JP2023526402A

JP2023526402A - ブチル－（５ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートの製造方法

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Publication number: JP2023526402A
Application number: JP2022570363A
Authority: JP
Inventors: フェイ，ペーター; ノヴァコウスキー，マルク; エッガー，ユリアン; ブレマイヤー，ナディネ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト; バイエルファーマアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2020-05-20
Filing date: 2021-05-14
Publication date: 2023-06-21
Also published as: EP4153569A1; KR20230012494A; CN115803318A; MX2022014655A; TW202202140A; BR112022020799A2; AR122140A1; AU2021276066A1; IL298316A; US20230183181A1; CL2022003220A1; WO2021233783A1; CA3183771A1

Abstract

本発明は、式（ＸＩＩ）のブチル－（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートの新規な及び改善された製造方法、それの製造のための新規な前駆体、並びに、（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸の製造におけるそれの使用に関するものである。TIFF2023526402000096.tif66155

Description

本発明は、下記式（ＸＩＩ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート：

の新規な及び改善された製造方法、それの製造のための新規な前駆体、並びに、（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸の製造のための使用に関するものである。

式（ＸＩＩ）の化合物は、下記式（Ｉ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸の前駆体である。

式（ＸＩＩ）の化合物は、エステル加水分解によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用し、肺、心肺及び心血管障害の予防及び／又は治療剤、例えば、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患関連の肺高血圧症（ＰＨ－ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎関連の肺高血圧症（ＰＨ－ＩＩＰ）又は慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）の治療剤として使用することができる。

式（Ｉ）の化合物及び製造法が、ＷＯ２０１４／０１２９３４に記載されている。ＷＯ２０１４／０１２９３４に記載の合成の欠点は、特に、一つのラセミ体のエナンチオマーを分離するために七つのクロマトグラフィー精製段階及び一つのキラルクロマトグラフィー段階が必要であるため、この合成が工業規模のプロセスには適さないという事実である。これらは、一般に、技術的に非常に複雑でコストが高く、大量の溶媒消費を必要とするため、できれば回避すべきである。さらに、エナンチオマーへの分離は、キラル相でのクロマトグラフィーにより合成の進んだ段階で行われる。これは、さらなる合成には使用できない生成物を高い割合で生じさせるものである。

ＷＯ２０１４／０１２９３４に記載された合成のいくつかの段階は、数日にわたる長い反応時間と低い収率も特徴とし、これは工業規模での合成の効率にとってかなり不利な点である。例えば、反応時間は、実施例６Ａの製造では４日間であり、実施例９２Ａの製造では３日間である。さらに、実施例９２Ａの製造において、過剰量の４－（２－ヨードエチル）安息香酸メチルを使用すると、重合に至る可能性がある。これによってポリスチレンが形成され、それは複雑な方法で除去しなければならない。

いくつかの段階は、安全性及びプロセスに関連した困難さのために、工業的な規模で実施することができない。いくつかの反応段階は、非常に高い希釈度、および、非常に多量の試薬を用いて進行し、それは、バッチの体積に対してわずかな生成物しか製造されないことを意味する。さらに、ＷＯ２０１４／０１２９３４に開示された合成は、１７の段階からなり、その理由だけでも非常にコストと時間がかかる。

したがって、式（Ｉ）の化合物を、高い全体収率、低い製造コストおよび高い純度で再現性良く提供し、そして、すべての規制要件を満たす、工業規模で実用可能な合成が必要とされていた。

本発明による方法の特徴は、中間体の精製段階が塩形成によって行われ、したがって、クロマトグラフィー精製段階を省略することが可能であるということである。エナンチオ選択的合成とは、ラセミ体のエナンチオマーを分離するのにキラルクロマトグラフィー段階が必要ないことを意味する。本発明による方法における合成段階の数は、ＷＯ２０１４／０１２９３４に開示された合成と比較して減少している。

したがって、本発明による方法は、工業規模で実施可能な合成において、式（Ｉ）の化合物を再現性よく、高い全体収率及び純度で製造するのに適している。

図式１

図式２

図式３

図式４

図式１は、式（ＸＩＩ）の化合物の製造に必要な式（ＩＩＩ）の化合物の製造を示す。

図式２は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の中間体を経由して式（ＸＩＩ）の化合物を製造するための合成段階の概要を示す。

図式３は、式（ＸＶ）の化合物の中間体を経由する式（ＸＩＩ）の化合物の製造のための合成段階の概要を示す。

図式４は、式（ＸＩＩ）の化合物の製造のための合成工程の概要を示し、ここで、反応法は、各種中間段階が単離されないことを除いて、図式３に示されるものと類似している。

個々の合成段階の説明
実施例１
工程段階１

工程段階１（図式２及び３）は、式（ＩＶ）の４－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルからの式（Ｖ）の２－（４－シアノフェニル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの製造を説明するものである。式（ＩＶ）の化合物、水酸化カリウム及び４－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を、ここで、不活性溶媒、例えば２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン、好ましくはＴＨＦなどの好適なエーテルに加え、攪拌する。シアノスチレン類やその重合物を生じる脱離反応を回避するため、全ての化合物を加えるまで温度を－１０℃～０℃に維持する。この後、０℃～３０℃、好ましくは２２℃の温度で、変換が完了するまで攪拌を行う。

式（Ｖ）の化合物は、例えば、水系後処理及びその後の結晶化によって単離することができる。水系後処理の好適な方法は、当業者に公知であり、副生成物及び過剰の水酸化カリウムを分離することが可能な抽出である。水系後処理は、例えば、塩化アンモニウムの存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水を用いて実施することができる。結晶化は、例えば、シクロヘキサン中で行うことができる。これには、溶媒をシクロヘキサンに変えること、３０℃～５０℃、好ましくは４１℃の温度で、減圧下で濃縮すること、２０℃～３０℃、好ましくは２２℃の温度まで冷却すること、固体を単離すること、並びに乾燥キャビネット内で３０℃～５０℃、好ましくは４０℃の温度の乾燥機で乾燥させることを含む。

本発明は、式（Ｖ）の化合物：

の製造方法を提供し、
下記式（ＩＶ）の化合物：

を、不活性溶媒中、水酸化カリウム及び４－トルエンスルホニルクロリドと反応させることを特徴とする。

本発明はさらに、不活性溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はジオキサンからなるリストから選択されるエーテル、好ましくはテトラヒドロフランである、上記の式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供するものである。

本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物、水酸化カリウム及び４－トルエンスルホニルクロリドの添加時の温度を－１０℃～０℃に保つ、上記の式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供するものである。

本発明はさらに、変換を、０℃～３０℃、好ましくは２２℃の温度で行う、上記の式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例２
工程段階２

工程段階２（図式２及び３）による式（ＶＩＩ）の４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルの製造のために、式（Ｖ）の２－（４－シアノフェニル）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを、好適なエーテル、好ましくはＴＨＦに懸濁させ、式（ＶＩ）の２－メトキシフェネチルアミン及び３級アミン塩基、例えば好ましくはトリエチルアミンを加え、還流下で、好ましくは２時間加熱する。その後、溶媒を水に変え、鉱酸、好ましくは塩酸、より好ましくは２５％塩酸を、０～３０℃の温度で添加する。反応混合物中の固形物を単離する。

式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは、水系後処理後に油状物として単離される。水系後処理の好適な方法は、当業者に公知であり、副生成物、例えば過剰のトルエンスルホン酸を分離することができる抽出である。例としておよび好ましくは、単離固体を水と混和し、攪拌し、そして固体を濾過して除去する。この操作は繰り返し行うことができる。その固体を、好ましくは、３０～６０℃、より好ましくは５０℃の温度で酢酸エチルと混和して攪拌し、好ましくは１０～３０℃、より好ましくは２０℃の温度で固体を単離する。この操作は繰り返し行うことができ、その後に、固形物を、減圧下、好ましくは４０℃の温度で乾燥させる。さらなる段階において、固体を、酢酸エチル及び塩酸、好ましくは１５％塩酸の混合物と混和して式（ＶＩＩ）の化合物の塩酸塩を得て、それを、大気圧下、好ましくは４０℃の温度で乾燥させる。式（ＶＩＩ）の化合物の遊離塩基を得るために、得られた固体を、好ましくは等しい体積割合でＤＣＭ及び水に溶解し、アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム溶液、より好ましくは４５％水酸化ナトリウム溶液で１３～１４のｐＨに調節する。有機相を単離し、水で洗浄し、減圧下、好ましくは４０℃の温度で濃縮して、油状物を得る。

一級アミンのアルキル化反応により、一般に、可能なポリアルキル化生成物の混合物が得られる。この方法の利点は、至適化された反応及び後処理条件下で、所望のモノアルキル化生成物ＶＩＩが良好な純度及び収率で得られることである。ここで形成されるポリアルキル化生成物はまた、至適化された精製によって良好に除去される。

