BG63542B1

BG63542B1 - Методи и междинни съединения за получаване на заместени хроманолови производни

Info

Publication number: BG63542B1
Application number: BG103231A
Authority: BG
Inventors: Joel HAWKINS; Anthony Piscopio; Stephane Caron; Sarah KELLY; Jefrey RAGGON; Michael CASTALDI; Robert DUGGER; Sally RUGGERI
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-09-16
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2002-04-30
Also published as: EP0925292A1; CA2265043A1; US20020042526A1; GT199700104AA; PL332351A1; YU13299A; IS4980A; JP3117730B2; EP0925292B1; HN1997000127A; DK0925292T3; DE69724801D1; US6096906A; TR199900592T2; WO1998011085A1; GT199700104BA; BR9711482A; EA002204B1; NO991254L; IL128732A0

Abstract

Изобретението се отнася до методи за получаване на съединения с формула@@или техни енантиомери. Въвформулата бензоената киселинна част е свързана в 6-та или 7-ма позиция на хромановия пръстен, а R1,R2 и R3 имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до междинни съединения, полезни при получаването на посочените съединения.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до получаването - на заместени хроманолови производни и до междинни съединения, използвани при получаването им.

Предшестващо състояние на техниката

Заместените хроманолови производни, които се получават съгласно настоящото изобретение, са описани в US патентна заявка със сериен номер 08/295 827, подадена 9 януари 1995 г, със заглавие „Бензопиран и сродни LTB₄ антагонисти'/ РСТ интернационална публикация на патента WO 95/11925 (публикуван 25 април 1996), РСТ интернационална публикация на патента WO 96/11920 (публикуван 25 април 1996), РСТ интернационална публикация на патента WO 93/15066 (публикуван 5 август 1993). Всички тези US и РСТ патентни описания са включени тук за справка в тяхната цялост.

Заместените хроманолови производни, които се получават съгласно настоящото изобретение, инхибират действието на 1_ТВ₄, както е описано в US патентна заявка със сериен номер 08/295 827, цитирана погоре. Като 1_ТВ₄ антагонисти заместените хроманолови производни, които се получават съгласно настоящото изобретение, са полезни при лечението на LTB₄ предизвикани заболявания като възпалителни смущения, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, възпалително заболяване на дебелите черва, псориазис, екзема, еритема, пруритис, акне, удар, отхвърляне на трансплантата, автоимунни заболявания и астма.

Техническа същност на изобретението

Кратко описание

Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула:

СО₂Н

ОН

R² Ξ или негов енантиомер, при което в това съединение с формула X R^J- заместената бензоена киселинна част е свързана към въглерод 6 или 7 на хромановия пръстен;

R¹ означава (CH₂)_qCHR⁵R⁶ в която q е 0 до 4;

всеки R² и R³ независимо означава водород, флуор, хлор, C_V6алкил, С_Ь6алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и -S(O)_n(C₁_₆ алкил), в която η означава 0 до 2, и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C_b6 алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3' флуора.

R⁵ означава водород, C^g алкил или фенил, заместен с R²;

g

R означава водород, алкил, C₃.₈ циклоалкил, С₆_₁₀арил или 5 10 членен хетероарил, в който ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместен с 1 до 2 R²;

който включва въздействие с база на съединение с формула

или енантиомер на това съединение с формула IX при получаването на енантиомер на съединението с формула X, в която R¹, R² и R³ имат значенията^посочени по-горе, R⁴означава С^ алкил и бензоатната част е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен.

При метода за получаване на съединението с формула X, на съединението с формула IX с предпочитание се въздейства с водна хидроксидна база, R¹ е с предпочитание бензил, 4-флуоробензил, 4фенилбензил, 4-(4-флуорофенил)бензил или фенетил, R² означава с предпочитание водород или флуор, R³ означава с предпочитание флуор, хлор или метил, евентуално заместен с 1 до 3 флуора, и R⁴ означава с предпочитание етил или 2,2-диметилпропил. Най-добре когато съединението с формула IX взаимодейства с база^представляваща воден натриев хидроксид, съединението с формула IX означава етилов естер на (35,4Р)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина и съединението с формула X представлява (Зв,4Я)-2-(3-бензил-4хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, съединението с формула IX или неговия енантиомер, в които R¹, R², R³n И⁴имат значенията, посочени по-горе, се получава при въздействие на съединение с формула

VII

OH

R² = (OH)₂&

или енантиомер на съединението с формула VII при получаването на енантиомер на съединението с формула IX, в която R¹ и R² имат значенията,посочени по-горе, и частта на борната киселина е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, със съединение с формула

OO₂R4

VIII η д в която FT и R имат значенията, посочени по-горе, и Z означава халоген или С_Ь4 перфлуороалкилсулфонат, в присъствието на база или флуорна сол и паладиев катализатор.

При метода за получаването на съединение с формула IX, или на енантиомер на това съединение, предпочитани заместители за R¹, R² R³ и R⁴ са посочените по-горе за получаването на съединение с формула X. Съгласно друго предпочитано изпълнение, Z означава халоген, базата или флуорната сол е подбрана между натриев карбонат, триетиламин, натриев хидроген карбонат, цезиев карбонат, трикалиев фосфат, калиев флуорид, цезиев флуорид, натриев хидроксид, бариев хидроксид и тетрабутиламониев флуорид, паладиевия катализатор е подбран между тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П), паладиев(П) ацетат, алилпаладиев хлорид димер, трис(дибензилиденацетон)дипаладии(0) и 10 % паладий върху въглен. Найпредпочитаната база или флуорна сол е калиев флуорид, паладиевия катализатор е 10 % паладий върху въглен, съединението с формула VII е (33,4Я)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-борна киселина и съединението с формула VIII е етил 2-йодо-4-трифлуорометил-бензоат.

Съгласно друг аспект на изобретението, съединението с формула VII или неговия енантиомер, в която R¹ и Я²имат значенията,посочени погоре, се получава при взаимодействие на съединение с формула

	он
R² =
		.R1
Н0		VI
или енантиомера на това	съединение с формула VI при

получаването на енантиомер на съединението с формула VII, в която R¹ и R² имат посочените по-горе значения и X означава халогенид и е свързан в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, с (1) С_Г4 алкиллитий и (2) бориращо средство.

В този метод за получаване на съединението с формула VII, или на неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹ и R² са посочените по-горе за метода за получаване на съединението с формула X. Съгласно друго предпочитано изпълнение X означава бром или йод и съединението с формула VI взаимодейства (1) с метиллитий, (2) с бутиллитий и (3) със бориращото средство, което е подбрано между бор-тетрахидрофуранов комплекс, триизопропил борат и триметилборат. Най-предпочитано е съединението с формула VI да е (33,4Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол и бориращото средство да е бор-тетрахидрофуранов комплекс.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула VI или неговия енантиомер, в което R¹, R² и X имат посочените по-горе значения, се получава чрез взаимодействие на съединение с формула

или енантиомер на съединението с формула V при получаването на енантиомери на съединението с формула VI, в която R¹, R² и X имат посочените по-горе значения, и X е свързан при позиция 4 или 5 на фениловия пръстен и Y означава халоген или нитро, с база, евентуално в присъствието на прибавени медни соли.

При метода за получаване на съединение с формула VI или на неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹, R² и X са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула VII. Съгласно друго предпочитано изпълнение Y означава халоген и базата е калиев трет.-бутоксид, натриев бис(триметилсилил)амид, калиев бис(триметилсилил)амид, цезиев карбонат или натриев хидрид. Найпредпочитано е базата да е калиев трет.-бутоксид, а съединението с формула V да е (1Р,25)-2-бензил-1-(4-бромо-2-флуоро-фенилпропан-1,3диол.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула V, или негов енантиомер, в което R¹, R², X и Y имат посочените по-горе значения, се получава при въздействие на съединение с формула

	он _с
^χ—п		^хс
		IV
или на негов енантиомер	с формула IV при получаването на

енантиомер на съединение с формула V, в която R¹, R², X и Y имат посочените по-горе значения, и X е свързан в позиция 4 или 5 на фениловия пръстен, и Х_с е хирална помощна група, с хидридно редуциращо средство.

При този метод за получаване на съединение с формула V, или на енантиомера на това съединение, предпочитани заместители за R , R , X и Y имат посочените по-горе значения за метода за получаване на съединение с формула VI. Съгласно друго предпочитано изпълнение Х_созначава (А)-4-6ензил-2-оксазолидинон, (в)-4-бензил-2-оксазолидинон, (4R, 5в)-4-метил-5-фенил-оксазолидин-2-он или (4S, 5Р)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он, при което Х_с е свързан с азота на оксазолидин-2оновия пръстен и редуциращото средство е литиев борохидрид, литиево алуминиев хидрид, натриев борохидрид или калциев борохидрид. Найпредпочитано е съединението с формула IV да означава [4R-[3(2R,3R)]]-4r бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидрокси-пропионил]- . оксазолидин-2-он, 1-метил-2-пиролидинон солват или [4R-[3(2R,3R)]]-% бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-2-пиролидинон солват или [4R_?[3(2R,3R)]]-4- бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидроксипропионил]-оксазолидин-2-он и редуциращото средство да е литиев борохидрид.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула IV, или негов енантиомер, в която R¹, R² X. Хс и Y имат посочените погоре значения, се получава при въздействие на съединение с формула R¹СН2С(О)-Х_с, в която R¹ и Х_с имат посочените по-горе значения, с (1) Люисова киселина, (2) с база и (3) със съединение с формула

в която R², X и Y имат посочените по-горе значения и X е свързан в позиция 4 или 5 към фениловия пръстен.

