JP5580491B2 - トレプロスチニル製造のための中間体の合成 - Google Patents
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Description
本願は、2011年3月2日出願の米国仮出願番号第61/448,317号(参照により本明細書にその全体が組み込まれる)に関する優先権を主張する。
を加水分解することによって合成することができる。式Aの化合物について、「x」は0〜4の整数であってよい。置換基RはH、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C6〜C14)アリールおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択することができ、置換基Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択される。
(a)式Cで表されるアルデヒドを、有機リチウム(organolitium)の存在下で、Ra−NH2、RaRbN−(CHR’)x−NHRaおよびR’−OHからなる群から選択される化合物と接触させるステップと;
本発明の関連で、「アルキル」は、1〜約20個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状または環状ヒドロカルビル基を指す。例えば、アルキルは1〜10個の炭素原子または1〜5個の炭素原子をもつことができる。例示的なアルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が含まれ、また直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、例えば、これらに限定されないが、−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2なども含まれる。したがって、アルキル基は第一アルキル基、第二アルキル基および第三アルキル基を含む。
本願は、式Iによる化合物
および式Iの化合物を作製するための方法に関する。式Iの化合物について、Rはアルコール保護基であってよく、またはRは、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C6〜C14)アリールおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択することができる。例えば、Rは上記開示のアルコール保護基の1つであってよい。いくつかの実施形態では、Rは、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、p−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、p−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBMDS)、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル(TOM)またはトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテル)、テトラヒドロピラニル(THP)、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテルからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、Rはメチル、p−メトキシベンジルまたはベンジルであってよい。
メカニカルスターラーおよびアルゴンをバブリングさせるためのアダプターを備えた500mLの三ツ口丸底フラスコに、不活性雰囲気下、室温でN,N,N−トリメチルエチレンジアミン(2.926g)およびMTBE(20mL)をチャージした。この溶液にフェニルリチウムまたはn−ブチルリチウム(それぞれ16mLまたは11.5mL)を加え、反応混合物を周囲温度で15〜30分間撹拌した。次いでそのフラスコにMTBE(5mL)中の3−メトキシベンズアルデヒド(3、3.0g)の溶液を10〜15分間かけて加え、反応混合物をさらに20〜30分間撹拌して表題化合物リチウム((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)(3−メトキシフェニル)メタノレート(6a)をインサイチュで生成した。
保護されたアルデヒドの溶液に、フェニルリチウム(49mL、ブチルエーテル中1.8M)を15〜30分間かけて滴下添加した。反応混合物を35±2℃で3〜4時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでシアン化銅(8.5g)を加え、反応混合物を室温で30〜60分間撹拌した。得られた懸濁液にヨウ化アリル(9.1mL)を、20〜30分の時間間隔にわたって滴下添加した。ヨウ化アリルの添加に続いて、反応混合物をさらに30〜60分間撹拌し、アリル化反応の進行を、ジクロロメタン:エチル酢酸:ヘキサン(15:85:15)の混合液を溶離溶媒として用いてTLCにより監視した。必要であれば、分解能を向上させるためにTLCプレートを2回以上溶離させた。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式Iによる化合物
を合成する方法であって、式Aで表される化合物
を加水分解することを含む方法:
式中、
xは、0〜4の整数であり;
Rは、アルコール保護基、またはH、直鎖状もしくは分枝状(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 14 )アリールおよび(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン−からなる群から選択され;
R a 、R b およびR c は、それぞれ独立に、H、直鎖状または分枝状(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン−および(C 3 〜C 6 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキレン−からなる群から選択される。
[2] [1]に記載の方法であって、
(i)式Bの化合物
を有機リチウムと接触させるステップ;
(ii)シアン化銅を用いて、前記ステップ(i)からのリチウム化生成物をキュプレートに変換するステップ;および
(iii)前記ステップ(ii)からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ
により、式Aの化合物を合成するステップをさらに含む方法:
式中、
Xは、0〜4の整数であり;
Rは、H、直鎖状または分枝状(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 14 )アリールおよび(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン−からなる群から選択され;
R a 、R b およびR c は、それぞれ独立に、H、直鎖状または分枝状(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(C 3 〜C 14 )アリール、(C 3 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン−および(C 3 〜C 6 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキレン−からなる群から選択される。
