CN101891715B

CN101891715B - 一种化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN101891715B
Application number: CN200910051797.7A
Authority: CN
Inventors: 唐志军; 何兵明; 李林; 卓忠浩; 郑云满; 高霄梁; 季晓铭
Original assignee: Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-05-22
Filing date: 2009-05-22
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2029-05-22
Also published as: CN101891715A

Abstract

本发明公开了一种新的化合物及其制备方法和用途。所述的新化合物如式A所示：

Description

一种化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种新化合物及其在前列环素UT15或其中间体的合成中的应用。

(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇即化合物III的一种新的合成方法。

背景技术

前列环素UT15(Treprostinil)为新一类治疗肺动脉高血压的药物。其结构如式IV所示：

肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心室功能衰竭和死亡。

依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约3～5min，需要静脉持续给药，且输注前要低温保存。

Treprostinil是依前列醇的类似物，在生理条件下该化合物稳定，是首次开发的持续皮下注射药物。与静脉用依前列醇相比，皮下注射treprostinil显得更安全、方便。

(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇是Treprostinil合成的重要中间体，其合成是由间羟甲基苯甲醚经13步化学反应制备(J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，如图1所示)。其反应中，用到多种不常见的试剂，操作也比较复杂。

因此，本领域迫切需要提供一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新化合物。

本发明的另一个目的是提供该新化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供该新化合物的用途。

本发明的第四个目的是提供一种新的前列环素中间体的制备方法。

本发明的第五个目的是提供一种新的前列环素UT15的制备方法。

本发明的第六个目的是提供一种新的制备方法得到的前列环素UT15的用途。

本发明的第七个目的是提供一种含有新的制备方法得到的前列环素UT15的药物组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种如式A所示的化合物：

其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。

在另一优选例中，R是THP或三乙基硅基。

在本发明的第二方面，提供了一种如式A所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

在另一优选例中，R是THP。

在本发明的第三方面，提供了一种如式A所示化合物的用途，用于制备如式III所示的前列环素中间体：

在另一优选例中，如式A所示化合物用于制备如式IV所示的前列环素UT15：

在本发明的第四方面，提供了一种如式III所示的化合物(即前列环素中间体)的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；

在另一优选例中，在步骤(a)中，将如式I所示的化合物和醋酸混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物；

在另一优选例中，在步骤(a)中，将如式I所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的混合温度为20℃至60℃；更佳地，35℃至50℃。

在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

在另一优选例中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃，更佳地，为10℃至30℃；压力为5psi至90psi，更佳地，为20至60psi。

在另一优选例中，R是THP。

在另一优选例中，所述如式III所示的化合物的制备方法，包括步骤：

(1)如式II所示的化合物经钯碳氢化得到如式I所示的化合物；和

(2)如式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；

在另一优选例中，步骤(1)中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃，更佳地，为10℃至30℃；压力为5psi至90psi，更佳地，为20至60psi。

在另一优选例中，步骤(2)中，将如式I所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物；所述的混合温度为20℃至60℃；更佳地，为35℃至50℃。

在本发明的第五方面，提供了一种如式IV所示的化合物(即前列环素UT15)的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；和

(b)将如式III所示的化合物与氯乙腈缩合后，将腈基水解得到如式IV所示的化合物；

在另一优选例中，所述的R是THP。

在另一优选例中，步骤(b)中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将腈基在碱性水溶液下水解。

在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

在另一优选例中，所述的R是THP。

在另一优选例中，步骤(b)中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将在碱性水溶液下水解。

在本发明的第六方面，提供了一种如上所述的制备方法得到的前列环素UT15的用途，用于制备药物。

在另一优选例中，所述的药物用于治疗肺动脉高血压。

在本发明的第七方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物含有如上所述的制备方法得到的前列环素UT15和药学上可接受的载体。

据此，本发明提供了一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。

附图说明

图1显示了现有技术中前列环素UT15的合成路线。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种新化合物，同时发明人还发现了该新化合物在制备前列环素UT15或其中间体中的用途。