本発明はさらに、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

並びに、それの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。

本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）の化合物のシュウ酸塩を提供する。

本発明はさらに、式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、第１段階で、三級アミン塩基の存在下、好適なエーテル中に懸濁させた下記式（Ｖ）の化合物：

を、下記式（ＶＩ）の化合物：

と反応させ、そして、第２段階で溶媒を水に変え、鉱酸を加えることを特徴とする製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記好適なエーテルがテトラヒドロフランである、上記の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記三級アミン塩基がトリエチルアミンである、上記の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記第１段階において、前記反応を還流温度で行う、上記の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記第２段階を０℃～３０℃の温度で行う、上記の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記鉱酸が、塩酸、好ましくは２５％塩酸である、上記の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例３
工程段階３

先行技術は、式ＸＶＩＩのアミンによる５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（ＩＩ）の還元的アミノ化、及びその後のアルキル化反応による式（Ｉ）の化合物の製造を記載しており、ラセミ最終生成物を生じている。その後、キラルクロマトグラフィー段階でエナンチオマーを分離することが必要である。これは、技術的に非常に複雑であり、コストがかかり、溶媒消費が大きい。本発明では、驚くべきことに、（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（式（ＩＩＩ）の化合物）の効果的な製造方法が見出されている。式（ＩＩＩ）の化合物を用いると、エナンチオマー的に純粋な最終生成物を得ることが可能であり、それは不利なキラルクロマトグラフィー段階を回避するものである。

工程段階３（図式１）における式（ＩＩＩ）の（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルの製造のため、最初に、式（ＩＩ）の５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例４ＡとしてＷＯ２０１４／１２９３４で開示されている製造）を好適な溶媒に入れる。好適な溶媒は、当業者に溶媒として知られているエステル、例えば酢酸エチル、及び、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランであり、好ましくは酢酸エチルを使用する。好ましくは０～４０℃、より好ましくは２０℃の温度で、３級アミン塩基、例えば好ましくはトリエチルアミン及びルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ（ＣＡＳ番号：１９２１３９－９２－７）を、好ましくは触媒量で加える。好ましくは－５～１０℃、より好ましくは０～５℃の温度で、ギ酸を加え、形成されたガスを除去する。変換が完了するまで、好ましくは２０～５０℃、より好ましくは４０℃の温度で攪拌を続ける。

式（ＩＩＩ）の化合物を、好ましくは、後処理及びその後の結晶化後に単離する。後処理には、反応混合物を、好ましくは等体積の酢酸エチルと鉱酸との、好ましくは塩酸、より好ましくは１Ｎ塩酸の混合物と混合して撹拌し、上層を単離する。Ｃ_６－Ｃ_８－アルカン、好ましくはヘプタン、より好ましくはｎ－ヘプタンを上層に加え、混合物を、減圧下、好ましくは２０～５０℃、より好ましくは４０℃の温度で濃縮する。この段階は、繰り返し行うことができる。好ましい温度２０℃で、式（ＩＩＩ）の化合物を固体形態で混合物から単離し、好ましくは４０℃の温度で真空乾燥させる。

本発明はさらに、下記式（ＩＩＩ）の（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル：

本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物：

を、３級アミン塩基、ルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ及びギ酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記アミン塩基がトリエチルアミンであり、ルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮを触媒量で用いる、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記反応の前に、前記式（ＩＩ）の化合物を、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランを含むリストから選択される溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解する、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第１段階で前記式（ＩＩ）の化合物をアミン塩基及びルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮと混合し、そして、第２段階でギ酸を加える、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第１段階で、前記式（ＩＩ）の化合物を、アミン塩基及びルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮと、０℃～４０℃、好ましくは２０℃の温度で混合し、そして、第２段階で、－５℃～１０℃、好ましくは０℃～５℃の温度でギ酸を加える、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、ギ酸を加えた後、変換が完了するまで、２０℃～５０℃、好ましくは４０℃の温度で攪拌を続ける、上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例４
工程段階４

工程段階４（図式２）は、式（ＶＩＩＩ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルの製造について説明するものである。このためには、好ましくは、水の排除により、より好ましくは保護ガス雰囲気下、例えばアルゴンを吹き込みながら、（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（ＩＩＩ）の溶液を好適な溶媒に溶解させる。好適な溶媒は、反応温度で液体であるもの、例えばＴＨＦ又はＤＣＭであり、好ましくはＤＣＭを使用する。好適な塩基を溶液に加える。好適な塩基は、立体障害２級アミン又は２，６－ジ置換ピリジン類、例えば２，６－ルチジン又は２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジンである。好適な立体障害２級アミンは、例えば、ジイソプロピルアミン、２，５－ジメチルピペリジン又は２，２，５，５－テトラメチルピペリジンである。驚くべきことに、これらの化合物を用いると、立体障害アミンや３級アミンと比較して、より良好な収率を達成することが可能である。最も有利な収率が、好ましくは式（ＩＩＩ）の化合物基準でモル過剰でのジイソプロピルアミンの使用によって得られることは特に驚くべきものではなかった。２級アミンであるジイソプロピルアミンは、この種の反応には珍しい塩基である。反応混合物を、－９０℃～－５０℃、好ましくは－７８℃～－６５℃の温度まで冷却する。この温度範囲を維持しながら、式（ＶＩＩ）の４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルを、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、好ましくは１：１のモル比で加え、攪拌する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、水系後処理及びその後の結晶化後に単離される。そのような水系後処理方法は、当業者には公知であり、そして、副生成物の分離除去が可能な抽出である。例えばおよび好ましくは、変換完了後に、反応混合物を、好適な酸、好ましくはシュウ酸若しくはリン酸、より好ましくはシュウ酸と混合し、－１０～１５℃、好ましくは０～５℃の温度に調節する。混合物に珪藻土を加えて、それを攪拌する。固体を濾去して廃棄し、液体有機相を水で洗浄し、塩基、好ましくはアンモニア溶液、より好ましくは２７％アンモニア溶液によってｐＨを７．５～９、好ましくは８に調節する。有機相を単離し、減圧下に濃縮して、油状物を得る。

その油状物をエタノールに溶解させることで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化させる。５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは４０℃の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、好ましくはシード添加後に晶出させる。固体を単離し、当業者に公知の方法によって、好ましくは減圧下、２５℃の温度で、窒素気流下で単離及び乾燥させる。

本発明はさらに、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

本発明はさらに、下記式（ＶＩＩＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキルである。］、並びに、それの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４－アルキルである。］の製造方法であって、第１段階で、－９０℃～－５０℃の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物：

に、立体障害２級アミン類及び２，６－ジ置換されたピリジン類を含むリストから選択される塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、第２段階で、下記式（ＶＩＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４－アルキルである。］と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明の文脈において、「Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の一価アルキル基を指す。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどがある。

本発明はさらに、Ｒ^１がメチルである、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記反応を－７８℃～－６５℃の温度で行う、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記立体障害二級アミンが、ジイソプロピルアミン、２，５－ジメチルピペリジン及び２，２，５，５－テトラメチルピペリジンを含むリストから選択される、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基がジイソプロピルアミンである、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記温度が－７８℃～－６５℃、好ましくは－７６℃である、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに溶解されている、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基を、前記式（ＩＩＩ）の化合物基準でモル過剰で、好ましくは３：１の比で加える、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、前記式（ＩＩＩ）の化合物基準でモル過剰で、好ましくは１．５：１の比で加える、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＶＩＩ－１）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で１：１～１．１：１のモル比で使用する、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記方法を、水の排除により、好ましくは保護ガス雰囲気下で、より好ましくはアルゴンを吹き込みながら行う、上記の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

実施例５
工程段階５

工程段階５（図式３）における式（ＸＩＩＩ）の４－（２－｛［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルの製造のためには、最初に、塩化アルミニウムを、好ましくは１：１～１：３、より好ましくは１：１のモル比で、好適なアルキルチオール、好ましくはｎ－ドデカンチオール（ドデシルメルカプタン）と溶解するまで撹拌する。０～４０℃、好ましくは１０～２０℃の温度で、式（ＶＩＩ）の４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルを加え、混合物を、好ましくは３０～５０℃、より好ましくは４０℃の温度で数時間撹拌する。