При този метод за получаване на съединение с формула IV или на неговия енатиомер-, предпочитани заместители за R¹, R², X, Хс и Y са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула V. Съгласно друго предпочитано изпълнение Люисовата киселина е боров халогенид или сулфонат, и базата е триетиламин или диизопропилетиламин. Най-предпочитано е съединението с формула R¹СН2С(О)-Х_с да е (Р)-4-бензил-3-(3-фенил-пропионил)-оксазолидин-2-он, съединението с формула III да е 4- бром-2-флуор-бензалдехид, Люисовата киселина да е дибутилборов трифлат и базата да е триетиламин.

В друг аспект на изобретението съединението с формула IV или неговия енантиомер, в която R¹, R², X, Хс и Y са посочените по-горе, се получава чрез въздействие на съединение с формула R¹-CH2C(O)-X_c , в която R¹ и Х_с имат посочените по-горе значения, с (1) титанов(1У) халогенид, (2) с база и евентуално последвано с въздействие на донорен лиганд и (3) със съединение с формула

X в която R². X и Y имат посочените по-гоое значения и X е свързан в позиция 4 или 5 към фениловия пръстен.

При този метод за получаване на съединение с формула IV или на неговия енатиомер, предпочитани заместители за R¹, R², X, Х_с и Y са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула V. Съгласно друго предпочитано изпълнение, титановият(1У) халогенид е титанов тетрахлорид и базата е третичен амин или третична диамино база. Съгласно друго предпочитано изпълнение базата е триетиламин или Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин и взаимодействието с базата се последва от взаимодействие с донорен лиганд, подбран между 1-метил-2пиролидинон, диметилформамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1 Н) пиримидинон, триетилфосфат и 2,2’-дипиридил. Най-предпочитано е съединението с формула R¹-CH₂C(O)-X_c да е (Р)-4-бензил-3-(3-фенилпропионил)-оксазолидин-2-он, съединението с формула III да е 4-бромо-2флуоро-бензалдехид и базата да е Ν,Ν,Ν’.Ν’-тетраметилетилендиамин, а донорния лиганд да е 1-метил-2-пиролидинон.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула IX или неговия енантиомер, в което R¹, R², R³ и R⁴ имат значенията^ посочени по-горе, се получава чрез свързване на съединение с формула

или неговия енантиомер при получаването на енантиомер на съединение с формула IX, в което R¹ и В² имат значенията ^посочени погоре, X’, който е прикрепен в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, е халоген или С^перфлуороалкилсулфонат, със съединение с формула

OR⁴

В(ОН)₂

XIV в която R³ и R⁴ имат значенията посочени по-горе, в присъствието на база или флуоридна сол и паладиев катализатор.

При метода за получаване на съединение с формула- IX или на неговия енантиомер, както е казано непосредствено по-горе, предпочитани заместители за R¹, R², R³ и R⁴ са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула X. Съгласно друго предпочитано изпълнение, X’ означава с предпочитание бром, йод или трифлуорометансулфонат, паладиевия катализатор е с предпочитание подбран между тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), дихлоробис(трифенилфосфин)-паладий(П), паладиев(П) ацетат, алилпаладиев хлорид димер, трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) и 10 % паладий върху въглен и базата или флуоридната сол е подбрана между натриев карбонат, триетиламин, натриев хидроген карбонат, цезиев карбонат, трикалиев фосфат, калиев флуорид, цезиев флуорид, натриев хидроксид, бариев хидроксид и тетрабутиламониев флуорид. Найпредпочитаното съединение с формула XIV е (3S, 4А)-3-бензил-7-бромохроман-4-ол, съединението с формула XIV е 2-(2,2-диметилпропоксикарбонил-5-трифлуорометил-бензенборна киселина, базата или флуоридната сол е натриев карбонат и паладиевия катализатор е тетракис(трифенилфосфин)паладий(0).

Съгласно друг предпочитан аспект на изобретението съединението о а с формула XIV, в която R и R имат значенията_?посочени по-горе, се получава чрез хидролизиране на съединение с формула

0^/0 R⁴

О—(СН₂)П_Ч ί__________)n-R8 ^ЧО— (CH₂)rn

XVI в която R³ и R⁴ имат значенията,посочени по-горе, прекъснатата линия означава връзка или липса на връзка между В и N атомите, η и m са независимо от 2 до 5 и R⁸ означава водород или С^алкил. R⁸ означава с предпочитание водород и предпочитани заместители за R³ и R⁴ са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула

X. Хидролизата се провежда с предпочитание с киселина, като хлороводородна киселина и всеки от η и m да означава 2. Най- добре е съединението с формула XVI да е 2,2-диметил-пропилов естер на 2- [1,3,6,2]диоксазаборокан-2-ил-4-трифлуорометил-бензоената киселина.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула XVI, в което R³, R⁴ и R⁸ имат значенията,посочени по-горе, се получава чрез взаимодействие на съединение с формула XIV, в която R и R имат описаните по-горе значения, със съединение с формула HCXCH^m-NiR⁸)(СН2)пОН (формула XV), в която n, m и R⁸ имат значенията,посочени погоре. При този метод на получаване съединението с формула XVI, предпочитаните заместители за R³n R⁴ са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула X. Най-предпочитано съединение с формула XIV е (2,2-диметил-пропоксикарбонил)-5-трифлуорометилбензенборова киселина, а съединението с формула XV е диетаноламин.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула Zj J

XIV, в която R и R имат посочените по-горе значения, се получава чрез хидролиза на съединение с формула

в която R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения и R⁷ означава С^алкил. Хидролизата се провежда с предпочитание с киселина като хлороводородна киселина. Предпочитаните заместители за R³ и R⁴ са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула X.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула XIII, в която R³ R⁴ и R⁷ имат посочените по-горе значения, се получава при взаимодействие на съединение с формула

A Υ ^R3 XII в която R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения, с метална амидна база в присъствието на три-(С1_₆алкил)борат.

При този метод на получаване на съединение с формула XIII, предпочитаните заместители за R и R са посочените по-горе при метода за получаване на съединение с формула X. Съгласно друго предпочитано изпълнение металната амидна база се подбира между литиев диизопропиламид, литиев диетиламид, литиев 2,2,6,6тетраметилпиперидин и бис(2,2,6,о-тетраметилпиперидино)магнезий и три(С^алкил^ората е подбсан между триизопропилборат, триетилборат и триметилборат. Най-добре е съединението с формула XII да е 2,2-диметилпропил естер на 4-трифлуорометил-бензоената киселина, металната амидна база да е литиев диизопропиламид и три-(С₁^алкил)|боратът да е триизопропилборат.

Съгласно друг аспект на изобретението съединението с формула X или негов енантиомер в която R¹, R² и R³ имат посочените по-горе значения, взаимодейства с вторичен амин с формула NHR⁵R⁶, в която R³n R⁶ имат посочените по-горе значения, за да образува амониев карбоксилат с формула

XVII или негов енантиомер с формула XVII, в която R¹, R², R³, R⁵ и R⁶имат посочените по-горе значения. Предпочитани значения за R¹, R² и R³са тези, посочени при метода за получаване на съединение X. При вторичния амин, R⁵ и R⁶ означават с предпочитание циклохексил. Найдобре е съединението с формула XVII да е (38,4Н)-дициклохексиламониев-

2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил бензоат.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула

или негов енантиомер, в която R¹ и Хс имат значенията посочели по-горе,при метода за получаване на съединението с формула V, и R¹¹означава Сь9алкил, С₂.₉алкенил или фенил, заместен при Y във 2-ра позиция, X е в 4 или 5-та позиция и R²e на една от останалите позиции в.ъв фениловата част, в коятс Υ, X и R²hmst значенията,посочени по-горе,при метода за получаване на съединение с формула V, чрез взаимодействие на съединение с формула R'-СН2С(О)-Хс, в която R¹ и Хс имат значенията^ посочени по-горе, (1) с титанов(М) халогенид, (2) с база, евентуално последвано с въздействие с донорен лиганд и (3) с по-малко от 2 еквивалента, за предпочитане 1 еквивалент, на съединение с формула R¹¹-C(O)H, в която R¹¹ има значенията,дадени по-горе, по отношение на съединението с формула Ρ'-ΟΗ₂0(0)-Χο. Предпочитани заместители и реактиви за този метод на получаване ъа съединението с формула XIX или на неговите енантиомери са дадените по-горе при метода за получаване на съединението с формула IV при използване на титанов(IV) халогенид.