具体地，所述新化合物如式A所示：

其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基；优选自THP或三乙基硅基。最佳地，R为THP，即(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-{(3S)-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]辛基}-1H-苯并[f]茚-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-5-醇(式I化合物)。

所述式A化合物可以将式B所示的化合物氢化还原得到，可以使用本领域常规的方法进行还原，在本发明的一个实施例中式B所示的化合物经钯碳氢化得到：

所述钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃，优选10℃至30℃；压力为5psi至90psi，优选20至60psi。

在本发明的一个优选例中，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I所示的化合物：

本发明提供的式A化合物可以用于制备前列环素UT15中间体，即 (1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇(式III化合物)；所述的反应是将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：

在本发明的一个优选例中，是以式I所示的化合物为原料，用醋酸脱去THP保护得到式III所示的化合物：

更佳地，脱去THP保护基的反应温度为20℃至60℃，优选35℃至50℃，溶剂为醋酸，水和四氢呋喃的混合溶剂。

本发明提供的式A化合物还可以用于制备前列环素UT15式IV化合物；所述的反应是将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：

在本发明的一个优选例中，是将如式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：

本发明还提供了制备前列环素UT15中间体，即(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇(式III化合物)的方法。

将式B所示的化合物经钯碳氢化得到式A化合物，式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：

优选地，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I化合物，式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：

本发明还提供了制备前列环素UT15，即式IV化合物的方法。

将式B所示的化合物经钯碳氢化得到式A化合物，式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：

优选地，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I化合物，式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：

用上述本发明提供的制备方法得到的前列环素UT15可用于制备治疗肺动脉高血压的药物，所述药物中含有有效量的前列环素UT15和药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。

如本文所用，术语“基本上由……构成”指在组合物中，除了含有必要成分或必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。

如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、首次获得了新化合物A。

2、通过新化合物A得到前列环素UT15中间体的过程操作简单，反应温和，副产物少(HPLC纯度99.5％以上)。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明下述实施例中的化合物II的制备方法参见Drugs of the Future2001，26(4)：364-374)。

本发明下述实施例中有关前列环素UT15纯度的HPLC检测方法是：

色谱柱：ODS柱(4.6×250mm2)，5μm；

流速：2.0mL/min；

流动相：水(60％)∶乙腈(40％)∶三氟乙酸(0.1％)

实施例1

制备化合物I

将化合物II(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物I。m/z：523.3(M+Na⁺)；¹H NMR(MeOD，500MHz)δ0.96(t，3H)，1.25-1.81(m，29H)，2.68-2.93(m，6H)，3.55-3.60(m，4H)，4.95(m，2H)，6.45(d，1H)，6.71(d，1H)，6.92(t，1H)；¹³CNMR(MeOH，125MHz)δ14.3，20.1，20.2，23.8，25.2，25.4，26.9，29.9，30.8，30.9，33.5，34.3，34.7，38.4，41.7，42.2，52.2，63.1，63.3，73.1，76.9，105.5，105.7，113.9，120.5，126.2，127.2，132.4，133.5，141.2，155.2。

实施例2

制备化合物III

将实施例1得到的化合物I溶于四氢呋喃14ml，再加入水21ml和冰乙酸42ml，搅拌溶解。N₂保护下，加热至45℃搅拌4h。慢慢冷至室温，加入半饱和盐水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.2g)。mp113-115℃；[a]²⁵ _D+50.8(c 0.324，MeOH).IR 3415，3060，2932，753，and 702cm-1；m/z：355.3(M+Na⁺)；¹H NMR(MeOD，500MHz)δ0.89(t，3H)，1.1-2.30(m，19H)，2.41-2.45(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.55-3.81(m，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.99(t，1H)；

¹³C NMR(MeOH，125MHz)δ14.7，24.0，26.8，26.9，29.9，33.5，34.5，34.9，36.4，38.6，42.3，42.7，52.9，73.2，77.9，114.1，120.8，126.4，127.3，142.2，155.5。

实施例3

制备化合物IV(UT-15)