驚くべきことに、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ又はトルエン中にアルミニウム錯体（Ａｌ錯体）として不溶であり、沈殿するので、塩化アルミニウムを用いての製造が有利であることが見出された。Ａｌ錯体の溶解度は溶媒に依存し、例えばそれはＴＨＦに可溶である。この予期せぬ状況は、形成された反応生成物が不溶性Ａｌ錯体として単離され、好適な溶媒、好ましくはＤＣＭ又はトルエン、より好ましくはＤＣＭで洗浄されるという点で、反応混合物の精製に有利に用いることが可能である。その後、その錯体を、好適な溶媒、好ましくはＴＨＦに溶かし、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物基準で、モル過剰量で、酒石酸塩、好ましくは酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えることにより錯体から遊離させることができる。酒石酸塩の添加による錯体からの遊離は、繰り返し行うことができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好ましくは水系塩基性後処理の後に単離される。水系塩基性後処理の好適な方法は、当業者に公知であり、副生成物を分離除去することができる抽出である。このためには、例えば、溶媒をＤＣＭに変え、アンモニア水溶液、好ましくは２７％アンモニア水溶液を加え、混合物を水で洗浄し、有機相を濃縮して油状物とする。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：

本発明はさらに、式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、第１段階で、塩化アルミニウムを好適なアルキルチオールと混和し、第２段階で、下記式（ＶＩＩ）の化合物：

と、溶媒ジクロロメタン又はトルエン中で反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記好適なアルキルチオールがｎ－ドデカンチオールである、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記溶媒が、トルエン及び／又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンである、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記好適なアルキルチオールを、式（ＶＩＩ）の化合物基準で１：１～１：３のモル比で、より好ましくは式（ＶＩＩ）の化合物基準で１：１．８のモル比で加える、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＶＩＩ）の化合物を、０℃～４０℃、好ましくは１０℃～２０℃の温度で加える、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第２段階における変換を、３０℃～５０℃、より好ましくは４０℃の温度で行う、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記形成された不溶性の式（ＸＩＩＩ）の化合物を単離し、テトラヒドロフランに溶かし、酒石酸塩溶液を加える、上記の式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例６
工程段階６Ａ及び６Ｂは、式（ＸＩＶ）の４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルの製造を説明するものである。

工程段階６Ａ：

工程段階６Ａ（図式３）による式（ＸＩＶ）の４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルの製造のために、式（ＸＩＩＩ）の４－（２－｛［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルを、好適な溶媒、例えばエーテル又はハロ炭化水素、好ましくはＤＣＭに溶解させる。０℃～４０℃、好ましくは２０℃～３５℃の温度で、式（ＸＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、シリル保護基で保護する。使用されるシリル保護基は、当業者に公知のシリル保護基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）であることができ、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。そのために、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、アミン塩基、好ましくはイミダゾールの存在下、０℃～４０℃、好ましくは２０℃～３５℃の温度で、変換が完了するまで、好適なシリルクロライド、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライドと共に攪拌する。アミン塩基は、式（ＸＩＩＩ）の化合物に対して１：１又は過剰のモル比で存在し、好ましくは、１．５倍モル過剰で存在する。

濃縮の前に、反応混合物を、当業者に公知の水系塩基性精製によって精製することができる。このためには、例えば、炭酸カリウム水溶液を反応混合物に添加し、有機相を水で繰り返し洗浄し、そして、有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。

別の好ましい精製は、式（ＸＩＶ）の化合物をシュウ酸塩として沈殿させることによって達成することができる。このためには、反応混合物を水で洗浄した後、有機相の溶媒をメタノールに変え、混合物を、４０℃～８０℃、好ましくは６５℃の温度に加熱する。式（ＸＩＶ）の化合物基準で過剰のシュウ酸を添加した後、混合物を、４０℃～６５℃、好ましくは５０℃～５５℃の温度で撹拌し、次いで、０℃～２０℃、好ましくは５℃～１０℃の温度まで冷却する。沈殿固体を分離し、水及び水と相分離を示す不活性溶媒、例えばＤＣＭ、トルエン又はエーテル、好ましくはＤＣＭとの混合溶媒に懸濁させ、攪拌する。好適な塩基、例えばそして好ましくは水酸化ナトリウム溶液によってｐＨを１０．５～１２．５に調節した後、相を分離し、有機相を濃縮する。

濃縮は、２５℃～７０℃、好ましくは３０℃～５０℃、より好ましくは３５℃の温度で、好ましくは減圧下で行い、式（ＸＩＶ）の化合物が油状物として得られる。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＶ）の化合物：

本発明はさらに、下記式（ＸＩＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］
並びに、それの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］の製造方法であって、
下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：

を、アミン塩基の存在下に、適切なシリルクロライドと反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明の文脈において、「シリル保護基」は、当業者に知られているシリル保護基であり、有機ケイ素化合物によって反応性官能基を非反応性形態に変換することができる。好ましくは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を使用し、特に好ましくはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を使用する。

本発明の文脈では、適切なシリルクロライドは、それぞれのシリル保護基の製造に使用されるシリルクロライドである。

本発明はさらに、前記アミン塩基がイミダゾールである、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、Ｒ^２が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを含む群から選択される、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、Ｒ^２がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記適切なシリルクロライドが、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、トリイソプロピルシリルクロライド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロライド及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライドを含む群から選択される、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記適切なシリルクロライドがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライドである、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記アミン塩基が、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物基準で１．５：１又は過剰のモル比で存在する、式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

工程段階６Ｂ：

或いは、式（ＸＩＶ）の化合物は、工程段階６Ｂ（図式４）において、式（Ｖ）の２－（４－シアノフェニル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート及び式（ＸＶＩＩ）の２－（２－アミノエチル）フェノールから製造することができる。この目的のためには、式（Ｖ）の化合物を、好適な溶媒、例えばエーテル、好ましくはＤＣＭ又はＴＨＦ、より好ましくはＴＨＦに溶解し、式（Ｖ）の化合物基準で好ましくは２：１以上の比率の式（ＸＶＩＩ）の２－（２－アミノエチル）フェノール、及び、式（Ｖ）の化合物基準で好ましくは３：１以上の割合のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を、好ましくは反応混合物の沸騰温度に相当する温度で、数時間、好ましくは２０～６０時間、より好ましくは４６時間加熱する。ＤＣＭが溶媒として使用されていない場合、溶媒は、好ましくはＤＣＭに変える。これは、例えば、減圧下、６０℃以下の温度で元の溶媒を除去した後、ＤＣＭを加えることにより行うことができる。次いで、この溶液は、公知の方法、例えば、好ましくは重炭酸ナトリウムによる１回以上の洗浄を行い、任意に、例えば、好ましくは４５℃以下の温度でさらに濃縮することができる。

得られた溶液に、イミダゾールを、式（Ｖ）の化合物基準で、好ましくは２：１～５：１、好ましくは３：１の比率で加え、２０～３５℃、より好ましくは室温で、変換が完了するまで攪拌する。

これを、次に、当業者に公知の水系塩基性精製を行ってもよい。この目的のために、好ましくは以下の工程が想定される：反応混合物を水で１回以上洗浄し、溶媒をメタノールに変える。シュウ酸を、４０～７０℃、好ましくは５０～５５℃の温度で加え、混合物を攪拌する。０～２０℃、好ましくは５～１０℃に冷却後、固形分を単離し、メタノールで洗浄する。残留物を、ＤＣＭ若しくはトルエンと水、好ましくはＤＣＭと水の、好ましくは体積比１：１の混合物に懸濁させ、１５～４０℃、好ましくは２５～３５℃で、濃塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液、より好ましくは４５％水酸化ナトリウム溶液と混合し、ｐＨ１０．５～１２．５になるようにする。水を加えた後、有機相を単離し、好ましくは減圧下に濃縮する。式（ＸＩＶ）の化合物は、油状物として得られる。

この方法の一つの利点は、フェノールのヒドロキシル官能基（塩基性条件下でアルキル化反応に関与し得る）を事前に保護することなく、式（Ｖ）の２－（２－アミノエチル）フェノールのアルキル化により、所望の一級アミンのモノアルキル化生成物が得られることである。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］の製造方法であって、
第１段階で、下記式（ＸＶＩ）及び（Ｖ）の化合物：

を、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にカップリングさせ、第２段階で、その反応生成物を、同様にアミン塩基の存在下、適切なシリルクロライドと反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記第１段階での前記アミン塩基がトリエチルアミンである、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記第１段階を、溶媒としての好適なエーテル中で行う、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記好適なエーテルがジクロロメタン又はテトラヒドロフランである、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＸＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物基準で２：１以上のモル比で使用する、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、トリエチルアミンを、式（Ｖ）の化合物基準で３：１以上のモル比で使用する、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第１段階での前記変換を、沸騰温度で数時間、好ましくは２０～６０時間、より好ましくは４６時間行う、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第２段階での前記アミン塩基がイミダゾールである、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第２段階での前記アミン塩基を、式（Ｖ）の化合物基準で２：１～５：１、好ましくは３：１のモル比で用いる、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第２段階を２０℃～３５℃の温度で行う、上記の式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

