CN105254521A

CN105254521A - 碘普罗胺中间体的制备工艺

Info

Publication number: CN105254521A
Application number: CN201510707675.4A
Authority: CN
Inventors: 赵长阔; 王先恒; 马家会; 杨福红
Original assignee: Zunyi Medical University
Current assignee: Zunyi Medical University
Priority date: 2015-10-27
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2016-01-20

Abstract

本发明提供了碘普罗胺中间体，3-(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-5-硝基异酞酸类化合物的制备工艺：包括将5-硝基异肽酸单甲酯在强碱存在下与3-氨基-1，2-丙二醇在醇溶剂中在适当加热温度下反应得到：

Description

碘普罗胺中间体的制备工艺

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及非离子型碘造影剂碘普罗胺合成中间体-3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物的制备工艺。

背景技术

现代医学影像学技术的迅速发展推进了我国造影剂市场的发展进程。现如今已经从最初的射线造影剂阶段发展到了计算机体层摄影、超声造影剂、数字减影、核磁共振成像、动脉造影等多个领域。近年来，造影制剂的使用越来越广泛，在现代完全深入放射诊疗之中，常用造影制剂进行疾病检查诊断。因此，提高我国生产造影剂的竞争力势在必行，首要因素则是保障产品质量和价格优势则是提高产品竞争力。

然而X线造影制剂中非离子型造影剂具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，在临床应用中造影增强效果好、耐受性好、毒性低，正逐步取代离子型造影剂。非离子型碘造影剂-碘普罗胺是由德国先灵葆雅公司研发的。首次在于1985年德国上市，用于临床的x-造影技术。适应症为诊断用药，用于血管内和腔体内，计算机X线体层扫描(CT)增强，动脉造影和静脉造影，动脉法/静脉法数字减影血管造影（DSA），静脉尿路造影，内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP），关节腔造影和其他体腔检查，不能在鞘内使用。碘普罗胺用于肾动脉造影、血管造影、体腔显示、CT的对比增强检查、尿路造影。禁用于鞘内注射。鞘内给药也许会导致死亡、惊厥、脑出血、昏迷、瘫痪、蛛网膜炎、急性肾功能衰竭、心脏骤停、抽搐、横纹肌溶解症、高热和脑水肿、化学性脑膜炎、假性脑膜炎。

碘普罗胺包含了苯环上间隔的三个酰胺结构，其一为苯环上氨基形成的酰胺，另外两个为间苯二甲酸分别与3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酰胺。

目前，碘普罗胺合成方法主要分为以下两大类：

路线一是以5-硝基异肽酸为起始原料，经硝基还原成氨基、碘代反应得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（化合物1）、生成酰氯、再将5-氨基生成酰胺得到中间体3，该中间体3的苯甲酰氯基团先后与3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反应得到碘普罗胺-这一“理论产物”。

路线一

路线一的设计思路较为简洁，先制备得到苯环上氨基形成的酰胺关键中间体3，然后化合物3上的两个苯甲酰氯分别先后与3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反应形成酰胺，从而得到碘普罗胺这一终产物。

然而，发明人依照该文献，在重复该路线时发现：在第5步骤中，由于底物3的结构中有两个等价的酰氯基团与氨基化合物反应时，两个酰氯基团都很容易形成酰胺，且无法通过控制3-氨基-1，2-丙二醇的投料量来控制得到一个酰氯基团反应的产物4，而是得到了大量的bismer的副产物5，且该双酰胺bismer副产物5与化合物4及碘普罗胺终产物的结构式很类似，导致难于与第五步骤产物4分离，此外作为药品杂质，也导致了碘普罗胺纯化困难，利用该路线，几乎无法制备得到符合原料药药典标准要求的碘普罗胺纯品。

路线二由美国专利US4364921公开，是以间氨基苯二甲酸的单酯化衍生物9为起始原料，首先与3-氨基-1，2-丙二醇反应制备中间体10a，在经过硝基还原、碘代、乙酰化三步反应得到中间体6。通过该中间体6，制备5-氨基的酰胺化合物7，水解得到化合物8，与氯化亚砜反应制备得到中间体4，最后再与3-甲氨基-1，2丙二醇反应得到碘普罗胺产物。

路线二的设计思路是先将间苯二甲酸中的一个苯甲酸羧基与3-氨基-1，2-丙二醇或3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酰胺，再将苯环上氨基形成的酰胺，最后将间苯二甲酸中的第二个苯甲酸羧基形成酰胺。该设计思路及路线可有效地避免了副产物bismer这一严重致命问题，但总体步骤仍然较为繁琐。