Изобретението се отнася също така до съединение с формула

V

и на неговия енантиомер, в която R¹, R² X и Y имат значенията, посочени по-горе_;при метода за получаване на съединение с формула VI.

В съединението с формула V и неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹, R², X и Y са дадени по-горе при метода за получаване на съединение с формула VI. Най-добре е съединението с формула V да представлява (1 R,2Sy2-6eH3w- -(4-бромо-2-флуоро-фенил)-пропан-1,3диол.

Изобретението се отнася смо така до съединение с формула

и на неговия енантиомео = която R¹ и R² имат посочените по-горе значения при съединението с оозмула V и X' означава халоген или С_м перфлуороалкилсулфона’ и е свързан в позиция 6 или 7 в хромановия пръстен.

В съединението с формула VI и неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹ и R² са дадени ло-горе при съединението с формула V и X’ означава с предпочитание 5зом, йод или трифлуорометансулфонат. Най-добре съединението с фоомула V да представлява (3S,4R)-3-6eH3Mn-7бромо-хроман-4-ол.

Съединението се отнася също така и до съединение с формула

VII

и до енантиомера на това съединение, в което R¹ и R² са описани по-горе при съединението с формула VI.

При съединението с формула VII и неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹ и R² са описани по-горе при съединението с формула VI. Най-добре съединението с формула VII да представлява (Зв,4Р)-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-борна киселина.

Изобретението се отнася също така и до съединение с формула

и до енантиомера на това съединение, в което значенията на заместителите R¹, R², R³ и R⁴ са посочените по-горе _? при метода за получаване на съединение с формула Х_?и бензоатната част е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен.

При съединението с формула IX и неговия енантиомер, предпочитани заместители за R¹, R² R³ и R⁴ са посочените по-горе^при метода за получаване на съединение с формула X. Най-добре е съединението с формула IX да представлява етилов естер на (3S,4R)-(3бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоената киселина.

R³ ⁿ XIII в която R³, R⁴ и R⁷ имат посочените по-горе значения^ при метода за получаване на съединение с формула XIV, като се използва съединение с формула XIII.

При съединението с формула XIII, предпочитани заместители за R³R⁴ и R⁷ са дадените по-горе_;при метода за получаване на съединение с формула XIV, като се използва съединение с Формула XIII.

OR⁴

формула XIII.

При съединение с формула XIV предпочитани заместители за R³ и R⁴ са дадените по-горе за съединение с формула XIII. Най-добре това съединение с формула XIV да представлява 2-(2,2-диметилпропоксикарбонил)-5-трифлуорометил-бензенборна киселина.

в която прекъснатата линия означава връзка или липса на връзка между В и N атомите, η и m са независимо от 2 до 5, R³ и R⁴ имат значенията, посочени по-горе, при съединението с формула XIV и R⁸означава водород или С^алкил.

При съединението с формула XVI се предпочита всеки от п и m да означава 2, предпочитани заместители за R³ и R⁴ са посочените по-горе_?при съединението с формула XIV, и R⁸ означава с предпочитание водород. Най- добре е съединението с формула XVI да е 2,2-диметил-пропилов естер на 2-[1,3,6,2]диоксазаборокан-2-ил-4-трифлуорометил-бензоената киселина.

Изобретението се отнася също така до амониево карбоксилатно съединение с формула

или негов енантиомер, в която R¹, R² R³, R⁵ и R⁶ имат посочените по-горе значения₇при метода за получаване на съединение с формула X. Предпочитани значения за R , R и R° са тези, посочени при метода за

6 получаване на съединение X. При аминовата част R и R означават с предпочитание циклохексил. Най-добре е съединението с формула XVII да е (38,4Р)-дициклохексиламониев-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4трифлуорометил бензоат.

посочени по-горе_; при метода за получаване на съединение с формула V.

Изобретението се отнася също така и до солвати на съединението с формула IV и неговия енантиомер. Предпочитани солвати на съединението с формула IV и енантиомера му са тези, образувани с донорен лиганд като 1-метил-2-пиролидинон, диметилформамид, 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон, триетилфосфат и 2,2'дипиридил. Предпочитаното съединение с формула IV е [4R-[3(2R,3R)]]-4бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуорофенил)-3-хидрокси-пропионил]оксазолидин-2-он, а предпочитания солват на съединението е [4R[3(2П,ЗЯ)]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуорофенил)-3-хидроксипропионил]-оксазолидин-2-он, 1-метил-2-пиролидинон солват.

Терминът „халоген“, използван тук, освен ако е казано друго, означава флуор, хлор, бром или йод.

Използваният тук термин „алкил“, освен ако е казано друго, включва наситен моновалентен въглеводороден радикал, притежаващ права, разклонена или циклична част или комбинация от тях.

Използваният тук термин „алкокси“, освен ако е казано друго, включва О-алкилови групи, в които „алкил“ има посоченото по-горе значение.

Използваният тук термин „арил“, освен ако е казано друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород^чрез отстраняване на един водород, като фенил или нафтил.

Използваният тук термин „хетероарил“, освен включва органичен радикал, получен от ароматен отстраняване на един водород, като пиридил, фурил, пиримидинил и пиразинил.

Терминът „енантиомер“, използван тук с формула X ако е казано друго, въглеводород^ чрез тиенил, изохинолил, оглед на съединение с

означава съединение с формула

Терминът „енантиомер“, използван тук с формула IX оглед на съединение с

означава съединение с формула

тук

Терминът „енантиомер¹/ използван формула VII с оглед на съединение с

VII означава съединение с формула (ОН)₂

Терминът „енантиомер' използван тук с оглед на съединение с формула VI

означава съединение с формула

VI

Терминът формула V „енантиомер“, използван тук с оглед на съединение с означава

Терминът формула IV означава

съединение с Формула

„енантиомер“, използван оглед на съединение с

съединение с формула

Терминът „енантиомер използван формула XVII

оглед на съединение с

XVII

означава съединение с формула

Терминът „енантиомер“ използван тук с оглед на съединение с формула XIX

XIX означава съединение с формула

Подробно описание на изобретението

Методът на изобретението и получаването на съединенията от изобретението са илюстрирани в следните схеми. В следващите схеми и

2 3 4 5 6 7 обсъжданията към тях, освен ако е казано друго, R,R,R,R,R,R,R,

R⁸, R¹¹, Υ, Ζ, X, Х_с и X’ имат значенията.,посочени по-горе. Във схемите и обясненията към тях е описано получаването на съединенията с формули I

- XIX. Те също се отнасят и до енантиомерите на съединенията с формули I

- XIX, при което терминът „енантиомер“ има значението, което е дадено по-горе.

СХЕМА 1.

VI

Схема 1, (продължение)

V

VIII

СХЕМА 2, ιΓί

R³ _!__►

XI

Oss^^-OR⁴

A

V

R³

XII

XIII

IX

СХЕМА 3.

R8

НО—(CH₂)n- N—-(СН₂)т—ОН

XV

Ο—(ΟΗ₂)η_χ

О— (СН^п/

N—R⁸

R³

XVI

XIV

4.

XIX

Последователността на синтезата в схема 1 показва прикрепяне на хирален помощен радикал Х_с към съдържащото R¹ съединение I (етап 1), асиметрична алдолна кондензация с алдехид III (етап 2 или 2’), редуктивно отстраняване на хиралния помощен радикал от алдола IV (етап 3), посредством база циклизиране на диола V (етап 4), литииране и бориране на халогенхроманола VI (етап 5), свързване на борната киселина VII с арилхалогенида или сулфоната VIII (етап 6) и хидролиза на естера IX (етап 7)·

В етап 1 на схема 1. хиралното помощно средство НХ_С се превръща в съответния анион чрез въздействие с подходяща силна база, като алкиллитиева база, за предпочитане бутиллитий, в апротонен разтворител, като етерен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, при температура приблизително -80 до 0° С, за предпочитане -78 до -55° С, за период около 20 минути до един час. Заместителят Х_с е хирален помощен радикал, който е подходящ_? за да контролира релативната и абсолютна стереохимия в асиметричните алдолни реакции. Примери на хирално помощно средство НХ_С са (Я)-4-бензил-2-оксазолидинон, (S)-4бензил-2-оксазолидинон, (4Н,58)-4-метил-5-фенил-оксазолидин-2-он и (4S, 5Н)-4-метил-5- фенил-оксазолидин-2-он. Полученият анион взаимодейства с ацилиращо средство I, в което групата W означава халогенид, за предпочитане хлорид, и R¹ има значенията,посочени по-горе, в същия разтворител и при температура, приблизително -80 до 0° С, за предпочитане около -75° С, за период около един час и след това се затопля до приблизително -20 до 20° С, за предпочитане до около 0° С. След това се обработва с вода, което се извършва с предпочитание,като се въздейства с воден разтвор на натриев хидроген карбонат, за да се получи ацилпраното хирално помощно средство II.