実施例７
工程段階７：

工程段階７（図式３）における式（ＸＶ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］［２－（４－シアノフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルの製造のために、式（ＩＩＩ）の（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カーボニトリルを、好適な溶媒に加える。好適な溶媒は、反応温度で液体であるもの、例えばＴＨＦ又はＤＣＭであり；好ましくはＤＣＭを使用する。好適な塩基は、立体障害２級アミン又は２，６－ジ置換されたピリジンである。好適な立体障害２級アミンは、例えば、ジイソプロピルアミン、２，５－ジメチルピペリジン又は２，２，５，５－テトラメチルピペリジン、好ましくはジイソプロピルアミンである。特に好ましくは、過剰量のジイソプロピルアミン、より好ましくは、式（Ｘ）の化合物基準で３当量のジイソプロピルアミンを加える。驚くべきことに、これらの化合物を用いると、立体障害アミン又は３級アミンと比較して、より良好な収率を達成することができる。特に驚くべき点は、ジイソプロピルアミンを用いることで、最も有利な収率が達成されることであった。

反応混合物を、－９０℃～－５０℃、好ましくは－７８℃～－６５℃の温度に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で好ましくは過剰量、より好ましくは１．５当量加え、混合物を撹拌する。前述の温度範囲を維持しながら、式（ＸＩＶ）の４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ｝エチル）ベンゾニトリルを、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、好ましくは等モル量、より好ましくは式（ＩＩＩ）の化合物基準で１．０～１．２当量でＤＣＭに溶かし、そして、変換が完了するまで混合物を攪拌する。その後、反応混合物を１０～３０℃、好ましくは２０℃の温度まで加温する。

濃縮の前に、反応混合物を、当業者に公知の水系酸性精製によって精製することができる。このためには、反応混合物を、鉱酸、好ましくはリン酸又は塩酸、より好ましくは塩酸で酸性とし、任意に水で洗浄し、有機相を単離する。

濃縮を、３０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃、より好ましくは４０℃の温度で、好ましくは減圧下で行い、式（ＸＶ）の化合物を油状物として得る。

任意に、得られた油状物をシリカゲルを介して濾過することができる。このために、油状物を、好適な溶媒、好ましくはＤＣＭに溶解し、シリカゲルで濾過し、そして、好適な溶媒、好ましくは１：２（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン）の比率の酢酸エチルとｎ－ヘキサンの溶媒混合物で希釈する。その後、生成物溶液を、上述の条件下で再度濃縮する。

本発明はさらに、下記式（ＸＶ）の化合物：

本発明はさらに、下記式（ＸＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２は、シリル保護基である。］、並びに、それの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、下記式（ＸＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］の製造方法であって、第１段階で、－９０℃～－５０℃の温度で、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

に、立体障害二級アミン及び２，６－ジ置換されたピリジンからなるリストから選択される塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、第２段階で下記式（ＸＶＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２は、シリル保護基である。］と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記立体障害二級アミンが、ジイソプロピルアミン、２，５－ジメチルピペリジン及び２，２，５，５－テトラメチルピペリジンを含むリストから選択される、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基がジイソプロピルアミンである、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記温度が、－７８℃～－６５℃、好ましくは－７６℃である、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに溶解されている、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、モル過剰量で、好ましくは１．５：１の比率で加える、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基が、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、モル過剰量で、好ましくは３：１の比率で加える、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＸＩＶ－１）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で１：１～１．１：１のモル比で使用する、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記工程を、水の排除により、好ましくは保護ガス雰囲気下、より好ましくはアルゴンを吹き込みながら行う、上記の式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法を提供する。

実施例８
工程段階８：

工程段階８（図式３）における式（ＸＶＩ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルの製造のため、好適なアルコール、好ましくはメタノール中の式（ＸＶ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］［２－（４－シアノフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルを、変換が完了するまで、１０℃～４０℃、好ましくは２５℃の温度で、高濃塩酸、好ましくは３７％又は２５％塩酸と混和する。

アンモニア水溶液、好ましくは３０％アンモニア溶液による中和後、式（ＶＩ）の化合物を固体形態で抽出することができる。これらの固体は、水及びジクロロメタンの混合物中で攪拌することができ、有機相を水で洗浄し、濃縮することができる。

得られた固体はまた、メタノール及び水の混合物に還流温度で溶かすことができ、そして、室温まで冷却することで、驚くべきことにキラル試薬を加えずに比較的高いエナンチオマー純度で得ることができる。これは、エナンチオマー的に純粋な有効成分の製造には特に有利である。

本発明はさらに、下記式（ＸＶＩ）の化合物：

本発明はさらに、式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＸＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２は、シリル保護基である。］を、鉱酸と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記鉱酸が、塩酸、好ましくは２５％塩酸である、上記の式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記変換を、１０℃～４０℃、好ましくは２５℃の温度で行う、上記の式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記変換をメタノール中で行う、上記の式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記反応後に、混合物を、アンモニア溶液、好ましくは３０％アンモニア溶液と混合し、そして、前記式（ＶＩ）の化合物を固体形態で抽出する、上記の式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例９
工程段階９Ａ：

工程段階９Ａ（図式３）における式（ＩＸ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸の製造のために、式（ＸＶＩ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルを、変換が完了するまで、９０℃～１１０℃、好ましくは１０３℃の温度で、高濃塩酸、好ましくは２５％塩酸中に懸濁させる。その反応生成物は、次の段階で直接用いることができる。

或いは、反応生成物を、最初に、１５℃～５０℃、好ましくは４０℃の温度まで冷却し、その懸濁液を濾過し、そして、濾液を次の段階での使用に用いる。

本発明はさらに、下記式（ＩＸ）の化合物：

本発明はさらに、式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
下記式（ＸＶＩ）の化合物：

を、鉱酸と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記鉱酸が、塩酸、好ましくは２５％塩酸である、上記の式（ＩＸ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記変換を、９０℃～１１０℃、好ましくは１０３℃の温度で行う、上記の式（ＩＸ）の化合物の製造方法を提供する。

工程段階９Ｂ：

別途工程段階９Ｂ（図式２）では、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリルから製造することができる。このためには、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、高濃臭化水素酸、好ましくは４８％臭化水素酸に懸濁させ、変換が完了するまで、９０℃～１１０℃、好ましくは１０８℃の温度で攪拌する。次に、反応生成物を、最初に冷却して、１５℃～４０℃、好ましくは２５℃とし、そして、ＤＣＭで洗浄し、そして、水相を、次の段階での使用に用いる。

工程９Ｂによって有毒な臭化メチルが生じることから、生成したガスは、ガススクラバーによって回収しなければならない。さらに、反応物として使用される臭化水素酸は、非常に腐食性が高い。

本発明はさらに、式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：

を、９０℃～１１０℃の温度で臭化水素酸と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、４８％臭化水素酸を用いる、上記の式（ＩＸ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記変換を１０８℃の温度で行う、上記の式（ＩＸ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例１０

工程段階１０Ａ：
工程段階１０Ａ（図式２及び３）における式（Ｘ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートの製造のために、式（ＩＸ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸を、鉱酸、好ましくは塩酸、及び溶媒としての好適なアルコール、例えばブタノール、好ましくはｎ－ブタノール中で加熱沸騰させ、変換が完了するまで攪拌する。例えば、前駆体のために存在し、そして反応中に生成する水系溶媒成分は除去する。これは、例えば、有機溶媒の沸騰温度に達するまで、その有機溶媒を連続添加しながらの蒸留によって行うことができる。記載の段階は、好ましくは、減圧下で行う。その後、冷却して、温度を１０℃～３０℃、好ましくは２２℃とし、そして、水系塩基性精製を行う。任意に、冷却後に濾過を行い、そして、濾液により水系塩基性精製を行う。

水系塩基性精製の手順は当業者には公知であり、水系塩基性精製のためには、酢酸エチル及び塩基水溶液、好ましくはアンモニア溶液又は炭酸カリウム及び水を加え、攪拌を行い、水相の除去及び廃棄を行う。第２段階で、好ましくは、残った有機相に水及び塩化ナトリウムを加え、攪拌を行い、水相の除去及び廃棄を行う。第３段階では、好ましくは、残った有機相に水を加え、攪拌し、水相の除去及び廃棄を行う。最後の段階で、残った有機相を、３０℃～８０℃、好ましくは４０℃～７０℃、より好ましくは５５℃の温度で、好ましくは減圧下に濃縮し、式（Ｘ）の化合物を油状物として得る。