路线二

因此，开发能避免二聚合物杂质生成且适合工业化碘普罗胺的合成方法，以期解决该原料药依赖进口的问题，仍然迫在眉睫。

为制备碘普罗胺，本发明的研究人重新选取研究上述路线二，然而依照文献提供的制备工艺，从化合物9几乎无法制备得到化合物10这一合成碘普罗胺的初始中间体。

例如美国专利US4364921在说明书第10栏example7中公开了制备化合物10b（3-（N-甲基-2，3-二羟丙基-氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸）的工艺：

5-硝基异肽酸单甲酯（化合物9）与3-甲氨基-1，2丙二醇在甲醇中回流24小时。然后，将获得的反应液浓缩至约一半溶剂后，滴加1N的稀盐酸HCl，并声称产物3-（N-甲基-2，3-二羟丙基-氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸（化合物10b）形成固体沉淀出来。该固体过滤后，水洗，干燥后以83.8%的收率得到目标产物。然而，发明人重复该实验操作，却完全无法得到的化合物10b的目标产物。

再例如，欧洲专利EP1186305A1在说明书第[0036]段中公开了制备化合物10b（3-（2，3-二羟丙基-氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸）的工艺：

5-硝基异肽酸单甲酯（化合物9）与3-氨基-1，2-丙二醇在等摩尔比的三乙胺存在下在甲醇中搅拌回流3小时。然后，将获得的反应液浓缩至干得到残留物，倒入冷水，声称目标产物被沉淀出来，过滤后以高达95%的收率得到化合物10a的目标产物。然而，发明人重复该实验操作，发现并不能以较高收率，而只能得到极少量的目标产物-化合物10a。

因此，高效地制备得到5-硝基异酞酸的酰胺化合物10a或10b的中间体是打通合成碘普罗胺的路线二的关键起始步骤。

发明内容

本为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改进的碘普罗胺合成中间体3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物的制备工艺。

3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物，结构式为式10：

3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物（化合物10）的制备工艺：包括将5-硝基异肽酸单甲酯在强碱存在下与3-氨基-1，2-丙二醇类化合物（化合物11）在醇溶剂中在适当加热温度下反应得到：

在一种优选的实施方式中，上述制备工艺中，所述强碱选自金属醇盐，例如醇钠或醇钾盐，较优选自甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；最优选为叔丁醇钾。反应溶剂为醇溶剂，例如甲醇、乙醇或叔丁醇；优选为相应醇溶剂。相应醇溶剂指的是选用甲醇钠作为碱时，则反应溶剂选自相应的甲醇；选用乙醇钠作为碱时，则反应溶剂选自相应的乙醇；选用叔丁醇钾作为碱时，则反应溶剂选自相应的叔丁醇。

在一种优选的实施方式中，上述制备工艺中，所述适当加热温度为所选醇溶剂的回流温度。

一种具体是实施方式中，取5-硝基异肽酸单甲酯（化合物9）与3-氨基-1，2-丙二醇类化合物（化合物11）与醇钾或醇钠在醇溶剂中，在碱性条件下加热回流，冷却过滤，得到纯品反应生成相应的3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物（化合物10）。

反应过程监控是否可选用TLC、HPLC或GC等色谱分析。

本发明的有益之处在于：本发明提供了碘普罗胺中间体3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类(化合物10)的一种制备方法。本发明的合成工艺选择性好，合成路线简单，通过简单过滤即可得到产品，收率高，因此该工艺具有高效、便捷、低成本的特点。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步的介绍。

本发明中使用的5-硝基异酞酸来自连云港市尤利特生物科技有限公司，3-氨基-1，2-丙二醇和N-甲基-3-氨基-1，2-丙二醇来自上海市九鼎化学，其它试剂如浓硫酸来自上海国药集团。所用溶剂来自遵义双巨化工有限公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。

5-硝基异肽酸单甲酯（化合物9）是参考文献方法自行合成得到：以5-硝基异肽酸为原料，在浓硫酸条件下与甲醇反应得到5-硝基异肽酸二甲酯，5-硝基异肽酸二甲酯在碱性条件下水解得到5-硝基异肽酸单甲酯，

包括以下步骤：（1）5-硝基异肽酸为原料，在浓硫酸条件下与甲醇反应加热回流，冷却过滤得到白色固体5-硝基异肽酸二甲酯；（2）室温下，往5-硝基异肽酸二甲酯加入氢氧化钠的水溶液，搅拌反应过夜，反应结束后抽滤，酸化，过滤得白色固体5-硝基异肽酸单甲酯。

实施例1.5-硝基异酞酸二甲酯的合成

在装有冷凝管，电动搅拌和温度计的100mL圆底烧瓶中，加入5.0g5-硝基异酞酸，加入33.3ml甲醇，在有N₂的情况下，室温搅拌，3min左右，固体完全溶解，溶液无色澄清透明，然后搅拌下缓慢加入1.0ml浓硫酸，升温回流，大约3h左右有白色固体析出，TLC跟踪反应，展开剂(CH₂Cl₂：CH₃OH=10：1)，冷却结晶，过滤，用少量水洗涤，滤饼干燥得5-硝基异酞酸二甲酯，称重，收率98%。¹HNMR（CDCl₃）δ:8.92-9.18(m，3H)，3.98(s，6H)。

