JP2013523863A - イソセリン誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、高ジアステレオ選択的にイソセリン誘導体を調製するための「ワンポット」方法に関する。本発明による方法は、保護グリシド酸をイミンと反応させて−ＯＨ基および−ＣＯＯＨ基の両方が保護されたイソセリンを産するステップ、得られた中間体を脱保護してイソセリン、またはイソセリンの１〜４Ｃ−アルキルエステルとするステップを含む。主要異性体として、純粋なスレオ誘導体が得られる。

Description

本発明は、高ジアステレオ選択的にイソセリン誘導体を調製するための「ワンポット」方法に関する。

（発明の背景）
α−ヒドロキシ−β−アミノ酸(イソセリン)は、オルニコルガチン(ornicorrugatin)と呼ばれる新規リポペプチド系シデロフォア^１、強力なヒトレニン阻害剤ポリペプチドであるＫＲＩ−１３１４^２、免疫調節性、抗腫瘍活性および抗菌活性を有するテトラペプチドであるアマスタチン^３、マイクロギニン^４、ＥＡＡＴのすべてのサブタイプに対する最初の非輸送性遮断薬であるスレオ(ｔｈｒｅｏ)−β−ベンジルオキシアスパルテート(ＴＢＯＡ)^５などの生物学的に非常に興味深い分子中、ならびにとりわけタキサン誘導体^６中に存在しているので、こうしたアミノ酸は、重要なターゲットである。

立体という点から見て、上記アミノ酸の生物学的要求は明確にされており、またスレオ（２Ｒ，３Ｓ）異性体が一般に活性があり、したがって好ましい。

Ｃ−２／Ｃ−３結合形成によってイソセリン化合物を調製する合成手法は、スルフィニルイミンと保護α−ヒドロキシ−エステルのリチウムエノレートの反応^７ａ，ｂ、または単純イミンとエステルのリチウムエノレートの反応とその後の酸化工程^７ｃによって知られている。上記反応の１番目^７ａ，ｂの場合における主な欠点は、その合成が容易ではない、高価なスルフィニルイミンの使用である。２番目の場合では、中程度の収率が得られるに過ぎず、またα−ヒドロキシ基を導入するために、高価な試薬(オキサジリジン)による酸化工程が必要である。別の合成手法^７ｄによれば、単純イミン誘導体を、酸性条件においてα−メトキシケテンシリルアセタールと反応させる。α−ＯＭｅ基で官能基化されたイソセリン化合物が、中程度の収率およびジアステレオ選択性で形成される。さらに、α−ＯＭｅ基は、別の工程において脱保護されなければならない。最後に、Ｎ−アリールイミンの、化学量論的に高過剰量の危険なアリールジアゾアセテートとの縮合であって、高価なロジウム触媒によって促進される縮合が知られている^７ｅ。イソセリン誘導体は、置換基パターンに応じて様々なジアステレオ選択性および中程度の収率で得られる。参考文献７ｄを除くすべての方法が、原料試薬(複数可)中にキラル補助基を使用しており、したがって縮合工程において４種のジアステレオ異性体(Diastereoisomer)が生成するので、すべての公知の合成方法に及ぶ主な難題は、純粋な鏡像異性体(enantiomer)を得ることである。

（発明の説明）
本発明は、一般式１の化合物（式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ（ａｌｋｙ）基、非置換もしくは置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基であり）、Ｒ^３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）を得る方法に関する。式１において、すべての立体異性体が含まれる。

式１の好ましい化合物は、Ｒ^１がｉＢｕ、アリール、チエニルであり、Ｒ^２がＰｈＣＨ_２、ｎ−Ｂｕであり、Ｒ^３はＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）となる化合物である。

式１のスレオジアステレオ異性体（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）が好ましい。

本発明方法は、スキーム１（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の基は、上記の通りである）に表されている。