任意に、得られた油状物をＤＣＭ及びメタノールに溶かし、シリカゲルで濾過し、そして、得られた濾液を、上記の条件下で再度濃縮して油状物を得る。

この工程の一つの利点は、存在する水又は反応で生成される水が、共沸蒸留によって反応混合物から非常に効果的に除去でき、それにより、完全変換が達成されるまでの反応時間を短縮することができるという点である。ブタノールは、この場合、他の溶媒、例えばアセトニトリルと比較して、留去される溶媒の量に基づいて反応混合物からかなり多くの水を除去するという点で、他の溶媒と比較して注目に値するものである。これは、蒸留時間に対する有利な効果を有する。工業的規模では、蒸留時間の短縮により運転コスト削減及び装置占有時間の短縮並びにエネルギーコスト削減につながる。さらに、共沸蒸留に使用される溶媒は、同時に、ブチルエステル形成のための試薬であり、それにより、さらなる溶媒を使用する必要がなくなる。その工程のさらなる利点は、完全な変換が達成される反応終点が、選択される蒸留条件（蒸留圧）下でのブタノールの沸点での内部温度達成により、さらなる分析研究を行うことなく示されるという点である。これは、特に工業的規模ではかなり有利である。

本発明はさらに、下記式（Ｘ）の化合物：

本発明はさらに、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＩＸ）の化合物：

を、鉱酸の存在下、ｎ－ブタノールと反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、ｎ－ブタノールを用いる、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記鉱酸が塩酸である、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記変換を沸騰温度で行う、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

工程段階１０Ｂ；

或いは、式（Ｘ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートは、中間体の単離を行うことなく、式（ＩＩＩ）及び式（ＸＩＶ）の化合物から得ることができる（工程段階１０Ｂ－図式４）。このために、工程段階７、８、９Ａ及び１０Ａを良好に行い、そして、それらの工程段階からの個々の生成物を油状物として得て、そして、個々の次段階で直接用いる。

本発明はさらに、下記式（Ｘ）の化合物：

の製造方法であって、第１段階で－９０℃～－５０℃の温度で、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

に、立体障害二級アミン及び２，６－ジ置換されたピリジンからなるリストから選択される塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、第２段階で、－９０℃～－５０℃の温度で、下記式（ＸＩＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］と反応させ、第３段階において、前記反応生成物を、塩酸と反応させ、第４段階において、前記反応生成物を、鉱酸の存在下にブタノールと反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、前記立体障害二級アミンが、ジイソプロピルアミン、２，５－ジメチルピペリジン及び２，２，５，５－テトラメチルピペリジンを含むリストから選択される、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基がジイソプロピルアミンである、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第１及び第２の段階における温度が、－７８℃～－６５℃、好ましくは－７６℃である、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに溶解されている、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、モル過剰量で、好ましくは１．５：１の比率で加える、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記塩基を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で、モル過剰量で、好ましくは３：１の比率で加える、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＸＩＶ－１）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物基準で１：１～１．１：１のモル比で使用する、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記工程を、水の排除により、好ましくは保護ガス雰囲気下、より好ましくはアルゴンを吹き込みながら行う、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記使用されるブタノールがｎ－ブタノールである、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、第３段階での前記変換を、９０℃～１１０℃、好ましくは１０３℃の温度で行い、そして、第４段階での前記変換を沸騰温度で行う、上記の式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

実施例１１
工程段階１１

式（ＸＩＩ）の化合物の製造のため、式（Ｘ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート（工程段階１１－図式４）を、好ましくは１０℃～４０℃、好ましくは２５℃の温度で、不活性極性溶媒、例えば好適なエーテル、アセトン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルに溶かす。次に、好ましくは、４０℃～６０℃の温度で、減圧下、好ましくは８０ｍｂａｒ～１２０ｍｂａｒ、より好ましくは１２０ｍｂａｒで蒸留を行い、そして、アセトニトリルを加える。この段階は繰り返すことができる。

式（ＸＩ）の４－（ブロモメチル）－３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］を、溶液に、好ましくは式（Ｘ）の化合物基準で、１当量～２当量、より好ましくは１．２当量の量で加える。アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、又は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、テトラアルキルアンモニウム炭酸塩、例えば、炭酸テトラメチル－、テトラエチル－、テトラプロピル－又はテトラブチルアンモニウム、炭酸ベンジルトリメチル－、ベンジルトリエチル－、ベンジルトリプロピル－又はベンジルトリブチルアンモニウムを含むリストから選択される添加剤を溶液に加え、好ましくは炭酸セシウムを使用する。その添加剤は、式（Ｘ）の化合物基準で、モル過剰量、好ましくは２当量～４当量、より好ましくは２当量で加える。式（ＸＩＩ）の化合物への変換が完了するまで、混合物を攪拌する。追加量の添加剤、好ましくは炭酸セシウムを反応混合物に加え、再度攪拌することが可能である。得られた懸濁液を濾過する。フィルター残留物を廃棄する前に、それを好ましくはアセトニトリルで洗浄する。

或いは、式（ＸＩＩ）の化合物は、油状物として単離することができる。その油状物を単離するため、濾液を１５℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃、より好ましくは４０℃の温度で濃縮して油状物を得る。その濃縮は、好ましくは、減圧下で行う。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＩ）の化合物：

本発明はさらに、下記式（ＸＩＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は独立にＣ_１－Ｃ_４－アルキルである。］の製造方法であって、
下記式（Ｘ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は独立にＣ_１－Ｃ_４－アルキルである。］を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はテトラアルキルアンモニウム炭酸塩の存在下、下記式（ＸＩ）の化合物：

と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、下記式（ＸＩＩ）の化合物：

の製造方法であって、
下記式（Ｘ）の化合物：

を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はテトラアルキルアンモニウム炭酸塩の存在下、下記式（ＸＩ）の化合物：

と反応させることを特徴とする方法を提供する。

本発明はさらに、好適なエーテル、アセトン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルを溶媒として用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムを含むリストから選択されるアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸セシウムを用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含むリストから選択されるアルカリ金属水酸化物を用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、テトラアルキルアンモニウム炭酸塩を用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はテトラアルキルアンモニウム炭酸塩を、式（Ｘ）の化合物基準で、モル過剰量で、好ましくは２：１～４：１のモル比で、より好ましくは式（Ｘ）の化合物基準で２：１のモル比で用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに、前記式（ＸＩ）の化合物を、好ましくは式（Ｘ）の化合物基準で、１：１～２：１のモル比で、より好ましくは式（Ｘ）の化合物基準で１．２：１のモル比で用いる、上記の式（ＸＩＩ－１）の化合物の製造方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のエステル加水分解法によって、式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ－Ａ）の化合物から製造することができる。例を挙げると、エステル加水分解は、ＷＯ２０１４／０１２９３４の実施例２３に記載の方法と同様にして行うことができる。

実験の部
略称及び頭字語

分析方法
方法Ａ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２８ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度２５℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：開始１ｍＬ／分８０％溶離液Ａ、２０％溶離液Ｂ；１６分１ｍＬ／分４０％溶離液Ａ、６０％溶離液Ｂ。サンプル溶媒：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、分析溶液：物質約１．０ｍｇ／ｍＬ、サンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：７．６分、エナンチオマー２：８．５分。

方法Ｂ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２０６ｎｍ、範囲６ｎｍ、オーブン温度３０℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：開始１ｍＬ／分７０％溶離液Ａ、３０％溶離液Ｂ；１２分１ｍＬ／分４０％溶離液Ａ、６０％溶離液Ｂ。サンプル溶媒：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、分析溶液：物質約１．０ｍｇ／ｍＬ、サンプル溶媒で溶解、注入量：５μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：５．８分（ＲＲＴ１．００）、エナンチオマー２：７．２分ＲＲＴ１．２５。

方法Ｃ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２０４ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度４５℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：１．５分１ｍＬ／分６０％溶離液Ａ、４０％溶離液Ｂ；サンプル溶媒：エタノール、分析溶液：約１．０ｍｇ／ｍＬの物質、サンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：２．９分ＲＲＴ１．００エナンチオマー２：３．７分ＲＲＴ１．２８。

方法Ｄ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２３０ｎｍ、範囲６ｎｍ、オーブン温度４０℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：１分１ｍＬ／分７０％溶離液Ａ、３０％溶離液Ｂ；サンプル溶媒：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、分析溶液：物質約２．０ｍｇ／ｍＬをサンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：４．９分（ＲＲＴ１．００）、エナンチオマー２：５．７分（ＲＲＴ１．１６）。

方法Ｅ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２６ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度３５℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＢ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：イソプロパノール＋０．１％エタノールアミン、勾配プログラム：１．５分１ｍＬ／分８０％溶離液Ａ、溶離液Ｂ２０％；サンプル溶媒：ｎ－ヘプタン：イソプロパノール１：１、分析溶液：物質約２．０ｍｇ／ｍＬをサンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：４．１分、エナンチオマー２：４．５分。

方法Ｆ
変法１：
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２８ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度４０℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：１分１ｍＬ／分６０％溶離液Ａ、４０％溶離液Ｂ；サンプル溶媒：エタノール、分析溶液：物質約１．５ｍｇ／ｍＬをサンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：１０．６８分、エナンチオマー２：１２．１３分。