Етеп 2 в схема 1 е реакция на „Evans aldol¹', която се осъществява при условия, аналогични на описаните от Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, Т. L., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127 и Gage, J. R.: Evans, D. A., Org. Syn. 1989,68, 83, и двете публикации,включени тук реферативно. По-специално в етап 2 на схема 1, ацилираното хирално помощно средство II взаимодейства с Люисова киселина, с база и заместен бензалдехид III за да се получи алкохола IV с висока степен на стереоселективност. Бензалдехидът III е заместен с орто заместител Y, който служи като отцепваща се група при циклизирането в етап 4, групата X (или X¹ при схема 2, по-специално в етапа на свързване 4 на схема 2), който е заместен с арилна странична верига при свързването в етап 6 и заместителя R², който има значенията посочени по-горе.

Заместителят X (или X’ в схема 2) е свързан в позиция 4 или 5 на фениловата част на бензалдехида III. Обикновено отцепващата се група Y е халоген или нитро група и X означава халоген (и при схема 2 X’ е халоген или С_м перфлуороалкилсулфонат). За да се получи алдоловото съединение IV, ацилираното помощно средство II взаимодейства с борен халогенид или сулфонат, като диалкилборен сулфонат, за предпочитане дибутилборен трифлат, в апротонен разтворител, като дихлорометан, 1,2дихлороетан, толуен или диетилов етер, за предпочитане дихлорометан, при температура около -78 до 40° С, за предпочитане -5° С, в продължение на около 20 минути_;след което взаимодейства с третичен амин база като триетиламин или диизопропилетиламин, за предпочитане триетиламин, при температура около -78 до 40° С, за предпочитане -5 до 5° С, в продължение на около един час. Към тази смес се прибавя заместен бензалдехид III при температура около -100 до 0° С, за предпочитане около -70° С в продължение на 30 минути. Сместа се оставя да се затопли до температура около -20 до 25° С, за предпочитане около 10° С, в продължение на около един час и след това се въздейства с протонно оксидиращо средство, за предпочитане чрез последователно прибавяне на pH 7 буферен разтвор, метанол и воден разтвор на водороден прекис при температура,по-ниска от около 15° С,за да се получи алкохолът IV.

Етап 2’ на схема 1 е една алтернатива и за предпочитане метод за получаване на алкохола IV,като се използва литий-съдържаща Люисова киселина. В етап 2’ на схема 1 ацилирано хирално помощно средство II взаимодейства с литиев(М) халогенид, за предпочитане титанов тетрахлорид, в апротонен разтворител като дихлорометан, 1,2дихлороетан или толуен, за предпочитане дихлорометан, при температура около -80 до 0° С, за предпочитане -80 до -70° С, в продължение на около 30 минути при допълнително бъркане за около 30 минути. След това се въздейства с третичен амин база или третичен диамин база, като триетиламин или Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин, за предпочитане Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин при температура около -80 до 0° С, за предпочитане -80 до -65° С, в продължение на около 30 минути. След това евентуално, и с предпочитание, се въздейства с донорен лиганд като 1метил-2-пиролидинон, диметилформамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро2(1 Н)-пиримидинон, триетилфосфат или 2,2’-дипиридил, за предпочитане

1-метил-2-пиролидинон при температура около -80 до 0° С, за предпочитане -80 до -65° С, в продължение на около 30 минути. Към тази смес се прибавя заместен бензалдехид 111 при температура около -100 до 0° С, за предпочитане -80 до -65° С, в продължение на около 30 минути и се оставя да се затопли до -30 до 30° С, за предпочитане 0 до 25° С, в продължение на около 24 часа, с предпочитание около 4 часа. След това се въздейства с протонно средство, за предпочитане воден разтвор на амониев хлорид при температура -30 до 30° С, за предпочитане 0 до 25° С, за да се получи алкохолът IV. Когато се въздейства с донорен лиганд, в някои случаи алкохолът IV се получава като кристален солват с донорния лиганд. Реакционната смес се бърка с твърд носител целит в продължение на 12 часа при температура около 20° С_?с което се подобрява филтруването на реакционната смес за отстраняване на титановите странични продукти.

Предпочитат се условията с титанов алдол в етап 2’ на схема 1 и при тях по-лесно се работи отколкото при работа с борен алдол в етап 2 на схема 1, тъй като те избягват пирофорния реактив трибутилбор, корозивния реактив трифликова киселина и екзотермичната комбинация от тях при получаването дибутилборен трифлат на Люисова киселина. Освен това, за разлика от реакциите с титанов алдол, описани в литературата, като Evans, D. A.: Rieger, D. L.; Bilodeau, Μ. Т.; Urpi, F., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047, условията c титанов алдол в етап 2’ на схема 1 осигуряват висока селективност с по-малко от два еквивалента на алдехид III. При този етап с предпочитание се използва около един еквивалент от алдехида III. Изразът „около един еквивалент, използван тук с оглед на алдехида III или на съединение с формула R¹¹C(O)H (както е цитирано в претенциите), означава по-малко от 1.5 еквивалента от това съединение. В публикацията на Evans et al., се докладва, че два еквивалента от алдехида ще се изискват за титановата алдолна реакция, аналогично на етап 2' от схема 1.

В допълнение към полезността при получаването на лечебни средства с формула X, условията с титановия алдол на етап 2’ от схема 1 са приложими при получаването на HIV протеаза инхибиращи съединения, които са описани в Британски патент с N 2 270 914 (публикуван 30 март 1994 година) и от В. D. Dorsey et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34(12), 1851. В схема 4 е илюстрирано приложението на титановата алдолна реакция към алдехид XVIII, в който R¹¹ означава Cbg алкил, С2.9 алкенил или фенил, заместен при Y във втора позиция, X в 4-та или 5-та позиция и R² на някоя от останалите позиции във фениловата част, при което Υ, X и R² имат значенията,посочени по-горе. Условията на реакцията при схема 4 са същите като тези, описани по-горе при етап 2’ от схема 1. Алдехидът XVIII включва алдехид III от схема 1 и алкохола XIX включва алкохол IV от схема 1. Реакцията на схема 4 може да се използва за получаването на HIV протеаза инхибиращи съединения, каквито са описани в Британски патент с N 2 270 914, цитиран по-горе, в които R¹¹означава С^алкил, С2.₉ алкенил, за предпочитане 3циклохексилпропенил.

Таблица 1 по-долу илюстрира как съединението от схема 4 или етап 2’ от схема 1 могат да варират в зависимост от използваните условия на реакцията и по-специално как се увеличава диастереоселективността при увеличаване на количеството TMEDA от 1.2 до 3 еквивалента и при прибавяне на 2 еквивалента NMP. В таблица 1, 1.0 еквивалента от алдехида RCHO се използва при всяка реакция, х и у означават еквиваленти от базата и NMP, съответно NMP означава 1метил-2-пиролидинон, TMEDA означава Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраметилетилендиамин, NEtiPr₂ означава диизопропилетиламин и съотношението на диастереомерите се определя чрез ВЕТХ. Алдоловите изомери се идентифицират чрез разделяне и се превръщат в известни изомери на карбоксилна киселина чрез хидролиза с LiOH/H₂O₂, съгласно метод, аналогичен на описания от Van Draanen, N. A.; Arseniyadis, S.; Crimmins, Μ. T.; Heathcock, C. H._r J. Org. Chem. 1991, 52, 2499 и Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83. Желаният изомер е даден в почернен шрифт.

Схема за таблица 1.

1.1 TiCI₄ хбаза yNMP

СН₂СН2

1.0 р><^Н

-------►

-78 до 0°С

NH₄CI (воден)

Таблица 1,

RCHO	х база	у NMP	температура на енолизиране	съотнош. на алдоловите диастереомери
о U ^н	1.2 NEtiPr₂	0 NMP	ο'Τ	33.-:2:65 (син:анти: син: анти)
V	1.2 TMEDA	0 NMP	Vc	22:-55:23
в	1.2 NEtiPr₂	0 NMP	kFT	29:-:10:62
в	1.2 TMEDA	0 NMP	-78° С	16:-:57:28

RCHO	х база	y NMP	температура на енолизиране	съотнош. на алдоловите диастереомери
»	2 TMEDA	0 NMP	^78°“С	2:-86:11
и	3 TMEDA	0 NMP		2:-:94.5
υ	3 TMEDA	2 NMP	-7^С	1:-99:-
0 уХ	1.2 TMEDA	0 NMP	ж	--:11:89 (анти:анти син:син:)
и	3 TMEDA	2 NMP	-78° С	-:-::100
р	1.2 TMEDA	0 NMP	-78° С	28:39:33:-
!!	3 TMEDA	2 NMP	=7ίΓθ	4:92:3:2
9	1.2 TMEDA	0 NMP . I I		18:40:42
я	3 TMEDA	’ 2 NMP	-78° С	2:96:2,-

В етап 3 на схема 1, хиралната помощна група Х_с се отстранява (и евентуално се регенерирала да се използва отново в етап 1) и оксидираното състояние на съединението IV (ниво киселина) се редуцира до желания алкохол V, по начин,аналогичен на метода,описан от Penning, Т. D.; Djuric, S. W,; Haack, FL, A.; Kalish, V. J.; Miyashiro, J. M.; Rowell, B. W.; Yu, S. S., Syn. Commun. 1990, 20, 307, включен тук реферативно. При този метод алкохолът IV взаимодейства с хидридно редуциращо средство, като литиев борохидрид, литиев алуминиев хидрид, натриев борохидрид или калциев борохидрид, предпочита се литиев борохидрид, в етерен разтворител като тетрафидрофуран, диизопропилов етер или метил трет,34 бутил етер, за предпочитане тетрахидрофуран, обикновено съдържащ протонен разтворител, като вода, етанол или изопропанол, при температура около -78° С до тази на кипене, за препочитане при 0° С до тази на околната среда (20 - 25° С). След един до 24 часа, обикновено 12 часа, реакцията се прекъсва с вода и еветуално след това се прибавя водороден пероксид.. Хиралното помощно средство НХ_С може да се регенерира за повторно използване в етап 1 чрез селективно утаяване или чрез екстрахиране на НХ_С във водна киселина, за предпочитане хлороводородна киселина, от разтвор на диола V в органичен разтворител като диизопропилов етер или в смес от етилацетат и хексан, последвано от неутрализация на водните киселинни екстракти с база и екстрахиране на НХ_С в органичен разтворител.