本発明は、実質的に等モル量の一般式３のシリルエノールエステル(silylenolester)（式中、Ｒ^４はＭｅ、Ｅｔであり、Ｒ^５はＭｅ、Ｅｔである）と一般式４のイミン（式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基またはアリールアルキル基である）が反応し、一般式（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｓ^＊）−５および（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｒ^＊）−６（式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基であり、Ｒ^４はＭｅまたはＥｔ基である）の中間体を与えることにある。中間体５および６は、加水分解によって一般式（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１および（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−１’（式中、Ｒ^３はＨである）のイソセリン誘導体、または加アルコール分解(alcoholysis)によって一般式（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１および（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−１’（式中、Ｒ^３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）のイソセリン誘導体に直接変換される。

３と４の間の縮合は、プロトン酸およびルイス酸（０．１〜１ｅｑ）の両方によって触媒される。

例示的なルイス酸触媒は、ＺｎＣｌ_２、ＣｏＣｌ_２、ＩｎＣｌ_３、ＮｂＣｌ_５、Ｅｕ（ＯＴｆ）_３、ＰｄＣｌ_２、ＳｎＣｌ_２およびＭｇＢｒ_２である。生成物５および６、したがって生成物（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１および（２Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−１’の分布は、ルイス酸の種類に依存することが示された。

ＩｎＣｌ_３およびＳｎＣｌ_２ならびにＭｇＢｒ_２などのルイス酸は、より良好なスレオジアステレオ選択性（すなわち、好ましいジアステロマー(diasteromer)（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１形成の増加）およびより高い反応収率の両方を与える。したがって、ＩｎＣｌ_３、ＳｎＣｌ_２およびＭｇＢｒ_２が好ましい。

反応は、広い範囲の温度、すなわち−７０℃〜２５℃において実施され得る。最良の結果は、−４０℃と−３０℃の間において得られた。したがって、この範囲が好ましい。

反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランのような非プロトン性の極性溶媒中で有利に起こる。アセトニトリルおよびジクロロメタンが好ましい。

必要な場合、すべての生成物は、標準的手順を用いて精製することができる。

加アルコール分解は、塩化トリメチルシリルの存在下、適切なアルコールＲ^３ＯＨを用いて実施される。

収率およびジアステレオ選択性に関して最良の結果を与える本発明の好ましい形態によれば、反応はすべての中間体の単離を回避する「ワンポット反応」として実施され、かつ単純な結晶化工程の後に最終の純粋なスレオジアステレオ異性体を与える。

本方法によれば、イミン４は始めに、アセトニトリル中、室温でモレキュラーシーブの存在下において、またはアセトニトリル／水の共沸混合物の蒸留によって、アルデヒド（Ｒ^１ＣＨＯ）およびアミン（Ｒ^２ＮＨ_２、この場合、ＰｈＣＨ_２ＮＨ_２が好ましい）からｉｎ ｓｉｔｕで生成される。反応温度は−３０℃に低下され、シリル誘導体３が添加される。次に、触媒が添加され、該混合物が１時間撹拌される。粗製反応混合物は、塩化トリメチルシリルのアルコール溶液で直接処理され、そして純粋なジアステレオ異性体（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１（式中、Ｒ^３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）が、結晶化後に単離される。

所望の場合、本発明の方法は、光学的に純粋な化合物３（Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^５＝Ｅｔ）から始めることによって、光学的に純粋な化合物（すなわち分割工程を回避する）を直接与えることができる。

化合物３は、スキーム２に従って、対応するラクトン２から得られる。

化合物２（Ｒ^４＝Ｍｅ）は、従来の方法^８ｃによって得ることができる公知化合物である。化合物２（Ｒ^４＝Ｅｔ）、３（Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^５＝Ｅｔ）、３（Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｅｔ）は、これらの調製方法と共に、本発明の一部でもある新規化合物である。新規ラクトン２（Ｒ^４＝Ｅｔ）は、触媒量のＨ_２ＳＯ_４の存在下、２，３−ブタンジオン、グリコール酸およびオルトギ酸エチルの混合物から直接開始する、非常に効率的な「ワンポット」プロトコルによって調製される。化合物３は、−７８℃においてＴＨＦ中、リチウムヘキサメチレンジシリルアミド(hexamethylenedisilylamide)（ＬＨＭＤＳ）およびシリル化剤としてＥｔ_３ＳｉＣｌを用いることによって、２から優れた収率で調製される（スキーム２）。短い反応時間が利点である。

