JP6313404B2 - トレプロスチニルの製造 - Google Patents

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Description

本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１０年６月３日に出
願された米国仮出願第６１／３５１，１１５号の利益を主張する。
本出願は、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体を製造するための方法、
および該方法において有用な新規の中間体化合物に関する。
（＋）−トレプロスチニル（ＵＴ−１５としても知られる）は、ＦＤＡによって承認さ
れた肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）治療用の市販薬であるＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）中
の活性成分である。これは、米国特許第４，３０６，０７５号において初めて記載された
。トレプロスチニルは、血小板凝集阻害、胃液分泌減少、病変抑制および気管支拡張など
の活性を有する有用な医薬化合物である、ベンジンデン（benzindene）プロスタサイクリ
ンとして知られる化合物の類に属するプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の安定な類似体で
ある。
米国特許第５，１５３，２２２号は、肺高血圧症治療のためのトレプロスチニルの使用
を記載している。トレプロスチニルは、静脈内経路にも皮下経路にも承認されており、後
者は、持続静脈内カテーテルに関連して起こりうる敗血症性イベントを回避する。米国特
許第６，５２１，２１２号および同第６，７５６，０３３号は、肺高血圧症、末梢血管疾
患ならびに他の疾患および状態を治療するための、吸入によるトレプロスチニル投与を記
載している。米国特許第６，８０３，３８６号は、肺癌、肝臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、腎臓
癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌などの癌を治療するための、トレプロスチニ
ル投与を開示している。米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号は、虚血性病変
のトレプロスチニル治療を開示している。米国特許第７，１９９，１５７号は、トレプロ
スチニル治療が腎機能を改善させるということを開示している。米国特許第７，８７９，
９０９号は、神経障害性足部潰瘍のトレプロスチニル治療を開示している。米国公開第２
００８／０２８０９８６号は、肺線維症、トレプロスチニルによる間質性肺疾患および喘
息のトレプロスチニル治療を開示している。米国特許第６，０５４，４８６号は、末梢血
管疾患のトレプロスチニルによる治療を開示している。米国特許出願公開第２００９／０
０３６４６５号は、トレプロスチニルを含む併用療法を開示している。米国公開第２００
８／０２００４４９号は、定量吸入器を使用したトレプロスチニルの送達を開示している
。米国特許第７，４１７，０７０号、同第７，３８４，９７８号および同第７，５４４，
７１３号ならびに米国公開第２００７／００７８０９５号、同第２００５／０２８２９０
１号および同第２００８／０２４９１６７号は、トレプロスチニルおよび他のプロスタサ
イクリン類似体の経口製剤、ならびに様々な状態を治療するためのそれらの使用を記載し
ている。２０１０年６月１５日に出願された米国仮出願第６１／３５４，９４９号は、レ
イノー現象、全身性硬化症および指先虚血性病変を治療するための、経口投与されるトレ
プロスチニルの使用を開示している。
トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体は、Moriartyら、J. Org. Chem
. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374、米国特許第４，
３０６，０７５号、同第６，４４１，２４５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，７
００，０２５号、同第６，７６５，１１７号、同第６，８０９，２２３号および米国公開
第２００９／０１６３７３８号に記載されているように調製された。これらの文献の全て
の教示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。しかしながら、これらの特
許文献に記載された方法は、たとえば、該方法が高価な試薬および時間がかかるクロマト
グラフィー精製法の使用を必要とするという理由から、立体化学的に純粋なトレプロスチ
ニルを製造するための実行可能な製造方法を記載していない。
したがって、当技術分野において、トレポスチニル（trepostinil）およびその合成中
間体を調製するための、安価で効率がよく単純な方法が必要とされている。
一実施形態は、以下の構造式：

（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰまたはＴＢＤＭＳであり；
ｎは、１、２または３である）
で表されるトレポスチニルの合成中間体を調製する方法に関する。
本方法は、構造式（Ｉ）：

で表される化合物を、構造式（ａ）：

（式中、ＲおよびＰ１は、構造式（Ａ）において上記した通りである）
で表される化合物と反応させるステップを含む。
別の実施形態は、スキーム２による反応１を含み、任意に１つまたは複数の反応２〜９
を含む、トレプロスチニルを調製する方法に関する。
さらに別の実施形態は、式（１）：

（式中、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）
の化合物である。
またさらに別の実施形態は、構造式（Ａ）：

（式中、Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
またさらに別の実施形態は、構造式（４）：

（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
またさらに別の実施形態は、構造式（５）：

（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）
で表される化合物である。
またさらに別の実施形態は、構造式（６）：

（式中、Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここでｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または水素である）
で表される化合物である。
特に明記しない限り、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つまたは複
数」を意味する。
本出願は、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルの合成に有用な合成中間体を調製
する方法、ならびに合成中間体自体を対象とする。本出願は、本明細書に記載したアルキ
ン付加反応を含む、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法も
対象とする。好ましいトレプロスチニル塩として、ナトリウム塩およびジエタノールアミ
ン塩を挙げることができる（たとえば米国特許第７，４１７，０７０号を参照されたい）
。
いくつかの実施形態において、本出願は、立体選択的アルキン付加反応によってトレプ
ロスチニルの合成中間体（Ａ）を調製する方法を対象とする。
一実施形態は、構造式（Ｉ）のアルデヒドを、構造式（ａ）：
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
のアルキンと反応させるステップを含む構造式（Ａ）の化合物を調製するための、新規の
方法（反応１）を対象とする。
本明細書で使用する場合、「アルコールの保護基」は、アルコール基が、分子の他の部
分で生じる反応に関わるのを防ぐ官能基である。適切なアルコールの保護基は当業者によ
く知られており、その全ての教示が参照によって本明細書に組み込まれる、T.W. Greene,
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981に見出され
るものを含む。例示的なアルコールの保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル
、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル
、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（たとえばトリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル
）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテル（
ＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基は、飽和した直鎖状または分岐状の脂肪族基であってよい。たとえば、アル
キル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであってよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は、任意に
、アルキル、シクロアルキル（たとえばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリー
ル（たとえばフェニル）、またはヘテロアリール基で置換される。
フェニル基は、任意に、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（たとえば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
または−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）
アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択することが
できる１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。
置換ベンジル基は、任意に、１つまたは複数のメタ、オルト、またはパラ位が、−ＮＯ
２、−ＣＮ、ハロゲン（たとえば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）ア
ルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルコキシからなる群から独立して選択することができる１つまたは複数の置換基で
置換されていてよい。
一実施形態において、上記反応１で、Ｐ１はＴＨＰであってよい。
別の実施形態において、Ｒは、メチル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯ
ＯＣＨ２Ｐｈ、ＴＨＰおよびＴＢＤＭＳからなる群から選択することができる。あるいは
、Ｒはメチルである。
さらに別の実施形態において、Ｒはメチルであり、Ｐ１はＴＨＰである。
さらに別の実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、直鎖状もしく
は分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル基などのアルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基
である）であり、Ｐ１は、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニト
ロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ
）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）で
ある。
キラル誘導剤の存在下で反応１を行うとき、反応は、主にヒドロキシル基のＳ構造をベ
ンジル炭素位に有する生成物をもたらすことができる。「キラル誘導剤」は、キラル中心
に立体選択性を与えるのに使用される化合物である。たとえば、上記反応１において、（
＋）−Ｎ−メチルエフィデリン（methylephiderine）をキラル誘導剤として使用すること
ができる。一実施形態において、反応１の生成物重量の少なくとも７０％、８０％、９０
％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％または１００％は、構造
式（Ａ）で表され、すなわち、反応１によって調製される化合物は、少なくとも４０％、
６０％、８０％、９０％、９４％、９６％、９８％、９９．０％、９９．８％または１０
０％のキラル純度を有する。
いくつかの実施形態において、反応１を、塩基および亜鉛試薬の存在下で行うことがで
きる。例示的な亜鉛試薬としては、亜鉛トリフレート（Ｚｎ（ＯＴｆ）２）が挙げられる
。使用できる適切な塩基には、たとえば、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンお
よび水酸化アンモニウムが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｅｔ３Ｎが塩基と
して好ましい場合がある。
いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれか１つに記載した反応１を、有
機溶媒中で行うことができる。適切な有機溶媒には、たとえば、エーテル溶媒（たとえば
ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、
塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（
たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられる。１つの特定の実施形態において、反
応１をトルエン中で行うことができる。
米国特許第６，７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６
８号および同第６，４４１，２４５号は、構造式（Ａ）の化合物のいくつかを調製するた
めに使用することができる方法を記載している。しかしながら、スキーム１に図示するこ
の方法は、３つの反応ステップを含む。
先行技術の方法と比較して、本発明の反応１は、１以上の以下の利点を有しうる：（１
）反応１は、高いジアステレオ選択性を有するので、キラル純度９５％超の生成物を得る
ことができる。（２）先行技術の方法は、３ステップの合成を必要とするが、本発明の方
法（反応１）は単一ステップのみであり、必要な化学ステップの数を減らし、余分な２ス
テップに伴う時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製を省略できるので、労力および
大量の溶媒を節約できる。（３）反応１は室温で行うことができるので、低温反応器が不
要である。（４）先行技術の方法は、Ｃｏｒｅｙ不斉還元において必要とされる高価な試
薬の使用を伴うので、反応１は先行技術の方法より安価である。（５）Ｃｏｒｅｙ不斉還
元において、好ましくないボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用する必要がないので、
反応１は環境に優しい方法である。
いくつかの実施形態において、構造式（Ａ）の化合物は、続いて、スキーム２の反応ス
テップ２〜９によるトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体に変換することが
できる。