変法２：
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２８ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度４０℃、カラム：Ｌｕｘ３μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、長さ：１５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：３μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：エタノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：１分１ｍＬ／分７５％溶離液Ａ、２５％溶離液Ｂ；サンプル溶媒：エタノール、分析溶液：物質約１．０ｍｇ／ｍＬをサンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：７．６分、エナンチオマー２：８．６分。

方法Ｇ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２６ｎｍ、範囲：６ｎｍ、オーブン温度３０℃、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、長さ：２５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン、Ｂ：イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン、勾配プログラム：１分１ｍＬ／分９６％溶離液Ａ、４％溶離液Ｂ；サンプル溶媒：イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン、分析溶液：物質約２．０ｍｇ／ｍＬをサンプル溶媒で溶解、注入量：１０μＬ。
Ｒ_ｔ：エナンチオマー１：８．６分、エナンチオマー２：１０．７分。

方法Ｈ
装置ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μｍ５０ｘ１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃、流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法Ｉ
装置ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μｍ５０ｘ１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法Ｊ
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙを有するＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ１．９μ ５０ｘ１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法Ｋ
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ－Ｃ１８３．０ｘ５０ｍｍ３．５μ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法Ｌ
ＭＳ装置の種類：ＷａｔｅｒｓＳｙｎａｐｔＧ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置の種類：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＩ－ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１ｘ５０ｍｍ、Ｃ１８１．８μｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→２．０分２％Ｂ→１３．０分９０％Ｂ→１５．０分９０％Ｂ；オーブン：
５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法Ｍ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２２６ｎｍ、範囲：４０ｎｍ。カラム：ＺｏｒｂａｘＢｏｎｕｓ－ＲＰ、長さ：１５０ｍｍ、内径：３．０ｍｍ、粒径：３．５μｍ、移動相：Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／メタノール＝２＋１、勾配プログラム：０．０分５０％Ｂ→１２．０分７０％Ｂ→１７．０分９０％Ｂ→２５．０分９０％Ｂ；流量：０．６０ｍＬ／分；サンプル溶媒：イソプロパノール＋０．１％ジエチルアミン、分析溶液：物質約３５ｍｇをＡＣＮ２５ｍＬに溶解し、水＋０．１％ＴＦＡ（０．７ｍｇ／ｍＬ）で５０ｍＬとする；注入量：３μＬ。

方法Ｎ
恒温カラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高速液体クロマトグラフ、測定波長２１０ｎｍ。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＢＥＨＰｈｅｎｙｌ、長さ：５０ｍｍ、内径：４．６ｍｍ、粒径：２．５μｍ、移動相：Ａ：ミリポア水１リットル中（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４０．６６ｇ及び（ＮＨ_４）Ｈ_２ＰＯ_４０．５８ｇ；Ｂ：ＡＣＮ、勾配プログラム：０．０分９５％Ｂ→８．３分８０％Ｂ→１１．０分８０％；流量：１．２ｍＬ／分；サンプル溶媒：ＡＣＮ＋水、注入量：３μＬ。

出発材料及び中間体
実施例１
２－（４－シアノフェニル）エチル４－メチルベンゼンスルホネート

４０リットル反応容器中、テトラヒドロフラン１２．６リットル及び水酸化カリウム（粉末、８５％）０．６２ｋｇ（１１．０５ｍｏｌ）を冷却して－１０℃とし、４－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル８１３．３ｇ（５．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２リットル）中溶液を１３分以内で加えた。次に、４－トルエンスルホニルクロライド１．３７０ｋｇ（７．１８ｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を－１０℃で２０分間攪拌し、加熱して２２℃とし、そして、２２℃で１．５時間攪拌した。水１２．２リットル及びジクロロメタン１２．２リットルを加え、混合物を２０分間攪拌し、そして、有機相を分離した。水相をジクロロメタン１２．２リットルで洗浄し、そして、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液１２．２リットルで洗浄した。

二つのバッチにおける有機相を４５℃で減圧下に濃縮して８．７５リットルとし、そして、残留物を、シクロヘキサン４０．７リットルに１０分以内で量り入れた。容器をジクロロメタン１リットルで洗い、その洗液を前記シクロヘキサンに加えた。混合物を、減圧下に４１℃で濃縮して２４．４リットルとし、シクロヘキサン２４．４リットルを加え、混合物を再度４１℃で減圧下に濃縮して２４．４リットルとした。懸濁液を冷却して２２℃とし、３０分間攪拌し、固体を濾過し、シクロヘキサン８．２リットルで洗浄し、そして、真空乾燥キャビネットにおいて４０℃で乾燥させた。
収量：２．８２ｋｇ；理論値の８４．６％。
¹H-NMR, DMSO: 2.41 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.21-7.42 (dd, 4H), 7.52-7.72 (dd, 4H)
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．０３分、３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル

反応容器中、シアノフェネチルトシレート（実施例１）１．５０７ｋｇ（５．００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．８リットルに懸濁させ、そして、２－メトキシフェネチルアミン２．２７ｋｇ（１５．０ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．０１２ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）とともに２時間にわたり、還流下に加熱した（約７７℃）。混合物を冷却して５０℃とし、水１０．７リットルを加えた。水のみが残るまで、溶媒を減圧下に留去した。残留物を冷却して２２℃とし、塩酸（２５％）６．７８リットルを４０分以内で加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体を吸引濾過し、そして、水１リットルで洗浄した。

二つのバッチの固体を水１５リットとともに３０分間攪拌し、固体を吸引濾過し、水７．５リットルで洗浄し、そして、その手順を繰り返した。湿った生成物を酢酸エチル７．５リットルとともに５０℃で１．５時間攪拌し、冷却して２２℃とし、２２℃で１時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル５リットルで洗浄し、そして、真空乾燥キャビネットにおいて４０℃で乾燥させて、２．１３ｋｇを得た。その乾燥生成物を、酢酸エチル２．２リットル及び塩酸（１５％）５．３８リットル中で攪拌し、吸引濾過し、水２．１５リットルで洗浄し、そして、真空乾燥キャビネットにおいて４０℃で乾燥させて、塩酸塩１．６３ｋｇを得た。

その塩酸塩をジクロロメタン８．２５リットル及び水８．２５リットルに溶かし、４５％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１３～１４に調節し、相を分離し、そして、有機相を水２．７５リットルで洗浄した。有機相を４０℃で減圧下に濃縮し、ジクロロメタン３リットルを加え、混合物を再度濃縮して、油状物１．４４ｋｇを得た。
収量：１．４４ｋｇ；理論値の５１．５％。
¹H-NMR, DMSO: 2.59-2.72 (m, 4H), 2.77 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.80-6.98 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．６３分、２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル

３０リットルステンレス製リアクターに、最初に５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル１．０ｋｇ及び酢酸エチル１０．０リットルを入れた。トリエチルアミン１．１７５ｋｇを２０℃で１５分以内に量り入れた。ルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ（ＣＡＳ番号：１９２１３９－９２－７）１８．５ｇを、２０℃でその溶液に加えた。ギ酸１．３３７ｋｇを、その溶液に０℃～５℃で１時間以内で量り入れた（ガス発生）。反応液を内部温度４０℃で４時間攪拌した。反応のモニタリングによって、４０℃でわずか２時間後に完全に変換されたことが示された（実験室ＨＰＬＣ）。反応混合物を、冷却して２０℃とし、ガスを放出させるために２０℃で終夜攪拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチル４．１リットル及び１Ｎ塩酸４．１リットルと混合し、さらに１５分間攪拌した。相を分離した。暗褐色有機上層約１３．９リットルを得た。生成物を含む上層をｎ－ヘプタン１３．９リットルと混合した。その混合物を、蒸留物約１７．６リットルの量が得られるまで、約２．５時間以内で減圧下に濃縮した（約８００ｍｂａｒ、外部温度約４０℃）。追加のｎ－ヘプタン１３．９リットルを加え、混合物を、蒸留物約１７．６リットルの量が得られるまで約２．５時間以内で再度濃縮した（混合物の最終容量は約７リットル）。混合物を冷却して約２０℃とし、そして、２０℃で終夜攪拌した。生成物を濾過によって単離し、そして、結晶をｎ－ヘプタン各３．７リットルで２回洗浄した。湿った生成物を、真空乾燥キャビネットにおいて、外部温度約４０℃で約１７時間にわたり、恒量となるまで乾燥させた。
収量：０．９７５ｋｇ；理論値の９６％。
¹H-NMR, DMSO (NBR 305-22-1): 1.60-1.85 (m, 2 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 2.75-2.93 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ＝０．５２分１７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ方法Ｄ）：９８．０３％ｅｅ。