本発明の好ましい特徴によれば、イミン４は、対応するアルデヒドおよびアミンからｉｎ ｓｉｔｕで調製し、さらに反応混合物を直ちに化合物３と反応させ、したがってイミンがかなり不安定な化合物であることが知られているために、面倒かつ低収率となる単離が避けられる。

（発明の利点）
本発明の方法は、中間体のいかなる単離も、面倒なクロマトグラフィー精製をも必要としない手順の簡単さのために、優れている。

ヒドロキシ基およびカルボキシ基の両方を脱保護するために、温和な条件が必要である。ラセミ化のリスクが完全に避けられるので、これは重要である。良好な収率およびジアステレオ選択性がさらなる本質的な利点である。

本発明の方法は、従来の手順によって分離できるイソセリン誘導体のラセミ混合物を与える。しかし、所望の場合、光学的に純粋な保護グリシド酸(glycidic acid)^１０を用いると、分割工程は容易に回避され、光学的に純粋な化合物が直接得られる。

ＩｎＣｌ_３は事前に、真空下、２００℃で２時間無水化した
５，６−ジエトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン。２，３−ブタンジオン（４．６ｍＬ、４６．２２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（３．０７ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４を触媒量添加した。反応混合物を２５℃で１時間置いた。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で無水化し、粗製反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理をし（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１）、結晶化後に純粋な化合物２（Ｒ^４＝Ｅｔ、５２％）を得た。白色固体、ｍｐ３７℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタン、０℃）。

５，６−ジメトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキセン−２−イルオキシ）トリエチルシラン
ラクトン２（Ｒ^４＝Ｍｅ）（３．２３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、混合物を、Ｎ_２下、−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（４．５２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次に滴下により加えた。添加後、ＴＥＳＣｌ（４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の添加前に、該混合物をさらに１０分間、撹拌した。次に、得られた溶液を２５℃まで加温し、撹拌を一晩続けた。次に、減圧下でＴＨＦを留去し、残渣にペンタン（５０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をセライトに通してろ過を行い、さらに溶媒を真空で留去すると、粗製化合物が得られ、これを真空下で蒸留した（１２０℃、０．８ｍｍＨｇ）。純粋な化合物３（Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^５＝Ｅｔ）が、無色オイルとして得られた（４．２６ｇ、８２％）。

５，６−ジエトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキシン(dioxin)−２−イルオキシ）トリエチルシラン
シリル誘導体３（Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｅｔ）（４．８ｇ、８５％）を、上記合成プロトコルに従い調製したが、２（Ｒ^４＝Ｅｔ）（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＣｌの混合物に、塩基を加えた。無色オイル（１３０℃、０．８ｍｍＨｇ）。

化合物５および６の調製
方法Ａ。イミン４（０．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら乾燥ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）に溶解した。次に（ｔｈａｎ）、反応混合物を−３０℃に冷却し、無水ＩｎＣｌ_３（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この温度で１０分間撹拌した後、シリル誘導体３（０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１ｍＬ）でクエンチした。粗製物質をＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、さらに集めた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥してろ過を行い、さらに溶媒を真空下で留去した。粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物５／６（Ｒ^４＝Ｅｔ）は、フラッシュカートリッジクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー処理をした（ＳｉＯ_２；ｎ−ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、７：２；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）。これらの最後の場合、異性体５のみを単離した。方法Ｂ 磁気撹拌子および窒素導入口を備えた２つ口丸底フラスコ中で操作を行い、適切なアルデヒド（ベンズアルデヒド：６０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ；イソ吉草酸アルデヒド：６３μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびアミン（ベンジルアミン：７９μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブ（６０ｍｇ、真空下、２００℃で２時間活性化）の存在下、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解した。１時間後、反応混合物を−３０℃に冷却し、無水ＩｎＣｌ_３（６５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この温度で１０分間撹拌した後、シリルエノールエーテル３（Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^５＝Ｅｔ）（１８０．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を上記の手順において報告したように後処理を行い、化合物５／６（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）または５／６（Ｒ^１＝Ｍｅ_２ＣＨＣＨ_２、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）をそれぞれ単離した。