スキーム２において、ＲおよびＰ１は、構造式（Ａ）において上記した通りであり；Ｐ２
はアルコールの保護基であり；ｍは、１、２または３である。
本出願は、反応１を含む構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体、または
その薬学的に許容される塩を調製する方法も対象とすることができる。いくつかの実施形
態において、本方法は、プロスタグランジン誘導体（ＩＸ）を作製するために、反応１と
ともに、任意に、スキーム２に示す反応２、反応３、反応４、反応５、反応６、反応７、
反応８および反応９からなる群から選択される１つまたは複数のステップも含むことがで
きる。たとえば、本方法は、反応１および反応３のステップを含む。あるいは、本方法は
、反応１、反応３、反応４、反応５および反応６のステップを含んでよい。別の代替形態
において、本方法は、反応１、反応８および反応９のステップを含んでよい。さらに別の
代替形態において、トレプロスチニルを調製するための方法は、反応１、反応２、反応３
、反応４、反応５、反応６、反応７、反応８および反応９のステップを含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、医薬組成物の調製において有
用であり、一般に安全で毒性がなく、生物学的にも他の点でも有害でない医薬品用途であ
る塩を指す。
アミン基などの塩基性基を有する化合物は、薬学的に許容される酸（複数可）を有する
薬学的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容さ
れる酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸な
ど）の塩ならびに有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、
マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒
石酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する化合物は、薬学的に許容
される塩基（複数可）を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬
学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカ
リウム塩など）ならびにアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）が
挙げられる。第四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、過塩素酸塩などの対アニオンも含有する。そのような塩の他の例には、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合
物を含むそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩ならびにグルタミン酸などのアミノ
酸を有する塩が挙げられる。特に好ましい塩は、トレプロスチニルのジエタノールアミン
塩である。
一実施形態において、本明細書に記載した方法に従って調製したプロスタサイクリン誘
導体（たとえばトレプロスチニル）は、少なくとも４０％、６０％、８０％、９０％、９
４％、９６％、９８％、９９．０％、９９．８％または１００％のキラル純度を有してよ
い。
一実施形態において、プロスタサイクリン誘導体は、構造式（ＩＸ−１）で表されるト
レプロスチニルである（すなわち、構造式（ＩＸ）に関してｍ＝１。
一実施形態において、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）および（Ａ）に関して、Ｒは、メチル、
ベンジル、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、ＴＨＰおよびＴＢＤＭＳか
らなる群から選択することができる。より具体的には、Ｒはメチルである。
別の実施形態において、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）、（Ａ）および（ａ）に関して、Ｐ１は
ＴＨＰである。
さらに別の実施形態において、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関して、Ｐ２はＴＢ
ＤＭＳである。
別の実施形態において、スキーム２に図示する反応に関して、Ｒはメチルであり、Ｐ１
はＴＨＰであり、Ｐ２はＴＢＤＭＳであり、ｍは１である。
一実施形態において、本明細書に記載したプロスタサイクリン誘導体を調製する方法に
関して、反応１における特定の条件および試薬は上記の通りである。
上のスキーム２に図示する反応２では、化合物（Ａ）をアルコール保護試薬と反応させ
て、構造式（ＩＩ）の化合物を形成する。「アルコール保護試薬」は、−ＯＨ基を−ＯＰ
２に変換する試薬である。一実施形態において、アルコール保護試薬は、ＴＢＤＭＳＣｌ
である。
一実施形態において、反応２は、塩基の存在下で行う。使用できる適切な塩基には、ア
ルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムが挙げられるが、こ
れらに限定されない。より具体的には、塩基はアミンである。さらにより具体的には、塩
基はイミダゾールとジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との混合物である。
反応２は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態において、
反応２は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（た
とえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−ジ
クロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノール
）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒
中で行う。一実施形態において、溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）である。
スキーム２に図示する反応３において、構造式（ＩＩ）の化合物を、コバルト媒介環化
反応を介して構造式（ＩＩＩ）の化合物に変換する。より具体的には、環化反応は、Ｃｏ
２（ＣＯ）８の存在下で行う。
一実施形態において、反応３は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行う。適切な有
機溶媒には、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（
たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−
ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられる
が、これらに限定されない。より具体的には、反応３は、最初にＣＨ２Ｃｌ２中で行い、
続いて蒸留によって溶媒を除去する。反応は、続いてアセトニトリル中で行う。
スキーム２に図示する反応４において、構造式（ＩＩＩ）の化合物をＨ２で水素化して
、構造式（ＩＶ）の化合物を形成する。一実施形態において、水素化反応は、水素化触媒
の存在下で行う。より具体的には、水素化反応は、Ｐｄ／Ｃの存在下で行う。別の実施形
態において、水素化反応は、アルカリ炭酸塩（たとえばＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下
で行う。
反応４は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン）、芳香族溶媒（
たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレンおよび１，２−
ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶
媒中で行うことができる。より具体的には、反応はＥｔＯＨ中で行う。
反応５において、構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）の化合
物を形成する。「還元剤」とは、カルボニル官能基をアルコール官能基に変換できる試薬
である。使用できる適切な還元剤には、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が挙げられるが、
これらに限定されない。より具体的には、還元剤はＮａＢＨ４である。一実施形態におい
て、反応５は、アルカリ水酸化物（たとえばＮａＯＨ）などの塩基の存在下で行う。反応
５は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、反応はＥｔ
ＯＨ中で行う。
反応６において、構造式（Ｖ）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）、
ＴＦＡ、ＴｆＯＨまたは塩酸などの強酸と反応させて、構造式（ＶＩ）の化合物を形成す
る。より具体的には、酸はｐＴｓＯＨである。反応６は、上記したものなどの有機溶媒中
で行うことができる。より具体的には、溶媒はＭｅＯＨである。
反応７において、構造式（ＶＩ）の化合物を、塩基の存在下でＰｈ２ＰＨと反応させる
。一実施形態において、塩基はアルキルリチウムである。より具体的には、塩基はｎＢｕ
Ｌｉである。反応７は、有機溶媒中で行うことができる。例示的な有機溶媒は、上記であ
る。一実施形態において、反応７はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行う。
反応８において、構造式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、
構造式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ１は脱離基であり、ｍは、１、２または３である）の化合
物を形成する。「脱離基」は、求核試薬によって容易に置き換えられうる部分である。た
とえば、脱離基は、ハロゲン化物（たとえば−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、スルホン酸基（た
とえばＭｅＳＯ２Ｏ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−またはＣ６Ｈ５Ｓ
Ｏ２Ｏ−）である。より具体的には、Ｘ１は−Ｃｌであり、ｍは１である。
一実施形態において、反応８は、アルカリ炭酸塩（たとえばＫ２ＣＯ３）などの塩基の
存在下で行う。
反応８は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、溶媒
はアセトンである。
反応９において、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物（たとえばＮａＯ
Ｈ）などの塩基と反応させる。反応は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができ
る。一実施形態において、反応はＥｔＯＨ中で行う。
本明細書に記載した方法によって調製される、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイ
クリン誘導体（たとえばトレプロスチニル）も本発明に含まれる。
いくつかの実施形態において、トレプロスチニルなどの、構造式（ＩＸ）で表されるプ
ロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、スキーム３：

