05～1。
10.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征在于所述途径一、二或三中的水解反应的过程为：
无水乙醇、化合物3、碱性试剂混合，室温反应0.5～3h后加水，萃取，除去溶剂，按照式I、式II、式III制得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸（4）；其中，
化合物3与碱性试剂的摩尔比为1:1～3；
碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
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