（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−３−（１’−Ｎ−ベンジルアミノ−１’−フェニル−メチル）−５，６−ジメトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン（５，６：Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）。カラムクロマトグラフィー：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：５；方法Ａ：６５％（４：１）、５：５２％、６：１３％．方法Ｂ：５：７１％、６：１６％。

（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−３−（１’−Ｎ−ベンジルアミノ−３’−メチル−ブチル）−５，６−ジメトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン（５，６：Ｒ^１＝Ｍｅ_２ＣＨＣＨ_２、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）。カラムクロマトグラフィー：化合物５および６は、２種の異性体を分離する目的で、低流速でシリカゲル上にクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：５）処理した場合、不安定であり、収率の劇的な（ｄｒａｍｍａｔｉｃ）低下が見られた。この理由のために、主要異性体５（Ｒ^１＝Ｍｅ_２ＣＨＣＨ_２、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）のみを、純粋な形態で単離した。あるいは、粗製反応混合物を中性アルミン(alumina)上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、７：１）処理をすると、化合物の混合物が良好な収率で得られた。方法Ａ：７４％。

（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−３−（１’−Ｎ−ｎ−ブチル−１’−フェニル−メチル）−５，６−ジメトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン（５，６：Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｍｅ（ＣＨ_２）_３、Ｒ^４＝Ｍｅ）。カラムクロマトグラフィー：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：５；方法Ａ：６８％（３．２：１）、５：５２％、６：１６％。

（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｓ^＊）−３−（１’−Ｎ−ベンジルアミノ−１’−フェニル−メチル）−５，６−ジエトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン（５：Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｅｔ） 方法Ａ：７４％；Ｍｐ１５４℃、分解（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ）。

（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｓ^＊）−３−（１’−Ｎ−ベンジルアミノ−１’−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−メチル）−５，６−ジエトキシ−５，６−ジメチル−［１，４］−ジオキサン−２−オン（５：Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝３，４−ＯＣＨ_２Ｏ−Ｐｈ、Ｒ^４＝Ｅｔ）８７％。Ｍｐ１１２℃、（ｎ−ペンタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）

化合物５および６の加メタノール分解の一般的手順：化合物５（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ；Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｅｔ）または６（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）（０．２２５ｍｍｏｌ）を、２５℃で１０分間の撹拌下、ＴＭＳＣｌの０．５ＭのＭｅＯＨ溶液（１．０ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶媒を除去し、さらに残渣を結晶化して純粋な化合物１または１’を得た（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ）。［１：９７％（５から）（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）；１：９５％（５から）（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｅｔ）；１’：８０％（６から）（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｍｅ）。