における１つまたは複数の反応を使用して調製することができる。スキーム３において、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であり、Ｐ１は構造式（Ａ）に
おいて上記した通りであり；Ｐ２はアルコールの保護基であり；ｍは、１、２または３で
あってよい。
スキーム３中の化合物（７）は、先に開示した構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイ
クリン誘導体に対応し、スキーム３中の化合物（２）は、先に開示した構造式（Ａ）の化
合物に対応し、ステップ２は、先に開示した反応１に対応する。
いくつかの実施形態において、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、スキーム３のステップ２を含んでよい
。本方法は、任意に、プロスタグランジン誘導体（ＩＸ）を作製するために、ステップ２
とともに、スキーム３に示すステップ１、ステップ３、ステップ４、ステップ５およびス
テップ６からなる群から選択される１つまたは複数のステップも含んでよい。たとえば、
本方法は、ステップ２およびステップ３を含む。あるいは、本方法は、ステップ２、ステ
ップ３およびステップ４を含んでよい。別の代替形態において、本方法は、ステップ２、
ステップ５およびステップ６のステップを含んでよい。別の代替形態において、本方法は
、ステップ１およびステップ２を含んでよい。さらに別の代替形態において、トレプロス
チニルを調製するための方法は、ステップ１、ステップ２、ステップ３、ステップ４、ス
テップ５およびステップ６を含んでよい。
スキーム３の反応は、Ｒが、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１（式中、ｍ＝１、２または３で
あり、Ｒ１が、直鎖状もしくは分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキル基などのアルキル基または置
換もしくは非置換ベンジル基である）である場合に特に有用でありうる。米国特許第６，
７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６８号および同第６
，４４１，２４５号に開示されたものなどの先行技術の方法と比較して、スキーム３の方
法は、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体を調製するためのより少ない
ステップを含みうる。
スキーム３のステップ１は、化合物１を、Ｒ２ＣＯＯＲ１（式中、Ｒ２は、たとえばＣ
ｌ、ＩまたはＢｒであるハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどの脱
離基であってよく、Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）と
反応させることによって行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は、Ｋ２
ＣＯ３などのアルカリ炭酸塩でありうる塩基の存在下で行ってよい。いくつかの実施形態
において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、水素化ナトリウム
（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリ
ウム（ＫＯＨ）などでよい。反応は、ブタノン、プロパノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンおよびアセトンを含む多数の溶媒中で行ってよい
。
スキーム３のステップ２は、スキーム２の反応１において上記した通りに行うことがで
きる。
スキーム３のステップ３は、アルコール保護試薬を使用して化合物（Ａ）によって構造
式（４）の化合物を形成することにより行うことができる。「アルコール保護試薬」は、
−ＯＨ基を−ＯＰ２に変換する試薬である。いくつかの実施形態において、Ｐ２は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰ
Ｓ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）であってよ
い。それぞれのアルコール保護試薬は、ＴＢＤＭＳではＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＭＳ
ＯＴｆ、ＴＥＳではＴＥＳＣｌ、ＴＢＤＰＳではＴＢＤＰＳＣｌ、およびトリチルではト
リチルクロリドであってよい。いくつかの実施形態において、ＴＢＤＭＳがＰ２として好
ましい場合があり、ＴＢＤＭＳＣｌがアルコール保護試薬として好ましい場合がある。例
示的な保護試薬の化学式を、下に示す。
一実施形態において、スキーム３のステップ３は、塩基の存在下で行うことができる。
使用できる適切な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化ア
ンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態にお
いて、塩基は、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのアミンま
たはそれらの混合物であってよい。
スキーム３のステップ３は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実
施形態において、スキーム３のステップ３は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル
、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジ
メトキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たと
えば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。一実施形態にお
いて、溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であってよい。
スキーム３のステップ４は、構造式（４）の化合物を構造式（５）の化合物に変換する
ことよって行うことができる。いくつかの実施形態において、そのような変換は、コバル
ト媒介環化反応によって行うことができる。そのような環化反応は、たとえば、Ｃｏ２（
ＣＯ）８の存在下で行うことができる。
一実施形態において、スキーム３のステップ４は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中
で行うことができる。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメ
トキシエタン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえ
ば塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール
、エタノール、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよ
びアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において
、スキーム３のステップ４は、１，２−ジメトキシエタン中で行うことができ、続いて蒸
留によって溶媒を除去する。
いくつかの実施形態において、ステップ４は、約２〜１５モル％もしくは３〜１２モル
％もしくは５〜１０モル％または上述の範囲内の任意の部分範囲のＣｏ２（ＣＯ）８を使
用して行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ４は、一酸化炭素の雰
囲気下で、約２〜１５モル％もしくは３〜１２モル％もしくは５〜１０モル％または上述
の範囲内の任意の部分範囲のＣｏ２（ＣＯ）８を使用して行うことができる。そのような
条件は、費用を節約し、かつ／または労力を要するカラムクロマトグラフィーを回避する
ことができ、したがって、たとえば米国特許第６，７６５，１１７号において使用される
ものなどの化学量論的ポーソン−カンド環化反応と比較して、時間を節約することができ
る。
いくつかの実施形態において、ステップ４の反応は、大気圧下で行うことができる。さ
らにいくつかの実施形態において、ステップ４のステップの反応は、大気圧より高い気圧
で行うことができる。高い気圧を使用することで、大気圧下での反応と比較して、ステッ
プ４の反応速度をより速くすることができる。いくつかの実施形態において、ステップ４
の反応は、１０ｐｓｉ〜２５０ｐｓｉもしくは２０ｐｓｉ〜２５０ｐｓｉもしくは２０ｐ
ｓｉ〜２００ｐｓｉの範囲またはこれらの範囲内の任意の部分範囲の気圧で行うことがで
きる。
スキーム３のステップ５は、構造式（５）の化合物を水素化し、式（６）または（６’
）の水素化化合物を形成することによって行うことができる。水素化反応は、構造式（５
）の化合物とＨ２との反応を伴う場合がある。いくつかの実施形態において、水素化反応
は、水素化触媒の存在下で行うことができる。そのような水素化触媒は、Ｐｄなどの金属
水素化触媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、水素化触媒はＰｄ／Ｃで
あってよい。いくつかの実施形態において、水素化反応は、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ炭
酸塩でありうる塩基の存在下で行うことができる。
スキーム３のステップ５は、エーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル、メチルｔｅｒ
ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメトキシエタン
）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンおよびトルエン）、塩素系溶媒（たとえば塩化メチレ
ンおよび１，２−ジクロロエタン）、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール
、２−プロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニト
リルなどの有機溶媒中で行うことができる。
Ｒ１がアルキル基の場合、ステップ５は、構造式（６）：