実施例４
（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル

６リットルフラスコ中、（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例３）１２１．２ｇ（０．６９６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２２０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン２１１．２ｇ（２．０９ｍｏｌ）中溶液を、アルゴン下に冷却して－７６℃とした。８５分以内に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３３３．６ｇ（１．１８ｍｏｌ）を、－７６℃～－６９℃で量り入れ、ジクロロメタン２０ｍＬで洗い、そして、混合物を２０分間攪拌した。その後、３５分以内に、４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル（実施例３）２９２．５ｇ（１．０４４ｍｏｌ）のジクロロメタン（７２０ｍＬ）中溶液を－７５℃～－６７℃で量り入れ、ジクロロメタン８０ｍＬで洗い、そして、混合物を２時間攪拌した。シュウ酸１７２．１ｇ（１．１９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、冷却浴を外し、そして、混合物を終夜攪拌した。珪藻土２１６ｇを加え、反応混合物を０℃～５℃の温度に調節し、３０分間攪拌し、固体を吸引濾過した。フィルターケーキを冷ジクロロメタン１６８０ｍＬで洗浄し、濾液を水２リットルで洗浄した。有機相を水２リットルと混合し、アンモニア水溶液（２７％）４０ｍＬでｐＨ＝８に調節し、そして、水相を分離した。有機相をロータリーエバポレータで減圧下に４０℃で濃縮して、油状物（３８０．３ｇ）を得た。その油状物を、還流下でエタノール７５８ｍＬに溶かし、冷却して４０℃とし、生成物によるシード添加を行い、さらに冷却して室温とした。固体を吸引濾過し、エタノール３００ｍＬで洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて２５℃で窒素気流下に乾燥させた。
収量：１６７．８ｇ；（理論値の５５．２％）。
エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ方法Ｆ）：８７．９％ｅｅ。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．３１分４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
４－（２－｛［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル

２リットルフラスコ中、塩化アルミニウム１５５．６ｇ（１．１６７ｍｏｌ）及びドデシルメルカプタン４２９．５ｇ（２．１２２ｍｏｌ）を、溶解するまで攪拌した（１５分）。３０分以内に、４－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル（実施例２）１１９．０ｇ（０．４２４ｍｏｌ）のトルエン（４１８ｍＬ）中溶液を１０℃～２０℃で量り入れた。それをトルエン４２ｍＬで洗い、混合物を４０℃で終夜攪拌した。得られた固体を吸引濾過し、ジクロロメタン５３０ｍＬで洗浄し、ジクロロメタン８００ｍＬとともに攪拌し、そして、吸引濾過した。湿った生成物をテトラヒドロフラン８３５ｍＬに溶かし、そして、冷却しながら飽和（３６０ｇ／Ｌ）酒石酸ナトリウムカリウム溶液５２６ｍＬ（２．３３ｍｏｌ）を加えた。その二層混合物を吸引濾過し、固体を酢酸エチル１リットルとともに攪拌し、そして、吸引濾過した。精製固体をテトラヒドロフラン８３５ｍＬに懸濁させ、飽和（３６０ｇ／Ｌ）酒石酸ナトリウムカリウム溶液５２６ｍＬ（２．３３ｍｏｌ）とともに３０分間攪拌した。固体を、生成物含有濾液から吸引濾過し、テトラヒドロフラン２００ｍＬで洗浄した。生成物含有濾液を合わせ、有機相を分離し、濃縮した。残留物をジクロロメタン８３５ｍＬに溶かし、アンモニア水溶液（２７％）３１ｍＬでアルカリ性とし、各回水３０９ｍＬで３回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタン１５５ｍＬで洗浄し、合わせた有機相を濃縮して油状物を得た。
粗収量：７０．８ｇ；理論値の６２．６％。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）；Ｒ_ｔ＝１．２０分、２６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル

方法Ａ：
２リットルフラスコ中、４－（２－｛［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル（実施例５）６８．９９ｇ（０．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン６９０ｍＬに溶かした。冷却しながら、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド６８．４３ｇ（０．４４ｍｏｌ）及びイミダゾール２６．５ｇ（０．３９ｍｏｌ）を２３℃～３３℃で加え、そして、混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、炭酸カリウム６０．８５ｇの水溶液（水４２０ｍＬ）を加え、有機相を各回水３５０ｍＬで３回洗浄し、そして、合わせた有機相をジクロロメタン８０ｍＬで洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、３５℃でロータリーエバポレータにて濃縮して、粗生成物１１６．５ｇを得た。
粗収量：１１６．５ｇ；理論値の１１８％。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）；Ｒ_ｔ＝２．２１分、３８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、３８２．２。

方法Ｂ；
シアノフェネチルトシレート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、２５～３５℃の温度で、２－（２－アミノエチル）フェノール（９．１ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その後、反応混合物を４６時間加熱還流した。その後、ＴＨＦを減圧下に６０℃未満の温度で除去し、残った量の粗取得物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と混合した。次に、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、有機相を４５℃未満の温度で濃縮した。

このＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、イミダゾール（６．８ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次に、少量ずつ、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルクロライド（１４．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。その後、反応混合物を、２５～３５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。減圧下での蒸留によって、溶媒をメタノール（１００ｍＬ）に変え、そして、混合物を加熱して６５℃とした。その後、シュウ酸（４．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を５０～５５℃で１～２時間攪拌した。反応混合物を徐々に冷却して５～１０℃とし、さらに１～２時間攪拌した。次に、固体を濾過し、メタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。その後、フィルター残留物をＤＣＭ／水（それぞれ１３７ｍＬ）に懸濁させ、２５～３５℃で数時間攪拌した。その後、４５％ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を加えて、ｐＨ１０．５～１２．５とした。１時間後、追加の水７０ｍＬを加え、相を分離した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物は標的物質に相当する（６．７８ｇ、３７％）。
収量：６．７８ｇ；理論値の３７％。
純度（面積）：９１．３％（方法Ｎ、Ｒ_ｔ１１分）。

実施例７
（５Ｓ）－５－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］［２－（４－シアノフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル

１リットルフラスコ中、（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例３）１５．０ｇ（８６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン３６．２ｍＬ（０．２６ｍｏｌ）中溶液を、アルゴン下に冷却して－７６℃とした。３０分以内に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４．６ｍＬ（０．１５ｍｏｌ）を－７４℃～－６８℃で量り入れ、そして、混合物を３０分間攪拌した。その後、４６分以内に、４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル（実施例６）４９．２ｇ（０．１３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を－７５℃～－７２℃で量り入れ、ジクロロメタン２０ｍＬで洗い、混合物を２時間攪拌した。８５％リン酸９．９３ｇ（８６．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を、室温で各回水５００ｍＬで２回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン３００ｍＬで洗浄し、そして、合わせた有機相を、４０℃で減圧下にロータリーエバポレータで濃縮して、油状物を得た（９６．６ｇ）。

油状物をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、シリカゲル１５０ｇで濾過し、そして、生成物を、１：２の比の酢酸エチル／ｎ－ヘキサン８００ｍＬで溶離した。その生成物溶液を、４０℃で減圧下にロータリーエバポレータで濃縮して、油状物を得た（７９．３ｇ）。

生成物をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、シリカゲル１５０ｇで濾過し、１：２の比率の酢酸エチル／ｎ－ヘキサン７５０ｍＬで溶離した。溶出液を３５℃でロータリーエバポレータで濃縮して、粗生成物４８．２ｇを得た。
粗収量：４８．２ｇ；理論値の１０４％。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）；Ｒ_ｔ＝３．７０分５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル

１リットルフラスコ中、（５Ｓ）－５－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］［２－（４－シアノフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例７）４８．２ｇ（８６．１ｍｍｏｌ以下）をメタノール５５０ｍＬに懸濁させ、濃塩酸１０１．８ｇを加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。３０％アンモニア溶液１５０．９ｇを冷却しながら加え、混合物を、４０℃でロータリーエバポレータで濃縮した。固体残留物を、脱塩水４８０ｍＬ及びジクロロメタン２５０ｍＬ中で室温で３０分間攪拌し、有機下層を水４５０ｍＬで洗浄し、３５℃でロータリーエバポレータで濃縮して、２７．９ｇを得た。
収量：２７．９ｇ；理論値の７６．８％。
エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ方法Ａ）；９１．４％ｅｅ。

残留物をメタノール１００ｍＬ／脱塩水１０ｍＬ中で加熱還流させ、懸濁液を冷却して室温とし、２時間攪拌した。固体を吸引濾過し、メタノール１５ｍＬで洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて５０℃で乾燥させた。
収量：１２．９６ｇ；理論値の３５．６％。
エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ方法Ａ）；９８．６％ｅｅ。

実施例９
（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸

方法Ａ：
２５ｍＬフラスコ中、（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例８）１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を濃塩酸５．７９ｇに懸濁させ、１００℃で２４時間攪拌した。反応溶液を、次の反応段階で直接用いた（実施例１０）。