３−（アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル誘導体１／１’の「ワンポット」調製 方法Ｃ）：４（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ）と３（Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｅｔ）の間の反応を、一般手順に従って実施した。粗製反応混合物の^１Ｈ ＮＭＲ分析は、ジアステレオ異性体５（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｅｔ）およびわずか微量の６（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^４＝Ｅｔ）の存在を示した（ＨＰＬＣ：ＡＳＣＥＮＴＩＳ ＳＩ １５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、０．８ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、ｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨ、９８：２；９２：８）。上記で報告した手順に従って、粗製反応混合物をＭｅＯＨ／ＴＭＳＣｌで処理し、メチルエステル誘導体１（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｍｅ）（６０％）を再結晶化後に得た。化合物１のさらなる収穫物（Ｒ^１＝Ｐｈ、Ｒ^２＝Ｂｎ、Ｒ^３＝Ｍｅ；１０％）を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後に単離した（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１）。方法Ｄ）：窒素下で操作を行い、適切なアルデヒド（０．５９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７９μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、モレキュラーシーブ（６０ｍｇ、真空下、２００℃で２時間活性化）の存在下、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。あるいは、イミン４をＭｅＣＮ中で生成し、その後に、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの共沸混合物を蒸発させた。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を加え、さらに混合物を１０分間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させた。同一のプロトコルを繰り返し、最終的にＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を−３０℃に冷却し、次に化合物３（Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｅｔ）（０．５９ｍｍｏｌ）および触媒（ＩｎＣｌ_３またはＭｇＢｒ_２、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。粗製反応混合物を、加メタノール分解について上で報告した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＭＳＣｌで処理を行い、メチルエステル誘導体１を、結晶化後またはフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に単離した。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチル：ｄ．ｅ．８３％（カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：４）。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチル：ｄ．ｅ．８３％（カラムクロマトグラフィー：ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：３）。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチル：ｄ．ｅ．８３％。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：３）。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸メチル：ｄ．ｅ．８２％。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：４）。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸メチル：ｄ．ｅ．８７％（カラムクロマトグラフィー：Ｅｔ_２Ｏ／ｎ−ヘキサン、１：４）。

３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−チオフェニル（ｔｉｏｐｈｅｎｙｌ）−プロピオン酸メチル：ｄ．ｅ．７９％（カラムクロマトグラフィー ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１：４）。

参考資料

Claims (8)

1. 一般式１の化合物
   

   

   （式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、非置換もしくは置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基であり）、Ｒ^３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）
   の調製方法であって、
   −一般式３のシリルエノールエステル（式中、Ｒ^４はＭｅ、Ｅｔであり、Ｒ^５はＭｅ、Ｅｔである）と一般式４のイミン（式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基またはアリールアルキル基である）の反応、
   −一般式（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｓ^＊）−５および（３Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊，１’Ｒ^＊）−６（式中、Ｒ^１は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、Ｒ^２は直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ基、アリールアルキル基であり、Ｒ^４はＭｅまたはＥｔ基である）の得られた中間体の加アルコール分解または加水分解、
   を含む方法。
   

   
2. 化合物３と４の間の縮合が、プロトン酸またはルイス酸によって触媒される、請求項２に記載の方法。
3. 前記縮合がＩｎＣｌ_３およびＳｎＣｌ_２ならびにＭｇＢｒ_２から選択されるルイス酸によって触媒される、請求項２に記載の方法。
4. 前記縮合の温度が−４０℃〜−３０℃の範囲である、請求項２または３に記載の方法。
5. 前記縮合が、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、好ましくはアセトニトリルおよびジクロロメタンから選択される非プロトン性の極性溶媒中において実施される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記加アルコール分解が、塩化トリメチルシリルの存在下、アルコールＲ^３ＯＨを用いて実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 中間体を単離することなく「ワンポット反応」として実施され、結晶化によって最終の純粋なスレオジアステレオ異性体を得る、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. −イミン４を、アセトニトリル中、室温でモレキュラーシーブの存在下において、またはアセトニトリル／水の共沸混合物の蒸留によって、アルデヒド（Ｒ^１ＣＨＯ）およびアミン（Ｒ^２ＮＨ_２、好ましくはＰｈＣＨ_２ＮＨ_２）からｉｎ ｓｉｔｕで生成し、
   −シリル誘導体３を−３０℃で添加し、その後に触媒を添加し、
   −アルコール中において、粗製反応混合物を塩化トリメチルシリルで処理し、結晶化後、純粋なジアステレオ異性体（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊）−１（式中、Ｒ^３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）を単離する、
   ことを含む、請求項７に記載の方法。