の水素化化合物をもたらしうる。Ｒ１が置換または非置換ベンジル基の場合、ステップ５
は、水素化の結果としてそのベンジル基が開裂されている、構造式（６’）：

の水素化化合物をもたらしうる。
スキーム３のステップ６は、構造式（６）または（６’）で表される水素化化合物を、
構造式（７）または（ＩＸ）で表される化合物に変換することによって行うことができる
。いくつかの実施形態において、ステップ６の変換は、シクロペンチル環上のケトンをア
ルコールへ還元するのに使用できる還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は、たと
えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＬｉＢＨ４であってよい。いくつかの実施形態
において、還元剤は、エステル基を酸に加水分解するのに使用できる塩基とともに使用す
ることができる。塩基は、たとえば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＢａ（ＯＨ）２
であってよい。いくつかの実施形態において、ステップ６は、加水分解後にエステル基か
ら遊離酸を得る、かつ／または側鎖から保護基Ｐ１を除去するために使用することができ
る酸の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、酸は、たとえば、ＨＣ
ｌ、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、希釈Ｈ２ＳＯ４、希釈Ｈ
ＮＯ３またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５もしくはＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−Ｘ８などのポリマ
ー結合酸性樹脂であってよい。ステップ６の変換において使用することができる溶媒は、
水および／またはアルコール、たとえばエタノールなどの有機溶媒を含むことができる。
いくつかの実施形態において、ステップ６は、還元剤、塩基および酸の２つ以上の存在下
で行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ６は、還元剤、塩基および
酸の３つ全ての存在下で行うことができる。
ステップ６により、以下の１つまたは複数を単一ポットで行うことが可能になる：化合
物（６）のケトンを、化合物（７）のアルコールへ還元すること、化合物（６）のエステ
ル基を、化合物（７）の遊離酸へ加水分解すること、および化合物（６）のＰ１保護基を
除去すること。
たとえば、構造式（６）の化合物の変換では、Ｒ１がアルキル基の場合、変換反応は、
保護基Ｐ１の開裂およびＲの遊離酸へのエステル加水分解を単一ポットで達成することが
できる。この変換は、化合物（６）のケトンの、化合物（７）のアルコールへの還元も含
むことができる。
本発明は、スキーム３中の式（２）、（３）、（４）、（５）および（６、６’）の化
合物などの、構造式（ＩＸ）で表されるプロスタサイクリン誘導体を合成するための中間
体にも関する。
本発明を、これに決して限定しないが以下の実施例によってさらに説明する。
キラルベンジルアルコール（Ａ−１）の調製
機械撹拌機を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中亜鉛トリフ
レート（２．１６ｇ、０．００５９モル）および（＋）−Ｎ−メチルエフィデリン（０．
８１４ｇ、０．００４５モル）を加えた。この混合物にトリエチルアミンを添加して（０
．４５９ｇ、０．００４５モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で３０〜６０分間撹拌
した。次いでこの混合物をトルエン（１ｍＬ）中アルキン（１．０８ｇ、０．００４５モ
ル）溶液で処理し、周囲温度で１５分間撹拌して、続いてアルデヒド（０．２５０ｇ、０
．００１４モル）溶液で処理した。ＴＬＣによって反応の進行をモニターした（薄層シリ
カゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、反応の完了をモ
ニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル）。混合物を３時間撹拌した後、ＴＬ
Ｃは反応の完了を示した。この段階で、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）をゆっくりと
添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望
の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わ
せた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、真空中で濃縮して粗生成物（２．０ｇ）を得た。２５０〜４００メッシュのシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エ
チルの溶媒勾配（５〜２０％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物
を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルコールＡ
−１（０．３６０ｇ、約８７％）を得た。化合物を、１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、ＬＣ
ＭＳおよびキラルＨＰＬＣデータによって特徴づけた。1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 0.87
(t, 3H), 1.18-1.86(m, 17H), 2.28(dt, 1H), 2.34-2.45(m, 2H), 3.40-3.53(m, 1H), 3.
54-3.62(m, 1H), 3.63-3.75(m, 1H), 3.81(s, 3H, OCH3), 3.83-3.92(m, 1H), 4.62-4.66
(m, 1H), 4.89-5.05(m, 2H), 5.59-5.61(2つのsの合体、1H), 5.91-6.04(m, 1H), 6.85-6
.82(d, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), および7.31-7.36(m, 1H); 13C NMR(CDCl3, 75MHz): δ
14.13, 14.18, 14.98, 15.56, 19.96, 21.14, 22.71, 24.77, 25.34, 25.57, 29.51, 31.
17, 31.23, 32.07, 32.19, 32.69, 33.51, 33.94, 35.13, 55.86, 60.49, 62.12, 62.18,
62.82, 75.36, 75.89, 80.20, 80.53, 86.97, 87.42, 97.31, 98.06, 110.63, 114.80,
119.18, 119.27, 125.86, 127.44, 127.50, 137.15, 140.78, 157.68; IR: 3411, 2230,
1638, 1259, 1133, 1023, 755 cm-1; MS(m/z): [M+Na]+ 437.35.
トレプロスチニル（ＩＸ−１）の調製
トレプロスチニルは、スキーム４に従って調製することができる。キラルベンジルアル
コール（化合物Ａ−１）を作製するための例示的な反応条件を、実施例１に記載する。ス
キーム３に図示する他の反応の例示的な条件は、米国特許第６，７００，０２５号、同第
６，８０９，２２３号、同第６，５２８，６６８号および同第６，４４１，２４５号に記
載されている通りである。これらの全ての文献の全ての教示は、参照によって本明細書に
組み込まれる。
トレプロスチニルの調製
本発明者らは、アルデヒド（１）および側鎖（ＳＣｉｖ）から始まる、トレプロスチニ
ル（７）合成のための立体選択的経路を開発した。この経路は、出発物質２−アリル−３
−［（カルボメトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（２）へのアルキンの直接立体選択
的添加を伴うことができ、原薬、トレプロスチニル（７、ＵＴ−１５）合成のための触媒
ポーソン−カンド環化反応（ＰＫＣ）の合成的有用性を例示することができる。容易に入
手可能な３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド（ステップ１→２）をメチルブロ
モアセテートでＯ−アルキル化すると、この合成を達成するために必要な出発物質（２）
が得られた。合成中のステップは、ベンジルＯＴＢＤＭＳ基などの保護基Ｐ１の作用下で
、アルキンの立体選択的添加およびベンゾエニン（benzoenyne）のＰＫＣ中に行われる効
率的な立体選択を伴うことができる。この保護基は、一時的な立体指向性基（stereodire
cting group）として働くことができ、エノンＰＫＣ生成物の触媒水素化に付随する水素
化分解によって都合よく除去されうる。最終ステップにおいて、還元、Ｐ１開裂およびエ
ステル加水分解は、ワンポットで達成することができ、トレプロスチニル（７）などの所
望のプロスタグランジン類似体生成物が得られる。
本化学構造の利点は、以下を含むことができるが、これらに限定されない：１）アルデ
ヒドへのアルキンの直接立体選択的添加；２）この経路は、たとえばＭｏｒｉａｒｔｙら
（米国特許第６，７６５，１１７号）に開示された、先行技術のプロスタサイクリン誘導
体合成における４ステップの必要性も排除しうる。特に、本経路は、先行技術の合成（米
国特許第６，７６５，１１７号）の以下のステップの１つまたは複数を排除しうる：
１）グリニャール添加ステップ（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物５〜化
合物６）；
２）ＰＣＣ酸化ステップ（米国特許第６，７６５，１１７号における化合物６〜化合物７
）；
３）Ｃｏｒｅｙ還元の別名でも知られるキラル還元ステップ（米国特許第６，７６５，１
１７号における化合物７〜化合物８）；
４）フェニルメチルエステルの脱メチル化（米国特許第６，７６５，１１７号における化
合物１３〜化合物１４）。
本合成スキームは、トレプロスチニルを得るための化学ステップの数を減らすことがで
きるだけでなく、米国特許第６，７６５，１１７号の中間体ステップにおけるもののよう
な、先行技術の方法において必要とされる時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製も
排除しうる。このように、先行技術のクロマトグラフィー精製を排除すると、労力および
大量の溶媒を大幅に節約することができる。たとえば、米国特許第６，７６５，１１７号
の先行技術の経路は、１５ステップを有し、一部（化合物１１〜化合物１２）を除くそれ
ら全てにクロマトグラフィー精製を必要とする。本合成は６ステップしかなく、クロマト
グラフィー精製を最大でも３ステップ（ステップ２、ステップ３およびステップ４）に含
みうる。
本合成スキームは、米国特許第６，７６５，１１７号におけるものなどの、先行技術の
方法で必要とされる低温反応器を必要とせずに室温での反応実行を可能にすることができ
る。たとえば、米国特許第６，７６５，１１７号の先行技術の経路は、キラル還元ステッ
プ（化合物７〜化合物８）およびフェニルメチルエステルの脱メチル化（化合物１３〜化
合物１４）において低温反応器を必要とする。
本合成は、米国特許第６，７６５，１１７号におけるものなどの、先行技術の方法にお
いて必要とされる高価な試薬の使用を伴わない。たとえば、キラル還元ステップ（化合物
７〜化合物８）における米国特許第６，７６５，１１７号の先行技術の経路は、Ｃｏｒｅ
ｙ試薬（Ｂ＋Ｃ）として高価な試薬である出発化合物（Ｂ）を使用した。Ｃｏｒｅｙ試薬
（Ｂ＋Ｃ）それ自体も高価な試薬である。
この報告は、トレプロスチニル（７）合成についての実験の詳細を下に提供する。
ステップ１：２−アリル−３−［（カルボメトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（２
）