将实施例2得到的化合物III(4.52g)溶于丙酮(200ml)，搅拌下，依次加入氯乙腈(4.33g)、碳酸钾粉末(11.45g)和四丁基溴化铵(3.99g)。氮气保护下，反应液升温至回流8h，冷却至室温，加入正己烷(100ml)，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩干后用硅胶柱层析，得到油状物。将此油状物溶于甲醇(70ml)，室温下将30％氢氧化钾水溶液(18ml)滴入。升温回流3h，冷却至0℃，用3M盐酸调节PH值10-12，减压浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯各20ml，萃取，水层用3M盐酸调节pH至2-3，20℃用乙酸乙酯(20ml*2)萃取，有机层用水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用乙醇和水重结晶得到UT-15(4.3g)，纯度99.8％。mp 126-127℃；[R]²⁵ _D＝+52.6(c 0.453，MeOH)，.IR 3385，2928，2856，1739，1713，1585，and779cm-1；¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.87(t，3H)，1.21-1.86(m，13H)，2.02-2.44(m，4H)，3.42-3.76(m，3H)，3.81(s，2H)，3.82-3.94(m，1H)，4.63-4.68(m，1H)，4.88-4.92(m，1H)，4.99-5.02(m，1H)，5.92-6.06(m，1H)，6.85(d，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)；¹³C NMR(MeOH，125MHz)δ13.1，22.4，25.1，25.3，28.3，31.8，32.7，33.2，34.7，36.9，40.7，41.0，51.3，65.2，71.6，76.3，109.5，121.1，125.8，127.4，140.8，155.2.171.5。

实施例4

将化合物B(R为三乙基硅烷)(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物A(R为三乙基硅烷)。

将得到的化合物A(R为三乙基硅烷)溶于四氢呋喃14ml，冷却至0℃，再加入四丁基氟化铵(3.0g)，搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.1g)。mp113-115℃；[a]²⁵ _D+50.8(c 0.324，MeOH).IR 3415，3060，2932，753，and 702cm-1；m/z：355.3(M+Na⁺)；¹H NMR(MeOD，500MHz)δ0.89(t，3H)，1.1-2.30(m，19H)，2.41-2.45(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.55-3.81(m，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.99(t，1H)；

此化合物III(1.1g)经实施例3的方法得到UT-15(1.3g)，纯度99.7％。

实施例5

将化合物B(R为乙酰基)(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物A(R为乙酰基)。

将得到的化合物A(R为乙酰基)溶于甲醇16ml，冷却至0℃，再加入2N氢氧化钠(7ml)，搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(100ml)，乙酸乙酯(100ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.0g)。

此化合物III(1.0g)经实施例3的方法得到UT-15(1.2g)，纯度99.6％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种如式A所示的化合物：

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基；

所述的式A所示化合物的制备方法包括以下步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。

2.一种如权利要求1所述的式A所示化合物的用途，其特征在于，用于制备如式Ⅳ所示的前列环素UT15：

3.一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（a）如式A所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，将如式Ⅰ所示的化合物和醋酸混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，将如式Ⅰ所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述的混合温度为20℃至60℃。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述的混合温度为35℃至50℃。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）前还包括步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃；压力为5psi至90psi。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳氢化的温度为10℃至30℃；压力为20至60psi。

11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R是THP。

12.一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（1）如式Ⅱ所示的化合物经钯碳氢化得到如式Ⅰ所示的化合物；和

（2）如式Ⅰ所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃；压力为5psi至90psi。

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述钯碳氢化的温度为10℃至30℃；压力为20至60psi。

15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，将如式Ⅰ所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；所述的混合温度为20℃至60℃。

16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的混合温度为35℃至50℃。

17.一种如式Ⅳ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（a）如式A所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；和

（b）将如式Ⅲ所示的化合物与氯乙腈缩合后，将腈基水解得到如式Ⅳ所示的化合物；

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。

18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的R是THP。

19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将腈基在碱性水溶液下水解。

20.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）前还包括步骤：

如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；

其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。

21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述的R是THP。

22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；在碱性水溶液下水解。