Етап 4 на схема 1 е вътрешномолекулно ароматно заместване,при което първична хидроксилна група в диол V замества орто отцепваща се група У?за да се получи хроманоловата пръстенна система на VI. Поспециално диол V, чиято отцепваща се група Y е халоген или нитро група, за предпочитане флуор, взаимодейства с база, като калиев трет,бутоксид, натриев бис(триметилсилил)амид, калиев бис(триметилсилил)амид, цезиев карбонат или натриев хидрид, за предпочитане калиев трет.-бутоксид, в апротонен разтворител като тетрахидрофуран, диметилсулфоксид или 1-метил-2-пиролидинон, за предпочитане тетрахидрофуран, евентуално в присъствието на прибавени медни соли, при температура между тази на околната среда и 130° С, за предпочитане около 70° С, в продължение на един до 24 часа, обикновено около четири часа, при което се получава хроманол VI. В хроманол VI заместителят X (или X’ за схема 2) се прикрепя в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен.

В етап 5 на схема 1, заместителятX в хроманол VI се превръща в литиева и след това до борна киселинна група. За литирането хроманол

VI взаимодейства първоначално с метиллитий_;за да образува литиевия алкоксид, последвано от бутиллитий,за да образува ариллитий. При този метод хроманол VI, в който X означава халогенид, за предпочитане бромид или йодид, взаимодейства с два еквивалента алкиллитий, за предпочитане първоначално с един еквивалент метиллитий,последвано от един еквивалент бутиллитий, в етерен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, при температура -78 до 0° С, за предпочитане -70 до 65° С в продължение на около един час,последвано от взаимодействие с бориращо средство, като борен-тетрахидрофуранов комплекс, триизопропил борат или триметил борат, за предпочитане борентетрахидрофуранов комплекс при температура -78 до 0° С, за предпочитане -70 до -65° С в продължение на около 30 минути. След това реакцията се прекъсва с вода или евентуално водна киселина при температура около -65° С до тази на околната среда, за предпочитане около 0° С, при което се получава борната киселина VII в която частта на борната киселина е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен. ^;

Етап 6 на схема 1 е Suzuki свързване между борна киселина VII и съединение Vlll,3a да се образува биарилова връзка на съединението IX. В съединение VIII Z означава холагенид или сулфонат, за предпочитане бромид, йодид или трифлуорметансулфонат, R означава С^алкил и R има посочените по-горе значения. Методът е аналогичен на този,описан от Miyaura, N„ Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457, включен тук реферативно. Този метод е предпочитаниятпред свързването на цинкови или калаени съединения , поради трудността при получаване на органоцинкови съединения в голям мащаб и токсичността на органокалаените съединения. При този метод смес от борна киселина VII, арен VIII, паладиев тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) паладий(П), паладиев(П) ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) предпочитане 10 % паладий върху въглен, и база или флуоридна сол, като катализатор, като дихлоробис(трифенилфосфин)алилпаладиев хлорид димер, или 10 % паладий върху въглен, за натриев карбонат, трииетиламин, натриев хидроген карбонат, цезиев карбонат, трикалиев фосфат, калиев флуорид, цезиев флуорид или тетрабутиламониев флуорид, за предпочитане калиев флуорид, в разтворител като етанол, диметоксиетан или толуен, евентуално съдържащ вода, за предпочитане етанол, се бъркат при температура между тази на околната среда и 130° С, за предпочитане тази на кипене, в продължение на около един до 24 часа, за предпочитане около 3 часа, при което се получава биарил IX, в който частта на бензиновия естер е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен.

в етап 7 на схема 1, естерът IX взаимодейства с водна хидроксилна база, като воден натриев хидроксид, в алкохолен разтворител като изопропилов алкохол, при температура около 40° С и тази на кипене, за предпочитане температурата на кипене, в продължение на около 1 до 24 часа, за предпочитане около 6 часа. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда и се разделя между водната база и органичен разтворител като смес от хексан и изопропилов етер. Водният разтвор се подкислява и крайното съединение X се екстрахира в органичен разтворител като етилацетат. Този метод на екстрахиране на съединението X с органични разтворители отстранява неутралните онечиствания, което е. от особено предимство в последния етап на тази синтеза.

За улесняване на работата с карбоксилната киселина X, това съединение може да взаимодейства с вторичен амин с формула NHFTR , в която R⁵ и R⁶ имат посочените по-горе значения, в разтворител като толуен, за да се образува амониев карбоксилат с формула

XVII в която R¹, R², R³ R⁵ и R⁶ имат посочените по-горе значения. Амониевият карбоксилат XVII може да взаимодейства с водна киселина като хлороводородна киселина или сярна киселина, за предпочитане хлороводородна киселина, в разтворител като етилацетат, толуен или метиленхлорид, за предпочитане етилацетат, при температура в границите от 0° С до тази на околната среда в продължение на 30 минути до 3 часа, за предпочитане 1 час, за да се получи карбоксилната киселина X.

Схема 2 илюстрира една алтернатива за последователността на свързване на етапи 5 и 6 на схема 1. Предпочита се методотот схема 2. Етап 1 на схема 2 е едно естерифиц.иране на карбоксилната киселина XI с алкохол R⁴OH, в които R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения, за да се получи естера XII. При този метод карбоксилната киселина XI взаимодейства с алкохол R⁴OH. за предпочитане първичен или вторичен алкохол като 2,2-диметил-пропил алкохол, и една киселина като сярна киселина, хлороводородна киселина, метансулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или камфорсулфонова киселина, за предпочитане сярна киселина, в разтворител като толуен, дихлорометан или дихлороетан, за предпочитане толуен, при температура 0° С до тази на кипене, за предпочитане температурата на кипене, в продължение на един до 24 часа, обикновено 4 часа, за да се получи естервгХП.

В етап 2 на схема 2 естерът XII взаимодейства с база и полученото орто метализирано съединение се хваща в триалкилборат^за да даде борния естер XIII. В етап 3 на схема 2, борният естер XIII се хидролизира до съответната борна киселина XIV, което се осъществява по известни на специалистите методи. В етапи 2 и 3 на схема 2 естерът XII взаимодейства с метална амидна база като литиев диизопропиламид, литиев диетиламид, литиев 2,2,6,6-тетраметилпиперидин или бис(2,2,6,6тетраметилпиперидино)магнезий, за предпочитане литиев диизопропиламид, в присъствието на три-(С_малкил)борат, като триизопропилборат, триетилборат или триметилборат, за предпочитане триизопропилборат, в етерен разтворител като тетрахидрофуран, диизопропилов етер, диоксин или метил трет.-бутил етер, с предпочитание тетрахидрофуран, при температура в границите на около -78° С до тази на околната среда (20 - 25° С), с предпочитание около 0° С. След период от 10 минути до 5 часа, обикновено 1 час, реакцията се прекъсва с водна киселина,за да се получи борната киселина XIV.

За да се улесни работата с борната киселина XIV преди преминаването към етап 4 на схема 2, борната киселина XIV може да взаимодейства с аминодиол, както е показано на схема 3. В схема 3 борната киселина XIV взаимодейства с аминодиол XV, в който R⁸, m и η имат посочените по-рано значения, в разтворител като изопропанол, етанол, метанол, хексани, толуен или комбинация от тези разтворители, с предпочитание изопропанол, при температура в границите от 0° С до тази на кипене, за предпочитане тази на околната среда, в продължение на 15 минути до 10 часа, за предпочитане 10 часа, за да се получи аминовияткомплекс XVI. За да се продължи по-нататък с етап 4 на схема 2, аминовият комплекс XV се хидролизира до борна киселина XIV по известни на специалистите от областта методи. Такива методи включват използването на водна киселина като хлороводородна киселина.