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−
２−アリルベンズアルデヒド（１）（５０ｍＬアセトン中２．５ｇ）溶液、メチルブロモ
アセテート（２．５ｇ、１．１０当量）および粉末炭酸カリウム（６．３ｇ、３．０当量
）を加えた。混合物を４０°Ｃで４時間撹拌して、ＴＬＣによって反応の進行をモニター
した（注記１）。反応の完了後、懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粗製の半
固体塊を得た。これを３０ｍＬのヘキサン中でスラリー化し、１５分間撹拌した。ヘキサ
ンで固体を粉砕し、ろ過によって回収して、化合物（２）をオフホワイト固体として得た
；収量３．４８ｇ（９９％）、融点４６〜４７℃。構造はスペクトルデータと一致した。
IR(非希釈) cm-1: 3084,2761, 1735, 1692; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ3.78(s, 3H), 3.9
1(d, 2H, J=6Hz), 4.71(s, 2H), 4.98(m, 2H), 6.03(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8Hz), 7.33
(dd, 1H, J=8Hz), 7.52(d, 1H, J=8Hz); 13C NMR(CDCl3, 75MHz) 8 28.32, 52.37, 66.01
, 115.75, 117.05, 123.73, 127.55, 131.73, 135.40, 136.58, 156.23, 169.09, 192.08
; MS:(M+1) 235.41.
注記１：反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによってモニターし
た；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
ステップ２：キラルベンジルアルキノール（３）の調製

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（５ｍ
Ｌ）中亜鉛トリフレート（３．１７ｇ、０．００８７モル）および（＋）−Ｎ−メチルエ
フェドリン（１．２２ｇ、０．００６８モル）を加えた。この混合物にトリエチルアミン
を添加して（０．６８ｇ、０．００６８モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で１〜２
時間撹拌した。次いでこの混合物に、トルエン（４ｍＬ）中アルキン（１．５７ｇ、０．
００６５モル）溶液を添加し、周囲温度で１５〜３０分間撹拌して、続いてアルデヒド（
２）（１〜２ｍＬトルエン中０．５０ｇ、０．００２６モル）溶液を添加した。ＴＬＣに
よって反応の進行をモニターした（注記１）。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＴＬ
Ｃは反応の完了を示した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合
物をクエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離
した。酢酸エチル（１０ｍＬ）によって水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して
粗生成物を得た。２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜２０％）を
使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合
わせ、真空中で濃縮して純粋なキラルベンジルアルキノール（３，７００ｍｇ、−７０％
）を得た。構造はスペクトルデータと一致した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(t, 3H, J=6Hz), 1.25-1.82(m, 17H), 2.28(t, 1H, J=
6Hz), 2.34-2.42(m, 2H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.61-3.74(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81-3.
95(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.68(m, 1H), 4.94-5.01(m, 2H), 5.62(br s, 1H), 5.97-6.07
(m, 1H), 6.76(d, 1H, J=8Hz), 7.16-7.27(m, 1H), 7.38-7.43(m, 1H); 13C NMR(CDCl3,
75MHz) 84.75,-4.38,-3.49, 14.12, 14.16, 14.84, 15.52, 18.06, 18.38, 20.04, 20.24
, 22.70, 24.76, 25.25, 25.56, 25.72, 25.94, 29.67, 31.22, 31.28, 32.05, 32.11, 3
2.65, 33.41, 34.01, 35.08, 52.22, 62.36, 62.84, 63.09, 66.04, 75.41, 76.44, 76.6
8, 80.83, 81.22, 85.57, 86.01, 97.31, 98.85, 110.89, 114.80, 119.77,119.82, 125.
56, 127.11, 127.16, 136.46, 136.52, 142.66, 142.73, 155.83, 169.68; MS:(M+Na) 49
5.6.
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっ
て、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
ステップ３：キラルベンジルアルキニルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４
）の調製

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、アルゴン下でジ
クロロメタン（３０ｍＬ）中キラルベンジルアルキノール（３）（０．６８０ｇ、０．０
０１４モル）溶液を加えた。この溶液に、イミダゾール（０．１２７ｇ、０．００１８モ
ル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７６ｇ、１０モル％）を室温で撹拌
しながら添加した。撹拌は、透明な溶液が得られるまで続けた。この溶液に、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（０．２８２ｇ、０．００１８モル）を撹拌しながらゆっくりと
添加した。反応混合物を、室温でおよそ３〜４時間撹拌した（注記１）。飽和塩化アンモ
ニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。有機層を分離し、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を、
２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製
して、ヘキサン中酢酸エチルの勾配溶媒（２〜１２％）で溶出した。所望の化合物を含有
する画分を真空中で蒸発させて、ベンジルアルキニルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（４）を、無色の粘稠液（０．８００ｇ、９４％）として得た。構造はスペクトルデータ
と一致した。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.07-0.13(4つのsの合体、6H), 0.83(合体したt
、3H), 0.89-0.91(2つのsの合体、9H), 1.24-1.84(m, 10H), 2.18-2.34(m, 2H), 3.39-3.
69(m, 3H), 3.78(s,3H), 3.81-3.91(m, 1H), 4.55-4.56(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.96-4.9
8(m, 2H), 5.57(br s, 1H), 5.92-6.01(m, 1H), 6.66(d, 1H, J =8Hz), 7.17(2つのdd, 1
H, J=8Hz), 7.30(d, 1H, J=8Hz).
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニターし
た；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
ステップ４：三環式エノン（５）の調製