[3] R a 、R b およびR c が、それぞれ独立に(C 1 〜C 6 )アルキルである、[1]に記載の方法。
[4] R a 、R b およびR c が、メチルである、[3]に記載の方法。
[5] R a が(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R b 、R c が、それぞれ独立に(C 3 〜C 6 )シクロアルキルである、[1]に記載の方法。
[6] 整数xが2である、[1]に記載の方法。
[7] Rが、直鎖状または分枝状(C 1 〜C 6 )アルキルである、[1]に記載の方法。
[8] Rがメチルである、[1]に記載の方法。
[9] Rが、(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 6 )アルキレン−である、[1]に記載の方法。
[10] Rがベンジルである、[1]に記載の方法。
[11] 前記有機リチウムが、フェニルリチウムまたはブチルリチウムである、[2]に記載の方法。
[12] 前記ハロゲン化アリルが、臭化アリルである、[2]に記載の方法。
[13] 前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、[2]に記載の方法。
[14] 前記加水分解が、式Aで表される化合物を、水、鉱酸水溶液および亜硫酸ナトリウム水溶液からなる群から選択される物質と接触させることを含む、[1]に記載の方法。
[15] 前記加水分解が、式Aで表される化合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と接触させることを含む、[1]に記載の方法。
[16] 式Iによる化合物
を合成する方法であって、
(a)式Cで表されるアルデヒド
を、有機リチウムの存在下で、R a −NH 2 、R a R b N−(CHR’) x −NHR a およびR’−OHからなる群から選択される化合物と接触させるステップ;
(b)前記ステップ(a)からの生成物を有機リチウムと接触させて、オルト−リチウム化生成物を生成し、次いで前記オルト−リチウム化生成物をシアン化銅と接触させて、キュプレートを生成させるステップ;
(c)前記ステップ(b)からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ;および
(c)前記ステップ(c)の生成物を加水分解して、式Iの化合物を得るステップ
を含む、方法。
[17] 前記有機リチウムが、フェニルリチウムである、[16]に記載の方法。
[18] ステップ(a)において、前記式CのアルデヒドをR a R b N−(CHR’) x −NHR a と接触させる、[16]に記載の方法。
[19] 整数xが2であり、R a 、R b およびR c がメチルである、[18]に記載の方法。
[20] 前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、[16]に記載の方法。
Claims (19)
- 請求項1に記載の方法であって、
(i)式Bの化合物
を有機リチウムと接触させるステップ;
(ii)シアン化銅を用いて、前記ステップ(i)からのリチウム化生成物をキュプレートに変換するステップ;および
(iii)前記ステップ(ii)からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ
により、式Aの化合物を合成するステップをさらに含む方法:
式中、
xは、2〜4の整数であり;
Rは、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C6〜C14)アリールおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択され;
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立に、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択される。 - Ra、RbおよびRcが、それぞれ独立に(C1〜C6)アルキルである、請求項1に記載の方法。
- Ra、RbおよびRcが、メチルである、請求項3に記載の方法。
- Raが(C1〜C6)アルキルであり、Rb、Rcが、それぞれ独立に(C3〜C6)シクロアルキルである、請求項1に記載の方法。
- 整数xが2である、請求項1に記載の方法。
- Rが、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキルである、請求項1に記載の方法。
- Rがメチルである、請求項1に記載の方法。
- Rが、(C6〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−である、請求項1に記載の方法。
- Rがベンジルである、請求項1に記載の方法。
- 前記有機リチウムが、フェニルリチウムまたはブチルリチウムである、請求項2に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アリルが、臭化アリルである、請求項2に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、請求項2に記載の方法。
- 前記加水分解が、式Aで表される化合物を、水、鉱酸水溶液および亜硫酸ナトリウム水溶液からなる群から選択される物質と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記加水分解が、式Aで表される化合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 式Iによる化合物
を合成する方法であって、
(a)式Cで表されるアルデヒド
を、有機リチウムの存在下で、化合物R c R b N−(CHR’) x −NHR a と接触させるステップ;
(式中、
xは、1〜4の整数であり;
R’はHであり;
Rは、アルコール保護基、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、(C6〜C14)アリールおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択され;
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立に、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン−および(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキレン−からなる群から選択される。)
(b)前記ステップ(a)からの生成物を有機リチウムと接触させて、オルト−リチウム化生成物を生成し、次いで前記オルト−リチウム化生成物をシアン化銅と接触させて、キュプレートを生成させるステップ;
(c)前記ステップ(b)からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ;および
(d)前記ステップ(c)の生成物を加水分解して、式Iの化合物を得るステップ
を含む、方法。 - 前記有機リチウムが、フェニルリチウムである、請求項16に記載の方法。
- 整数xが1であり、Ra、RbおよびRcがメチルである、請求項16に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、請求項16に記載の方法。
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