Етап 4 на схема 2 е Suzuki свързване между борна киселина XIV и хроманол VI, за да се образува биарилова връзка на съединението IX. При този метод се приготвя смес, съдържаща борна киселина XIV, хроманол VI и паладиев катализатор като тетракис(трифенилфоофин)паладий(0), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П), паладиев(П) ацетат, алилпаладиев хлорид димер, трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) или 10 % паладий върху въглен, за предпочитане тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), база или флуоридна сол като натриев карбонат, триетиламин, натриев хидроген карбонат, цезиев карбонат, трикалиев фосфат, калиев флуорид, цезиев флуорид, натриев хидроксид, бариев хидроксид или тетрабутиламониев флуорид, за предпочитане натриев карбонат, и разтворител като толуен, етанол, диметоксиетан, евентуално съдържащ вода, за предпочитане съдържа вода толуен. В хроманолът VI, получен съгласно схема 1, X’ е свързан в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен и означава халоген или С_м перфлуоралкилсулфонат, за предпочитане бромид, йодид или трифлуорометансулфонат. Сместа се бърка при температура между тази на околната среда и на кипене, за предпочитане температурата на кипене, в продължение на около 10 минути до около 6 часа, за предпочитане 1 час, за да се получи биарил IX.

В етап 5 на схема 2, естерът IX се хидролизирала да се получи карбоксилната киселина X, както е описано по-горе за етап 7 на схема

1.

Изобретението се илюстрира със следващите примери, без те да са ограничаващи. В следващите примери терминът „температура на околната среда“ означава температура в границите на около 20 до около 25° С.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1(Р)-4-бензил-3-(3-фенил-пропионил)-оксазолидин-2-он Към разтвор на (И)-(-г)-4-бензил-2-оксазолидинон (910 г, 5.14 мола) и 500 мг 2,2’-дипиридил като индикатор в тетрахидрофуран (9 л) при -78° С се прибавя в продължение на 30 минути 2.5 М разтвор на BuLi в хексан (2.03 л, 5.14 мола). Температурата на реакционната смес се поддържа при прибавянето_f по-ниска от -55° С. Реакционната смес се охлажда до -75° Сив продължение на 5 минути се прибавя хидроцинамоил хлорид (950 г, 5.63 мола). Реакционната смес се оставя да се затопли до 0° С, в който момент се преценява въз основа на тънкослойна хроматография (хексани/етилацетат, 2:1), че реакцията е приключила. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 10 % воден разтвор на натриев хидроген карбонат (3.6 л) и вода (З.б л). Водната фаза се отделя и се екстрахира с етилацетат (3 л). Органичните слоеве се събират и промиват с 5 % воден разтвор на натриев карбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 л), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до приблизително 2 л вискозна жълта суспензия. Суспензията се разтваря в етилацетат (3 л), концентрира се до сухо и се разтваря в етилацетат при 50° С. Прибавя се хексани (10.7 л) и сместа бавно се охлажда до 10° С_>в резултат на което се утаява твърда фаза, която се бърка при 10° С в продължение на 30 минути. Утайката се отделя чрез филтруване, промива се с хексани и се суши на въздуха при температура на околната средата да се получат 1.4 кг (88 %) (В)-4-бензил-3-(3-фенил-пропионил)-оксазолидин-2-он под формата на бледожълти игли:

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃) δ 7.14 - 7.33 (m, 10Н), 4.66 (m, 1H), 4.17 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.03 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=9.5, 13.4 Hz, 1H); ИЧ 1787, 1761., 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm’¹: t.t. 102 .- 104° C.

Пример 2.

[4П-[3(2Р,ЗП)]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-

3-хидрокси-пропионил]-оксазолидин-2-он

Към разтвор на (Р)-4-бензил-3-(3-фенил-пропионил)-оксазолидин-

2-он (1064 г, 3.44 мола) в дихлорометан (5.6 л) при -5° С се прибавя дибутилборов трифлат (1133 г, 4.13 мола) в продължение на 20 минути, след което се прибавя триетиламин (719 мл, 5.16 мола), при което температурата на реакционната смес се поддържа под 5° С. Сместа се охлажда до -70° Сив продължение на 30 минути се прибавя разтвор на

4-бромо-2-флуоро-бензалдехид (699 г, 3.44 мола) в дихлорометан (2 л). Сместа се оставя да се затопли до -10° С за 1 час, в който момент се преценява, че реакцията е привършилата което се съди по тънкослойна хроматография (хексани/етилацетат, 2:1). Реакцията се приключва чрез прибавяне на моноосновен калиев фосфат - натриев хидроксид pH 7 буфер (3.5 л) в продължение на 30 минутщпоследвано от метанол (1.8 л) и 35 % воден водороден пероксид (1.8 л) за 1.5 часащрез което време температурата на реакционната смес се поддържа по-ниска от 15° С. Органичният слой се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (6.7 л) и се разрежда с безводен етанол (4 л) и 25 % воден разтвор на натриев бисулфит. Органичният слой се отделя, промива се с вода (4 л), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуумна да даде 1818 г (103 % - сурово тегло) от [4R[3(2Р,ЗР)]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидроксипропионил]-оксазолидин-2-он като много вискозно кехлибарено оцветено масло:

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI^ δ 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 10H), 6.94 - 9.96 (m, 2H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.92 - 5.29 (m, 1H), 4.45 -

4.51 (m, 1H), 3.92 (m, 2H). 3.01 - 3.14 (m, 3H), 2.83 (dd, J=3.1, 13.6 Hz, 1H). 2.05 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 1H); ИЧ 3460 (br), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486 cm^-1.

Пример 3.

[4Р-[3(2Р,ЗР)]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-

3-хидрокси-пропионил]-оксазолидин-2-он, 1 -метил-2-пиролидинон солват

Към разтвор на (Я)-4-бензил-3-(3-фенил-пропионил)-оксазолидин-

2-он (12.0 кг, 38.8 мола) в дихлорометан (180 л) при -70° С до -80° С се прибавя титанов тетрахлорйд (8.8 кг, 46.6 мола) в продължение на 30 минути _?при което се получава гъста суспензия, която се бърка допълнително още 30 минути при -70° С до -80° С. В продължение на 30 минути се прибавя Ν,Ν,Ν’,Ν'-тетраметилетилендиамин (17.6 л, 116.4 мола)_;при което се получава по-течлива реакционна смес. Прибавя се

1-метил-2-пиролидинон (7.6 кг, 77.6 мола) и реакционната смес се бърка минути? при което температурата се поддържа под -65° С. В продължение на 30 минути се прибавя разтвор на 4-бромо-2-флуоробензалдехид (7.9 кг, 38.8 мола) в дихлорометан (38 л) като температурата на сместа се държи под или равна на -68° С. Реакционната смес се оставя да се затопли до 20° С в продължение на 8 часа,след което се охлажда до 10° С и реакцията се прекъсва с разтвор на 5.0 кг амониев хлорид в 11 л вода, при което вследствие на екзотермичността на реакцията температурата се повишава на 28° С и се получава бяла утайка. Прибавя се Целит® И2 кг) и реакционната смес се бърка 12 часа при 20° С. Реакционната смес се филтрува, при атмосферно налягане се концентрира до масло, прибавя се хексан (120 л), концентрира се до приблизително 50 л, бавно се охлажда до 0° С и се оставя да кристализира 24 часа. Суровият продукт 24.3 кг се изолира чрез филтруване, обединява се със суровите продукти от две подобни партиди в 110 л дихлорометан, прибавят се 320 л хексан, концентрира се под атмосферно налягане до краен обем приблизително 250 л (температура на дестилиране 65° С), прибавят се зародиши от същия продукт и бавно се охлажда при гранулиране в продължение на 18 часа при 20° С. След филтруване се получават 67.4 кг (94 %) [4R-[3(2R,3R)]]-4бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидрокси-пропионил]оксазолидин-2-он, 1-метил-2-пиролидинон солват като бледожълтокафяво зърнесто твърдо вещество.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz. 1H), 7.15 - 7.29 (m, 10H), 6.94 (dd, J = 1.9, 7.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz. 1H), 4.91 - 4.96 (m, 1H), 4.44 - 4.49 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (bs. 1H), 3.37 (dd, J = 7.2,

7.2 Hz, 2H), 3.00 - 3.13 (m, 2H), 2.83 (s, 3H). 2.82 (dd, J=3.3, 13.3 Hz, 1H),

2.36 (dd, J=8.2, 8.26 Hz, 2H), 1.97 - 2.06 (m, ЗН); ИЧ 3150 (br), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm’¹: t.t. 80 - 83° C.

Пример 4.