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ＤＭＥ（１
０ｍＬ）中ベンジルアルキニルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）（０．１
０ｇ）溶液を加えて、アルゴンを溶液にバブリングすることによって２〜３分間脱ガスし
た。この溶液にＣＯ２（ＣＯ）８（０．００３ｇ）を添加して、一酸化炭素（ＣＯ、バル
ーンを使用）雰囲気下で混合物を室温で撹拌した。３０分後に、油浴を使用して反応混合
物を６０〜６５℃まで６時間加熱した（注記１）。室温まで冷却した後、１，２−ＤＭＥ
（溶媒）を真空中で蒸発させ、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した粗製粘着性化合物を得た。所望の化
合物を含有する画分を回収し、真空中で蒸発させて三環式エノン（５）（１０２ｍｇ、８
３％）を得た。構造はスペクトルデータと一致した。IR(非希釈) cm,l: 2928,1728, 1702
; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.02-0.13(m, 6H), 0.80(合体したs、9H), 0.81-0.88(m, 1
H). 1.18-2.61(m, 16H),2.71(dd, 1H, J=6Hz), 3.32-3.60(m, 4H), 3.79(合体したs、3H)
, 3.803.92(m, 1H), 4.56(合体したd、1H), 4.60(合体したs、2H), 5.47および5.53(2つ
のs, 1H), 6.63, 1H, J=8Hz), 6.97(dd, 1H, J=8Hz), 7.19(dd, 1H, J=8Hz); 13C NMR(CD
Cl3, 75MHz) 8-4.20, 4.08, 14.17, 18.15, 20.13, 22.69, 24.84, 25.71, 31.27, 32.14
, 33.29, 33.93, 42.19, 52.34, 62.86, 65.50, 76.68, 97.24, 110.19, 123.28, 125.74
, 127.31, 137.52, 137.95, 155.18, 169.44, 209.60.
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反応の完了をモニターし
た；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。３時間後、ＴＬＣは出発物質の存在を示した
。この段階で、過剰な５モル％コバルト触媒を室温で添加して、反応物を完了するまで６
０〜６５°Ｃで再び加熱した（合計反応時間６時間）。
ステップ５：三環式ケトン（６）の調製

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０
．０ｍＬ）中三環式エノン（５）（０．１０ｇ）溶液および水性Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ
水中０．０１０ｇ）を加えた。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ、５０％湿潤）を室
温で撹拌しながら添加した。反応容器を真空化し、バルーンを使用して水素ガスで加圧し
た。反応混合物を、周囲温度で終夜（約１６時間）バルーン圧で水素化した。１６時間後
、反応を、ＴＬＣ、赤外線（ＩＲ）およびプロトンＮＭＲによってモニターした（注記１
）。この段階で、Ｃｅｌｉｔｅパッド（約４ｇ）を通して反応混合物をろ過した。Ｃｅｌ
ｉｔｅパッドをメタノール（約５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させ
、粗製三環式ケトン（６）を得て、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラ
ムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配
（５〜３５％）を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物を含有する画分
を真空中で蒸発させて、三環式ケトン（６）（０．０３５ｇ、４４％）を得た。IR(非希
釈) cm-1 2929, 1736, 1679; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.87(br t, 3H), 1.21-3.12(m,
27H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.55-3.68(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.86-3.95(m, 1H), 4.61-4
.69(m, 1H), 4.64(合体したs、2H), 6.53-6.56(m, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 7.06-7.08(m
, 1H).
注記１：ＩＲカルボニル伸縮振動数［出発物質（三環式エノン）約１７２８ｃｍ−１、
生成物（三環式ケトン）−１７３６ｃｍ−１およびプロトンＮＭＲの変化をモニターする
ことによって、水素化の完了を確認した。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンでパー
ジした。少分量の反応混合物をサンプリングし、短いＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し
、ろ液を真空中で蒸発させて、粘度が高い油状化合物を得た。油状化合物のＩＲの上記カ
ルボニル伸縮振動数を確認した。薄層シリカゲルプレートを使用するＴＬＣによって、反
応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中４０％酢酸エチル。
ステップ６：トレプロスチニル（７）の調製

手順：磁気撹拌機および撹拌子を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（５．
０ｍＬ）中三環式ケトン（６）（０．０３５ｇ）溶液を加えた。これを−５℃まで冷却し
て、水酸化ナトリウム水溶液（０．０３０ｇ、１５当量、１．０ｍＬ水中に溶解）を撹拌
しながら添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．
０ｍＬ水中０．００４ｇ）を添加して、−５℃で２時間撹拌を続けた。これを室温までゆ
っくりと温めて、終夜（約１６時間）撹拌した。１０％塩酸（約４〜５ｍＬ）をｐＨ２〜
３まで滴下添加して、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで、混合物を真空中で濃
縮し、この水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して５〜１０分間撹拌し
た。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して、ＵＴ−１５（７）をオフホワイト固体（０．０２１ｇ）として得た。ス
ペクトルデータおよびＨＰＬＣによって、化合物を特徴づけた。試料の１ＨＮＭＲおよび
ＨＰＬＣを参照ＵＴ−１５と比較すると、同一であった；1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.9
0(t, 3H, 6Hz), 1.05-1.78(m, 13 H), 2.85-2.85-2.98(m, 1H), 2.03 2.12(m, 1H), 2.21
-2.32(m, 1H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.61-2.81(m, 3H), 3.52(br s, 1H),3.58-3.69(m, 1H
), 4.62(s, 2H), 6.69(d, 1H, J=8Hz), 6.78(d, 1H, J=8Hz), 7.04(dd, 1H, J=8Hz).
調製２−アリ−３−（カルボメトキシ）ベンジルオキシベンズアルデヒド
反応スキーム：
実験：
２−アリル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３）の調製
実験手順
アセトン（２０ｍＬ）中２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（１．００
ｇ、０．００６モル）溶液に、粉末炭酸カリウム（３．３０ｇ）およびブロモ酢酸ベンジ
ル（２）（１．５３ｇ、０．００６モル）を添加した。反応混合物を４０℃（油浴温度）
で５時間撹拌した。反応混合物をｔｌｃによって確認した（注記１）。反応が完了した。
混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製粘稠液を得た。酢酸エチルとヘキサンとの
混合物（４〜１０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物
を精製して、無色の粘稠液（１．７３ｇ、８８．７％）を得た。1H NMR(CDCl3, 300Hz) 3
.89(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.95-5.00(m, 2H), 5.22(s, 2H), 5.97-6.06(m, 1H), 6.97(m
, 1H), 7.29-7.34 9m, 6H), 7.54(m, 1H).
注記１：薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によっ
て、反応の完了をモニターした；溶離剤：ヘキサン中１０％酢酸エチル。
ステップ２：キラルベンジルアルキノール（４）の調製
手順：
磁気撹拌機および撹拌子を備えた５０ｍＬ二口丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中亜
鉛トリフレート（１．２０ｇ、０．００３０モル）および（＋）−Ｎ−メチルエフェドリ
ン（０．４６０ｇ、０．００２５モル）を添加した。この混合物に、トリエチルアミンを
添加して（０．８１０ｇ、０．００２５モル）、このゼリー状混合物を周囲温度で１〜２
時間撹拌した。次いで、この混合物に、トルエン（４ｍＬ）中アルキン（３．００ｇ、０
．００２５モル）溶液を添加し、周囲温度で１５〜３０分間撹拌し、続いてアルデヒド（
１〜２ｍＬトルエン中０．２５０ｇ、０．０００８モル）溶液を添加した。反応の進行を
、ＴＬＣによってモニターした（注記１）。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣは
反応の完了を示した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応混合物を
クエンチした。これを５〜１０分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した
。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を
得た。粗生成物を、２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配（５〜２０％）を使用して、
生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空
中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルキノール（３７０ｍｇ、８４％）を得た。構造
はスペクトルデータと一致した。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.84(τ, 3H), 1.24-1.75(m
, 17H), 2.24-2.30(m, 2H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.65-3.84(m, 2H), 3.86-3.87(m, 1H),
4.63-4.67(m, 3h), 4.95-4.97(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.60(m, 1H), 5.95-6.04(m, 1H),
6.70(m, 1H), 7.18-7.36(m, 8H).
注記１：反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）によってモニターした；溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル。
追加の実施形態
１．以下の構造式：