方法Ｂ：
ガススクラバー付きの６リットルフラスコ（内容物：エタノールアミン６００ｇ、５％水酸化ナトリウム溶液１２００ｇ、イソプロパノール１２００ｇ及びブロモチモールブルー約０．５ｇ）中、４８％臭化水素酸３２１０ｇ（２．１５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例４）３３２．５ｇ（０．７６ｍｏｌ）を加熱して１０８℃とし、２４時間攪拌した。溶液を冷却して２５℃とし、各回ジクロロメタン６５０ｍＬで２回洗浄した。下層の水系生成物相を次の段階（実施例１０）で用いた。サンプルを分析目的に精製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．７３分、４６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
ブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート

方法Ａ；
６リットルフラスコ中、ｎ－ブタノール１．５リットルを、水系生成物相（（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸（実施例９）に加え、その溶液を加熱して沸点とし、頂部温度１１７℃が得られるまで、ブタノール６リットルを連続添加しながらブタノール／水混合物を留去した。混合物を冷却して室温とし、沈殿塩を吸引濾過し、そして、フィルターケーキをブタノール６００ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を、６５℃で減圧下にロータリーエバポレータで濃縮して、５２１．７ｇを得た。残留物を、酢酸エチル２．２リットル及び１４％アンモニア水溶液１．１リットルで３０分間攪拌し、有機相を分離し、各回水１リットルで２回洗浄し、４０℃で減圧下にロータリーエバポレータで濃縮して、油状物４０９．６ｇを得た。

その油状物をジクロロメタン５００ｍＬに溶かし、シリカゲル１ｋｇで覆われたフィルターで、追加のジクロロメタン８リットルと次にメタノール２リットルによって濾過した。生成物溶液をロータリーエバポレータで濃縮して、油状物３３７．８ｇを得た。
収量：３３７．８ｇ；理論値の７７．６％。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．３４分、５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

サンプルを分析目的で精製した。
¹H-NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 0.88 1.06 (m, 6H), 1.36 － 1.53 (m, 4H), 1.65 － 1.91 (m, 6H), 2.05 － 2.31 (m, 2H), 2.63 － 3.31 (m, 10H), 4.19 － 4.34 (m, 2H), 4.34 － 4.48 (m, 3H), 6.69 － 6.83 (m, 1H), 6.88 － 6.96 (m, 2H), 7.08 － 7.21 (m, 3H), 7.71 － 7.85 (m, 1H), 7.85 － 7.97 (m, 2H), 8.00 － 8.15 (m, 1H), 10.40 － 10.59 (br. s, 1H)ppm.

方法Ｂ
不活性化させた２リットルリアクターに、最初にジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル（実施例３）（４０ｇ、１．０当量）を入れた。ジイソプロピルアミン（３．０当量、６９．６ｇ）を加え、その溶液を冷却してＴ_ｏｕｔ＝－９０℃とした。Ｔ_ｉｎｔ＝－７７～－６７℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５当量、６０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液を約１時間以内に量り入れた。次にそれをさらに４５分間攪拌した。次に、Ｔ_ｉｎｔ＝－７８～－７０℃で、４－（２－｛［２－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリル（実施例６）（１．０５当量、７０ｇ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を約３０分以内に量り入れた。これを次に、さらに１．５時間攪拌した。次に、混合物を加熱して１時間以内にＴ_ｉｎｔ＝２０℃とした。第２の２リットルリアクターに、最初に３．６％塩酸（６１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を加え、混合物を５分間攪拌した。相を安定させ、水相を分離した（廃棄）。有機相を、標準圧及びＴ_ｏｕｔ＝６０℃で攪拌可能限界まで濃縮した。２５％塩酸を加え、混合物を、標準圧及びＴ_ｏｕｔ＝８５℃で乾燥するまで蒸留した。その後、それを加熱還流させ（Ｔ_ｉｎｔ＝１０３℃、Ｔ_ｏｕｔ＝１２５℃）、さらに５時間攪拌した。次に、混合物を冷却してＴ_ｉｎｔ＝４０℃とし、さらに１４時間攪拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、ｎ－ブタノール（８００ｍＬ）を濾液に加え、そして、Ｔ_ｉｎｔ＝８８℃の内部温度が達成されるまで混合物を濃縮した。ｎ－ブタノール（８００ｍＬ）を再度加え、そして、混合物を同じ条件下で濃縮してＴ_ｉｎｔ＝９０℃とした。ｎ－ブタノール（８００ｍＬ）を再度加え、混合物を同じ条件下で濃縮してＴ_ｉｎｔ＝１０２℃とした。ｎ－ブタノール（８００ｍＬ）を最後にもう一度加え、そして、混合物を、同じ条件下で濃縮して攪拌可能限界とした。溶液を冷却してＴ_ｉｎｔ＝２２℃とした。酢酸エチル（８００ｍＬ）、脱塩水（４００ｍＬ）及び炭酸カリウム（４４ｇ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌した。相を安定させ、水相を分離した（廃棄）。脱塩水（３８５ｍＬ）及び塩化ナトリウム（４３ｋｇ）を有機相に加え、混合物を１０分間攪拌した。相を安定させ、水相を分離した（廃棄）。脱塩水（２００ｍＬ）を有機相に加え、混合物を１０分間攪拌した。相を安定させ、水相を分離した（廃棄）。有機相を、１２０ｍｂａｒの圧力及びＴ_ｏｕｔ＝４５～５５℃下で濃縮して、攪拌可能限界とした。溶液を冷却してＴ_ｉｎｔ＝２２℃とし、分配する（ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ）。
収量：２３．１％、５２％の含有量の溶液６８．３ｋｇ。
純度（面積）：６６．６％（方法Ｎ、Ｒ_ｔ；１１分）。

実施例１１
ブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート

６リットルフラスコ中のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート（実施例１０）３３７ｇ（０．５６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３７６５ｇ）中溶液に、室温で、４－（ブロモメチル）－３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］１９７．２ｇ（０．５６ｍｏｌ）を加えた。炭酸セシウム５５１．３ｇ（１．７０ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を、変換が完了するまで２１時間攪拌した。その後、塩を吸引濾過し、アセトニトリル６００ｍＬで洗浄し、合わせた濾液を、４０℃でロータリーエバポレータで濃縮して、油状物４８４．４ｇを得た。
粗収量：４８４．４ｇ；理論値の１０３％。
エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ方法Ｂ）：１００．０％ｅｅ。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｌ）；Ｒ_ｔ＝１４．６３分、８４１．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Claims

下記式（ＸＩＩ）の化合物：

の製造方法であって、
下記式（Ｘ）の化合物：

を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はテトラアルキルアンモニウム炭酸塩の存在下に、下記式（ＸＩ）の化合物：

と反応させることを特徴とする方法。
前記アルカリ金属炭酸塩が炭酸セシウムである、請求項１に記載の式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法。
下記式（ＸＩＩ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート：

並びに、該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＩＸ）の化合物：

を、鉱酸の存在下にブタノールと反応させることを特徴とする方法。
式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、第１段階で、－９０℃～－５０℃の温度で、立体障害二級アミン及び２，６－ジ置換されたピリジンからなるリストから選択される塩基の存在下、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、そして、第２段階で、下記式（ＸＩＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］と、－９０℃～－５０℃の温度で反応させ、
第３段階で、前記反応生成物を塩酸と反応させ、第４段階で、前記反応生成物を鉱酸の存在下にブタノールと反応させることを特徴とする方法。
下記式（Ｘ）のブチル（５Ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレート

並びに、該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＸＶＩ）の化合物：

を、鉱酸と反応させることを特徴とする方法。
下記式（ＩＸ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－カルボキシフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸：

並びに、該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＸＶ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］を、鉱酸と反応させることを特徴とする方法。
下記式（ＸＶＩ）の（５Ｓ）－５－｛［２－（４－シアノフェニル）エチル］［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル：

並びに、該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
式（ＸＶ－１）の化合物の製造方法であって、第１段階で、－９０℃～－５０℃の温度で、立体障害２級アミン及び２，６－ジ置換されたピリジンからなるリストから選択される塩基の存在下、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、そして、第２段階で、下記式（ＸＶＩ－１）の化合物：

［式中、Ｒ^２はシリル保護基である。］と反応させることを特徴とする方法。
式（ＸＩＶ－１）の化合物の製造方法であって、第１段階で、下記式（ＸＶＩＩ）及び（Ｖ）の化合物：

を、アミン塩基の存在下にカップリングさせ、そして、第２段階で、当該反応生成物を、同様にアミン塩基の存在下、適切なシリルクロライドと反応させることを特徴とする方法。
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＩＩ）の化合物：

を、３級アミン塩基、ルテニウム－ｐ－シメン－Ｒ，Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ及びギ酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：

を得ることを特徴とする方法。
下記式（ＩＩＩ）の（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボニトリル：

並びに、該化合物の塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、下記式（ＩＶ）の化合物：

を、不活性溶媒中、水酸化カリウム及び４－トルエンスルホニルクロライドと反応させることを特徴とする方法。