(1Р,23)-2-бензил-1-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-пропан-1,3-диол

М разтвор на литиев борохидрид в тетрахидрофуран (1.7 л, 3.4 мола) се разрежда с тетрахидрофуран (1.7 л) и внимателно се прибавя вода (61 мл, 3.4 мола) в продължение на 15 минути. Сместа се бърка при температура на околната среда,докато престане отделянето на водород^ (0.5 до 1 час) и след това се прибавя разтвор на [4R-[3(2R,3R)]]-4бензил-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидрокси-пропионил]оксазолидин-2-он (1.75 кг, 3.4 мола) в тетрахидрофуран (8.75 л) при 0° С в продължние на 30 минути. Получената млечнобяла суспензия се оставя да се затопли до температура на околната среда в продължение на 12 часа,в който момент се преценява, че реакцията е приключилата което се съди по тънкослойна хроматография (хексани/етилацетат, 2:1). Реакционната смес се охлажда до 15° С е се прибавя вода (5.25 л) в продължение на 15 минути и допълнително се бърка 10 минутщпреди да се прибави 35 % воден разтвоо на водороден пероксид (2.6 л) в продължение на 20 минути. Реакционната смес се бърка 15 минути иь след това се разрежда с етилацетат (5.3 л) и с вода (4 л). Органичният-слой се отделя и промива с вода (5.3 л), с 5 % воден разтвор на натриевбисулфит (5.25 л) и с 50 % наситен воден разтвор на натриев хлорид (7.5 л). Проследени са пероксиди в органичния слой,поради което се промива допълнително с 5 % воден разтвор на натриев бисулфит (5 л) и с 50 % наситен воден разтвор на натриев хлорид (6 л). Органичният слой се концентрира под вакуум до масло, разрежда се с етилацетат (4 л) и хексан (13 л) и се промива с 1 N водна хлороводородна киселина (6 пъти 17 л), за да се отстрани (R)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинона. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (5.3 л), разрежда се с толуен (2 л) и се концентрира под вакуум,за да даде 1138 г (98 %) (Ж2в)-2-бензил-1-(4-бромо-2флуоро-фенил)-пропан-1,3-диол под формата на масло.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 - 7.51 (m, 1 Η), 7.33 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.04 - 7.06 (m. 2H), 5.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 3.0, 10.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=5.0, 10.8 Hz, 1H), 3.44 (bs, 1H), 2.68 (dd, J = 11.0, 13.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=4.1, 13.9 Hz, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.01 (bs, 1H); ИЧ 3370 (br), 3269 (br), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 cm’’.

Пример 5.

(Зв,5П)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол

M разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (6.55 л, 6.55 мола) се прибавя в продължение на 20 минути към разтвор на (1 П,2в)-2-бензил-1-(4-бромо-2-флуорофенил)пропан-1,3-диол (1975 г, 5.82 мола) в диметилсулфоксид (9.88 л) при стайна температура. Сместа бавно се нагрява до 60° С при вакуумно засмукване, за да се отстрани ~атрахидрофурана от реакционната смес и след това се нагрява при 60 - 65° С в продължение на 5 часа при вакуумно аспириране_?след кое~о се считаме реакцията е приключила съгласно тънкослойната хроматография (хексани/етилацетат, 2:1). Реакционната смес се охлажда до температура на околната среда и се прекъсва чрез прибавяне на вода (10 л) и след това на 1 N водна хлороводородна киселина (10 л). Получената светлокафява суспензия се филтрува, промива се с вода (2 л) и се разтваря в етилацетат (12 л). Този разтвор се промива с вода (два пъти 12 л) концентрира се до малък обем, разтваря се в изопропилов етер (4 л) и се концентрира под атмосферно налягане при 50 - 60° С до 1.0 л. при което започва отделянето на твърда фаза. Получената суспензия се охлажда до стайна температура, бърка се 12 часа, концентрира се до половина от обема си, охлажда се до 0 - 5° С и се филтрува_?при което се получават 916 г (49 %) (Зв,5Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол като твърдо бяло вещество. Филтратът се концентрира дс тъмно масло (906 г), разтваря се в изопропилов етер (1.5 л) при кипене, охлажда се до стайна температура, бърка се и се филтрува, при което се получават допълнително още 82 г твърд продукт, филтратът се концентрира и хроматографира върху силикагел (60-230 меша)_?като се елуира с 3 : 1 хексани/етилацетат. Богатите на продукт фракции се концентрират и прекристализират от изопропил етер, при което се получават нови допълнителни 82 г твърдо вещество. Общият добив от (35,5Я)-3-бензил-7бромо-хроман-4-ол е 1080 г (58 %);

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 7.29 - 7.33 (m, 2Н), 7.21 - 7.25 (m, 1 Η), 7.15 - 7.19 (πη, ЗН), 7.06 - 7.09 (m, 2Н), 4.44 (bs, 1H), 4.21 (dd, J = 2.6, 11.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=4.5, 11.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=6.5, 13.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=9.1, 13.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.23 (m, 1H), 1.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H); ИЧ 3274 (br), 3181 (br), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 CM Λ T. T. 143.5 - 144.0° C.

Пример 6.

(Зв,4Н)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол

Към разтвор на (Ж2в)-2-бензил-1-(4-бромо-2-флуорофенил)пропан-1,3-диол (получен от 33.5 кг (54.8 мола) [4R-[3(2R,ЗА)]]-4-бензил-

3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3-хидрокси-пропионил]оксазолидин-2-он, 1-метил-2-пиролидинон солват без изолиране) в 185 л тетрахидрофуран се прибавят 12.9 кг (115 мола) калиев трет.-бутоксид. Реакционната смес се нагрява при кипене 4 часа,в който момент се установява чрез тънкослойна хроматография (хексани/етилацетат, 3:1), че реакцията е приключила. Реакционната смес се охлажда до температура на околната среда, прекъсва се реакцията чрез прибавяне на 170 л вода, разрежда се с 83 л етилацетат и се подкислява до pH 5.3 (на водния слой) с 7.5 л концентрирана хлороводородна киселина. Органичният слой се концентрира под вакуум до приблизително 38 л суспензия, разрежда се с 76 л изопропилов етер, затопля се,за да се разтвори твърдата фаза, бавно се охлажда до 0° С и се оставя да изкристализира при 0° С 12 часа. След филтруване се получават 5.1 кг (Зв,4Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол като бяло твърдо вещество. Матерната луга се промива с 4 л наситен воден разтвор на натриев хлорид, концентрира се до краен обем 57 л и се оставя да изкристализира при 0° С 12 часа, при което се получават 4.3 ст втори добив от (Зв,4Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол.

Втора подобна реакционна смес след прекъсване на реакцията се разрежда с етилацетат и се подкислява, както е описано по-горе. Органичният слой се суши върху 10 кг магнезиев сулфат, концентрира се под атмосферно налягане до приблизително 30 л суспензия, разрежда се с 38 л изопропилов етер, концентрира се до приблизително 57 л, охлажда се бавно и се оставя да кристализира при 0 - 10° С в продължение на 12 часа Изолират се след филтрване 8.7 кг (3S,4R)-3бензил-7-бромо-хроман-4-ол. Матерната луга се комбинира с матерната луга от втората фракция първата реакция, концентрира се до масло, втвърдява се чрез охлаждане, кристализира от 6 л изопропилов етер при 20° С за 12 часа и пои 0° С за 2 часа и след филтуравене и миене със студен изопропилов етер се получават 6.3 кг (3S,4R)-3-6eH3nn-7бромо-хроман-4-ол. Събраните добиви от двете реакции се сушат, за да дадат 20.8 кг (59 %) (3S 4Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол.

Пример 7, (Зв^)-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)борна киселина

Към разтвор на (3S 4Р)-3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол (377 г, 1.18 мола) в тетрахидрофуран '5.6 л) при -75° С се прибавя 1.48 М разтвор на метиллитий в етер (1.6 л. 2.37 мола) в продължение на 45 минути и при поддържане на темпера^/рата под -65° С. Реакционната смес се бърка при по-ниска температура от -65° С 1 час, след това се прибавя 2.5 М разтвор на бутиллитий в хексан (440 мл, 1.3 мола) за 15 минути. Реакционната смес се бърка при температура под -65° С 1 час, след това се прибавя 1,0 М разтвор на бор-тетрахидрофуранов комплекс в тетрахидрофуран (5.9 л, 5.9 мола) за 20 минути. Реакционната смес се затопля до 0° С, реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (4.4 л), pH се наглася на 2 с 1 N водна хлороводородна киселина (4 л) и се екстрахира с изопропилов етер (4 л). Водният слой се екстрахира с изопропилов етер (4 л) и събраните органични екстракти се промиват с 0.5 N воден разтвор на натриев хидроксид (7.2 л). Водният слой се наглася на pH 3 с 1 N водна хлороводородна киселина (5.5 л) и се екстрахира с етилацетат (5.4 л и 2.7 л). Събраните етилацетатни слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум,за да дадат 304.5 г (91 %) (35,4Р)-(3-6ензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)борна киселина като жълто шуплесто вещество;

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 7.35 - 7.00 (m, 8Н), 4.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J=6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); ИЧ 3330 (bn. 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm'¹.

Пример 8.