で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式：

で表される化合物を、以下の構造式：

（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
２．Ｒがメチルである、実施形態１の方法。
３．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である、実施形態１の方法。
４．ＲがＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である、実施形態１の方法。
５．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｂｎである、実施形態１の方法。
６．Ｐ１がテトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）である、実施形態１の方法。
７．Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニル
シリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチ
ル基）である、実施形態１の方法。
８．Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態７の方法。
９．反応をキラル誘導剤の存在下で行う、実施形態１の方法。
１０．キラル誘導リガンドが（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、実施形態９の方法
。
１１．反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態１の方法。
１２．塩基がトリエチルアミンである、実施形態１１の方法。
１３．亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態１２の方法。
１４．以下の構造式：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式（Ｉ）：

で表される化合物を、構造式（ａ）：

で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：

（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ１またはＣＯＯＲ１であり；
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
１５．（１）構造式（Ａ）の化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式（ＩＩ）
：

で表される化合物を形成するステップ、
（２）構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）：

で表される三環式化合物に変換するステップ、
（３）構造式（ＩＩＩ）の三環式化合物を水素化して、構造式（ＩＶ）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
（４）構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）：

で表される化合物を形成するステップ、
（５）構造式（Ｖ）の化合物を脱保護して、構造式（ＶＩ）：

で表される化合物を形成するステップ、
（６）構造式（ＶＩ）で表される化合物を、構造式（ＶＩＩ）：

で表される化合物に変換するステップ、
（７）構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を、Ｘ１（ＣＨ２）ｍＣＮと反応させて、構造
式（ＶＩＩＩ）：

で表される化合物を形成するステップ、および
（８）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して、構造式（ＩＸ）
（式中、
Ｐ２はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり；
Ｘ１は脱離基である）
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態１４の方法。
１６．Ｒがメチルである、実施形態１４の方法。
１７．ＲがＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である、実施形態１４の方法。
１８．Ｐ１がテトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）である、実施形態１４の方法。
１９．構造式（ＩＸ）の化合物が、以下の構造式：

で表されるトレスプロスチニル（tresprostinil）である、実施形態１４の方法。
２０．構造式（Ｉ）の化合物と構造式（ａ）の化合物との反応を、キラル誘導剤の存在下
で行う、実施形態１４の方法。
２１．キラル誘導剤が（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、実施形態２０の方法。
２２．反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態２０の方法。
２３．塩基がトリエチルアミンである、実施形態２２の方法。
２４．亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態２２の方法。
２５．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態１５の方
法。
２６．ステップ（２）に関して、構造式（ＩＩ）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介
して構造式（ＩＩＩ）の化合物に変換する、実施形態１５の方法。
２７．コバルト媒介環化反応をＣｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う、実施形態２６の方法。
２８．ステップ（３）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態１５の方法。
２９．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態２８の方法。
３０．ステップ（４）における還元剤がＮａＢＨ４である、実施形態１５の方法。
３１．ステップ（５）において、構造式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で脱保護する、実施
形態１５の方法。
３２．酸がＴｓＯＨである、実施形態３１の方法。
３３．ステップ（６）に関して、構造式（ＶＩ）の化合物をｎＢｕＬｉおよびＰｈ２ＰＨ
と反応させる、実施形態１５の方法。
３４．ステップ（７）に関して、Ｘ１が−Ｃｌである、実施形態１５の方法。
３５．ステップ（８）に関して、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下で加水分解
する、実施形態１５の方法。
３６．塩基がＮａＯＨである、実施形態３５の方法。
３７．前記方法によって製造される化合物が、トレプロスチニルのナトリウム塩またはジ
エタノールアミン塩である、実施形態１５の方法。
３８．Ｒが（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、アルキルまたは置換もしくは非置換
ベンジル基である）である、実施形態１５の方法。
３９．（ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基と反応させて、構造式（
４）：

で表される化合物を形成するステップ、および
（ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：

で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態３８の方法。
４０．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニ
ルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリ
チル基）である、実施形態３９の方法。
４１．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態４０の方
法。
４２．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態
３９の方法。
４３．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態４２の方法。
４４．ｍが１である、実施形態３９の方法。
４５．変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を
介して構造式（５）の化合物に変換する、実施形態３９の方法。
４６．コバルト媒介環化反応をＣｏ２（ＣＯ）８の存在下で行う、実施形態４５の方法。
４７．Ｒ１がアルキル基であり、
（ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ）構造式（６）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ（ｄ）が、保護基
Ｐ１の開裂およびＲのエステル加水分解を単一ポットで達成する、実施形態３９の方法。
４８．ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態４７の方法。
４９．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態４８の方法。
５０．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態４７の方法。
５１．Ｒ１がメチルである、実施形態５０の方法。
５２．Ｒ１が置換または非置換ベンジル基であり、
（ｃ’）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６’）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ’）構造式（６’）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

で表される化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態３９の方法。
５３．ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態５２の方法。
５４．塩基がＫ２ＣＯ３である、実施形態５３の方法。
５５．Ｒ１が非置換ベンジル基である、実施形態５２の方法。
５６．式（１）：

で表される化合物を反応させて、構造式

で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態１４の方法。
５７．式（１）：

の化合物
（式中、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）
。
５８．ｍが１である、実施形態５７の化合物。
５９．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態５７の化合物。
６０．Ｒ１がメチルである、実施形態５９の化合物。
６１．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態５７の化合物。
６２．構造式（Ａ）：

で表される化合物
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ここで、Ｒは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
６３．ｍが１である、実施形態６２の化合物。
６４．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態６２の化合物。
６５．Ｒ１がメチルである、実施形態６４の化合物。
６６．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態６２の化合物。
６７．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態
６２の化合物。
６８．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態７６の化合物。
６９．構造式（４）：

で表される化合物
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
７０．ｍが１である、実施形態６９の化合物。
７１．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態６９の化合物。
７２．Ｒ１がメチルである、実施形態７１の化合物。
７３．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態６２の化合物。
７４．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニ
ルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリ
チル基）である、実施形態６２の化合物。
７５．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態６７の化
合物。
７６．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態
６９の化合物。
７７．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態７６の化合物。
７８．構造式（５）：

で表される化合物
（式中、
Ｐ１およびＰ２の各々はアルコールの保護基であり；
ここでＲは（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ１であり、ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である）。
７９．ｍが１である、実施形態７８の化合物。
８０．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態７８の化合物。
８１．Ｒ１がメチルである、実施形態８０の化合物。
８２．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態７８の化合物。
８３．Ｐ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニ
ルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリ
チル基）である、実施形態７８の化合物。
８４．Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、実施形態８３の化
合物。
８５．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態
７８の化合物。
８６．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態８５の化合物。
８７．構造式（６）：

で表される化合物
（式中、
Ｐ１はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり、
Ｒ１は、アルキル基または水素である）。
８８．ｍが１である、実施形態８７の化合物。
８９．Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、実施形態８７の化合物。
９０．Ｒ１がメチルである、実施形態８９の化合物。
９１．Ｒ１が非置換ベンジルである、実施形態８７の化合物。
９２．Ｐ１が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル
、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、実施形態
８７の化合物。
９３．Ｐ１がＴＨＰである、実施形態９２の化合物。
前述は、特に好ましい実施形態に言及したが、本発明はそれに限定されないことが理解
されよう。当業者は、開示の実施形態の様々な変更形態が可能であり、そのような変更形
態が、本発明の範囲内にあることを意図することを思いつくであろう。
本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下の構造式：