实施例2.5-硝基异酞酸单甲酯的合成

向具有搅拌器，冷凝管和温度计的250mL四口瓶中加入2.5g5-硝基异酞酸二甲酯和38.5mL甲醇，加热搅拌使其溶解，然后在20min内滴加0.42g用5g水溶解的氢氧化钠溶液，升温回流反应2h，TLC跟踪反应至原料点消失，展开剂(石油醚：CH₂Cl₂=5：1)；取少量加酸酸化后，用5-硝基异酞酸和5-硝基异酞酸单甲酯做对照，看TLC显示有没有产物生成和是否有5-硝基异酞酸的出现，展开剂（CH₂Cl₂：CH₃OH=5：1)。反应结束后，然后蒸出甲醇，加入26mL的水，趁热过滤，得滤液并用浓盐酸酸化至pH值为1，冷却析出晶体，经水洗，滤饼干燥得5-硝基异酞酸单甲酯1.54g，产率75%。¹HNMR（CDCl₃）δ:9.18-9.35(m，3H)，4.04(s，3H)。

实施例3.3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸（化合物10a）的合成

在装有冷凝管，电动搅拌和温度计的50mL圆底烧瓶中，加入400mg5-硝基异酞酸单甲酯，加入4ml叔丁醇，室温搅拌，固体未溶解，加入194mg3-氨基-1，2-丙二醇和598mg叔丁醇钾，固体为溶解，溶液颜色由白色变为棕色，在有氮气的氛围下，升温回流，TLC跟踪反应至原料点消失，操作如下：取1滴溶液，加入1滴H₂O，用浓HCl调节pH为1在与原料点板（展开剂CH₃OH:CH₂Cl₂：冰乙酸=2:1：冰乙酸），反应完后，蒸出叔丁醇，加入2mlH₂O，用浓HCl调节pH为1，冷冻，待析出全部固体，抽滤，滤饼用少量叔丁醇洗涤，干燥，称重434mg，产率86%。¹HNMR（DMSO-d₆）δ:8.59-8.90(m，3H)，3.07-4.95(m，8H)，¹³CNMR（DMSO-d₆）δ:166.88，165.51，148.14，144.08，133.18，132.88，129.75，126.71，68.47，67.46，31.36。

实施例4.3-（N-甲基-2，3-二羟丙基-氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸（化合物10b）的合成

在装有冷凝管，电动搅拌和温度计的50mL圆底烧瓶中，加入200mg5-硝基异酞酸单甲酯，加入3ml叔丁醇，室温搅拌，固体未溶解，加入112.1mg3-甲氨基1，2丙二醇和358.8mg叔丁醇钾，固体为溶解，溶液颜色由白色变为棕色，在有氮气的氛围下，升温回流，TLC跟踪反应至原料点消失，操作如下：取1滴溶液，加入1滴H₂O，用浓HCl调节pH为1在与原料点板（展开剂CH₃OH:CH₂Cl₂：冰乙酸=2:1：冰乙酸），反应完后，旋干，加入2mlH₂O，用浓HCl调节pH为1，冷冻，待析出全部固体，抽滤，滤饼用少量叔丁醇洗涤，干燥，称重224mg，产率89%。¹HNMR（DMSO-d₆）δ:13.5(br，1H)，8.59-8.91(m，3H)，3.12-4.63(br，2H)，2.76-3.79(m，8H)。¹³CNMR（DMSO-d₆）δ:166.88，166.53，148.54，144.07，133.20，132.18，129.75，126.39，67.45，64.07，51.80，33.41。

Claims

1.碘普罗胺中间体，3-（2，3-二羟丙基氨基甲酰基）-5-硝基异酞酸类化合物10的制备工艺，其特征在于：包括将5-硝基异肽酸单甲酯在强碱存在下与3-氨基-1，2-丙二醇11在醇溶剂中在适当加热温度下反应得到。

2.如权利要求1所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述强碱选自如醇钠或醇钾盐的金属醇盐。

3.如权利要求2所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述强碱选自甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾。

4.如权利要求3所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述强碱选自叔丁醇钾。

5.如权利要求1-4任意一项所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述反应溶剂选自甲醇、乙醇或叔丁醇。

6.如权利要求5所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述反应溶剂为相应醇溶剂。

7.如权利要求1-4任意一项所述的碘普罗胺中间体的制备工艺，其特征在于：所述适当加热温度为所选醇溶剂的回流温度。