で表される化合物を調製する方法であって、
以下の構造式：

で表される化合物を、以下の構造式：

（式中、
Ｐ １ はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ １ またはＣＯＯＲ １ であり；
Ｒ １ は、アルキル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり；
ｎは、１、２または３である）
で表される化合物と反応させるステップを含む方法。
［２］ Ｒが（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ １ （式中、Ｒ １ は、アルキルまたは非置換もしくは置換ベンジル基である）である、［１］に記載の方法。
［３］ Ｒ １ がＣ１〜Ｃ５アルキルである、［２］に記載の方法。
［４］ Ｒ １ がベンジルである、［２］に記載の方法。
［５］ Ｐ １ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、［１］に記載の方法。
［６］ Ｐ １ がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、［５］に記載の方法。
［７］ 反応をキラル誘導剤の存在下で行う、［１］に記載の方法。
［８］ キラル誘導リガンドが（＋）−Ｎ−メチルエフェデリンである、［７］に記載の方法。
［９］ 反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、［１］に記載の方法。
［１０］ 以下の構造式：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
構造式（Ｉ）：

で表される化合物を、構造式（ａ）：

で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：

（式中、
Ｐ １ はアルコールの保護基であり；
Ｒは−（ＣＨ ２ ） ｍ Ｘであり；
Ｘは、Ｈ、フェニル、−ＣＮ、−ＯＲ １ またはＣＯＯＲ １ であり；
Ｒ １ は、アルキル基、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり；
ｍは、１、２または３である）
で表される化合物を形成するステップを含む方法。
［１１］ （１）構造式（Ａ）の化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式（ＩＩ）：

で表される化合物を形成するステップ、
（２）構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）：

で表される三環式化合物に変換するステップ、
（３）構造式（ＩＩＩ）の三環式化合物を水素化して、構造式（ＩＶ）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、
（４）構造式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）：

で表される化合物を形成するステップ、
（５）構造式（Ｖ）の化合物を脱保護して、構造式（ＶＩ）：

で表される化合物を形成するステップ、
（６）構造式（ＶＩ）で表される化合物を、構造式（ＶＩＩ）：

で表される化合物に変換するステップ、
（７）構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を、Ｘ １ （ＣＨ ２ ） ｍ ＣＮと反応させて、構造式（ＶＩＩＩ）：

で表される化合物を形成するステップ、および
（８）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して、構造式（ＩＸ）
（式中、
Ｐ ２ はアルコールの保護基であり；
ｍは、１、２または３であり；
Ｘ １ は脱離基である）
で表される化合物を形成するステップをさらに含む、［１０］に記載の方法。
［１２］ Ｒが（ＣＨ ２ ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ １ （式中、Ｒ １ は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基である）である、［１０］に記載の方法。
［１３］ （ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基と反応させて、構造式（４）：

で表される化合物を形成するステップ、および
（ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：

で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、［１２］に記載の方法。
［１４］ Ｐ ２ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、［１３］に記載の方法。
［１５］ Ｐ ２ がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、［１４］に記載の方法。
［１６］ Ｐ １ が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、［１３］に記載の方法。
［１７］ Ｐ １ がＴＨＰである、［１６］に記載の方法。
［１８］ 変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（５）の化合物に変換する、［１３］に記載の方法。
［１９］ コバルト媒介環化反応をＣｏ ２ （ＣＯ） ８ の存在下で行う、［１８］に記載の方法。
［２０］ Ｒ １ がアルキル基であり、
（ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ）構造式（６）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップ（ｄ）が、保護基Ｐ １ の開裂およびＲのエステル加水分解を単一ポットで達成する、［１３］に記載の方法。
［２１］ ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、［２０］に記載の方法。
［２２］ 塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、［２１］に記載の方法。
［２３］ Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ １ 〜Ｃ ５ アルキルである、［２０］に記載の方法。
［２４］ Ｒ１がメチルである、［２３］に記載の方法。
［２５］ Ｒ １ が置換または非置換ベンジル基であり、
（ｃ’）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６’）：

で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
（ｄ’）構造式（６’）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

で表される化合物に変換するステップをさらに含む、［１３］に記載の方法。
［２６］ ステップ（ｃ’）の水素化反応を塩基の存在下で行う、［２５］に記載の方法。
［２７］ 塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、［２６］に記載の方法。
［２８］ Ｒ１が非置換ベンジル基である、［２５］に記載の方法。
［２９］ 式（１）：

で表される化合物を反応させて、構造式

で表される化合物を形成するステップをさらに含む、［１３］に記載の方法。
［３０］ ｍ＝１である、［１３］に記載の方法。

Claims (23)

  1. 以下の構造式：

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    構造式（Ｉ）：

    で表される化合物を、構造式（ａ）：

    で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：

    （式中、
    Ｐ１はアルコールの保護基であり；
    Ｒは−（ＣＨ２）ｍＸであり；
    Ｘは、ＣＯＯＲ１であり；
    Ｒ１は、アルキル基であり；
    ｍは、１、２または３である）
    で表される化合物を形成するステップを含み、さらに
    （ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基Ｐ ２ と反応させて、構造式（４）：

    で表される化合物を形成するステップ、
    （ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：

    で表される三環式化合物に変換するステップ、
    （ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６）：

    で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
    （ｄ）構造式（６）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

    で表される化合物に変換するステップを含み、前記変換ステップ（ｄ）が、保護基Ｐ１の開裂およびＲのエステル加水分解を単一ポットで達成する方法。
  2. Ｐ ２ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｐ ２ がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、請求項１に記載の方法。
  4. Ｐ １ が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、請求項１に記載の方法。
  5. Ｐ １ がＴＨＰである、請求項４に記載の方法。
  6. 変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（５）の化合物に変換する、請求項１に記載の方法。
  7. コバルト媒介環化反応をＣｏ ２ （ＣＯ） ８ の存在下で行う、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
  9. 塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ １ が直鎖状または分岐状のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の方法。
  11. Ｒ １ がメチルである、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（１）：

    で表される化合物を反応させて、構造式

    で表される化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  13. ｍ＝１である、請求項１に記載の方法。
  14. 以下の構造式：

    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    構造式（Ｉ）：

    で表される化合物を、構造式（ａ）：

    で表される化合物と反応させて、構造式（Ａ）：

    （式中、
    Ｐ１はアルコールの保護基であり；
    Ｒは−（ＣＨ２）ｍＸであり；
    Ｘは、ＣＯＯＲ１であり；
    Ｒ１は、置換もしくは非置換ベンジル基であり；
    ｍは、１、２または３である）
    で表される化合物を形成するステップを含み、さらに
    （ａ）構造式（Ａ）の化合物を第２のアルコールの保護基Ｐ ２ と反応させて、構造式（４）：

    で表される化合物を形成するステップ、
    （ｂ）構造式（４）の化合物を、構造式（５）：

    で表される三環式化合物に変換するステップ、
    （ｃ）構造式（５）の三環式化合物を水素化して、構造式（６’）：

    で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、および
    （ｄ）構造式（６’）で表される水素化三環式化合物を、構造式（ＩＸ）：

    で表される化合物に変換するステップを含む、方法。
  15. ステップ（ｃ）の水素化反応を塩基の存在下で行う、請求項１４に記載の方法。
  16. 塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ １ が非置換ベンジル基である、請求項１４に記載の方法。
  18. Ｐ ２ が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）またはトリフェニルメチル（トリチル基）である、請求項１４に記載の方法。
  19. Ｐ ２ がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｐ １ が、テトラヒドロフラニル（ＴＨＰ）、ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、第三級ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはトリエチルシリル（ＴＥＳ）である、請求項１４に記載の方法。
  21. Ｐ １ がＴＨＰである、請求項２０に記載の方法。
  22. 変換ステップ（ｂ）に関して、構造式（４）の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式（５）の化合物に変換する、請求項１４に記載の方法。
  23. コバルト媒介環化反応をＣｏ ２ （ＣＯ） ８ の存在下で行う、請求項２２に記載の方法。
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