Етилов естер на (3S 4Р)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4трифлуорометил-бензоена киселина

Смес от етил 2-йодо-4-трифлуорометил-бензоат (723 г, 2.1 мола), (33,4В)-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)борна киселина (627 г, 2.2 мола), калиев флуорид (366 г, 6.3 мола), 10 % паладий върху въглен (157 г, 50 % влажен от вода) и безводен етанол (6,27 л) се нагрява при кипене 3 часа ; в който момент според тънкослойна хроматография (толуен/оцетна киселина 5 : 1) се показва приключването на реакцията. Реакционната смес се разрежда с изопропилов етер (8 л), филтрува се през Целит и се промива с 10 % воден разтвор на натриев хидроген карбонат (1.5 л). Водният слой се отделя и екстрахира с изопропилов етер (3 л). Събраните органични слоеве се промиват с вода (6 л), сушат се над магнезиев сулфат и се прибавя Darco® G-60 (1.0 кг) и силикагел (1 кг, 70 - 230 меша) при температура на околната среда. Сместа се филтрува през тампон от силикагел (70 - 230 меша) и се концентрира под вакуум,за да даде 922 г тъмно масло. Това масло се разрежда с етилацетат (1 л) и се филтрува през колона със силикагел (2 кг),като се елуира с етилацетат, при което се получава бледокехлибарен разтвор, който се концентрира за да даде 897 г (92 %) етилов естер на (3S,4R)-2(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина като бледо кехлибарено масло.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 7.18 - 7.38 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.25 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 1.0, 4.5, 11.2 πζ, 1H). 2.75 (dd, J=6.4, 13.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.93 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.-9 (t, J = 7.2 Hz, ЗН); ИЧ 3307 (br), 3216 (br), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm¹.

Пример 9.

(35,4В)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4трифлуорометил-бензоена киселина

Смес от етилов е:~ер на (35,4В)-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина (897 г, 1.93 мола) и 10 % воден разтвор на натриев хидроксид (980 мл, 2.72 мола) в изопропилов алкохол (9 л) се нагрява пои кипене 6 часа, охлажда се до температура на околната среда и се бърка 12 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (13.5 л), с хексан л) и с изопропилов етер (4.5 л). Водният слой се отделя и се екстрахиоа с хексан (9 л) и изопропилов етер (4.5 л), наглася се на pH 2 с 2 N водна хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат (S л и 4 л). Събраните етилацетатни екстракти се промиват с вода (6 л), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до тъмно’кехлибарено масло, което се разрежда с толуен (2 л) и се концентрират отново до масло. Маслото се разтваря в толуен (4.2 л) при 60° С и хексан (8.8 л) се прибавя със скорост такава, че да се поддържа температура над 50° С. Светлокафявите твърди вещества, които се утаяват при бавно охлаждане до стайна температура в продължение на няколко часа, се филтруват и се промиват с 2:1 хексан/толуен (2 л). Тези твърди вещества се разтварят в толуен (5 л) при 60^ϋ С, прибавя се Darco® G-60, филтрува се, промива се с толуен и се концентрира под вакуум до приблизително 4.0 л. Тази смес се нагрява до 50 - 60° С, на капки се прибавя хексан (8.6 л), охлажда се и се оставя да изкристализира при 5° С, 1 до 2 часа. Получената твърда фаза се филтура , промива се с 2:1 хексани/толуен (2 л) и мократа утайка се разбърква в хексани (4 л) при кипене за 30 мин. Сместа се охлажда до температура на околната спеда, оставя се 1 час да кристализира, филтрува се и получената твърда фаза се суши под вакуум една нощ,при което се получават 450 г (55 %) (3S,4R)-2-(3бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина като белезникаво бяло твърдо вещество:

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) 8 7.99 (d. J = 8.1 Hz, 1 Η), 7.66 (dd, J= 1.1,

8.1 Hz, 1H), 7.63 (S, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 6H), 6.89 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H),

6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.1 (bs, 2H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=2.7,

11.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 4.6, 11.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.1, 13.8 Hz, 1H),

2.51 (dd, J=9.4, 13.9 Hz,1H), 2.22 (m, 1H);

ИЧ 3454, 3218 (br), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 см^-1. T. t. 142° C.

Пример 10.

2,2-диметил-пропилов естер на 4-трифлуорометил-бензоена киселина

Към суспензия на 4-трифлуорометилбензоена киселина (75.0 г, 394 ммола) и 2,2-диметил-пропил алкохол (70.5 г, 800 ммола) в толуен (500 мл) се прибавя концентрирана сярна киселина (3.0 мл). Сместа се бърка при кипене 4 часа, охлажда се до стайна температура, излива се в наситен воден разтвор на натриев карбонат (250 мл) и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев карбонат (250 мл) и със солев разтвор (100 мл) и се концентрира , за да даде 2,2-диметил-пропилов естер на 450 трифлуорометил-бензоена киселина (102 г, 99 % добив) като жълта течност; R_f: 0.66 (етилацетат/хексан 25/75);

ИЧ 2932, 1727,1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 см¹;

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.04 (s, 9);

¹³C ЯМР (100 MHz, CDGI3) 8 26.51, 31.61, 74.72, 123.63 (q, J = 272.7 Hz), 125.4, 129.9, 133.7, 134.35 (q, J=31.7 Hz), 165.35.

Пример 11,

2-(2,2-ди метил-пропоксикарбонил)-5-трифлуорометилбензенборна киселина

Към разтвор на 2,2-диметил-пропилов естер на 4трифлуорометил-бензоена киселина (4.225 г. 16.23 ммола) в тетрахидрофуран (40 мл) се прибавя триизопропилборат (9.00 мл, 39.0 ммола). Разтворът се охлажда до -78° С и на капки се прибавя в продължение на 5 минути литиев диизопропиламид (12.0 мл от 2.0 М разтвор в тетрахидрофуран/хептан, 24.0 ммола). Червеният разтвор се бърка 30 минути, затопля се до 0° С и реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на 1 N хлороводородна киселина (50 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 30 минути и се прибавя към хексан (200 мл). Слоевете се разделят и органичният слой се промива последователно с 2 N хлороводородна киселина (два пъти по 100 мл), с вода (100 мл) и със солев разтвор (50 мл). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до масло. Суровият продукт кристализира от хептан (40 мл^за да даде 2-(2,2-диметил-пропоксикарбонил)-5-трифлуорометилбензенборна киселина (3.037 г, 62 % добив) като бяло твърдо вещество; т.т. 159 - 160° С;

ИЧ 3377 (br), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131 794, 709 см¹;

¹Н ЯМР (400 MHz, DMSO/D₂O) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 0.95 (s, 9H);

¹³C ЯМР (100 Mhz, DMSO/D₂O) δ 26.69, 31.69, 74.91, 125.29, 125.75, 128.30, 129.62, 131.98 (q, J=31.8 Hz), 136.28, 142.68, 166.90.

Пример 12,

2,2-диметил-пропилов естер на (33,4Р)-2-(3-бензил-4-хидроксихроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина

Двуфазен разтвор на 2-(2,2-диметил-пропоксикарбонил)-5трифлуорометил-бензенборна киселина (1.72 г, 5.66 ммола), (3S,4R)-3бензил-7-бромо-хроман-4-ол (1.80 г, 5.63 ммола), натриев карбонат (1.82 г. 17.2 ммола) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (12 мг, 0.19 мол%) в толуен (15 мл) и вода (9 мл) се бърка и кипи в продължение на 100 минути Реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се във вода (40 мл) и се екстрахира с диизопропилетер (75 мл). Органичните екстракти се промиват със солев разтвор (0 мл), обработват се с Darco® G-60, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се през Целит и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (етилацетат/хексан 20/80), за да даде

2.2-диметил-пропилов естер на (33,4Р)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-

7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина като бяло шуплесто вещество (2.35 г, 84 % добив): R_t: 0.32 (етилацетат/хексан 25/75);

ИЧ 3407 (Ьг),2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172. 1134, 1110, 1022, 848, 749 см'¹;

’Н ЯМР (400 MHz. CDCI₃) δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H). 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 6H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 4.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.73 (dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.6, 9.4 Hz, 1H), 2.20 -

2.80 (m, 1H), 1.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.74 (s, 9H);

¹³С ЯМР (100 MHz, CDCI3) δ 26.64, 30.96, 34.62, 41.53, 64.76, 75.33, 116.77, 121.07, 122.97, 124.13, 126.44, 127.50, 127.50, 127.54, 128.45,

128.60, 128.92, 129.11, 130.25, 130.31, 139.08, 141.69, 142.03, 154.44,

168.14.

Пример 13.

(38,4А)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометилбензоена киселина

Към разтвор на 2,2-диметил-пропилов естер на (3S,4R)-2-(3бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина (2.34 г, 4.96 ммола) в изопропилов алкохол (23 мл) се прибавя 10 % воден разтвор на натриев хидроксид (2.3 мл, 6.4 ммола) и се нагрява при кипене 3 часа. Реакционната смес се охлажда до температура на околната среда, излива се във вода (34 мл), екстрахира се с хексан (23 мл) и изопропил етер (13 мл). Водният слой се отделя и се екстрахира с хексан (23 мл) и изопропил етер (13 мл), наглася се на pH 2 с 6 N воден разтвор на хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат (два пъти 40 мл). Събраните етилацетатни екстракти се промиват със солев разтвор (40 мл), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до бяло шуплесто вещество, което се прекристализира от толуен/хексан. Полученото твърдо вещество се филтрува и промива с хексан и мократа утайка се разбърква с хексан (20 мл) 1 час. Сместа се филтрува и получената твърда фаза се суши под вакуум.за да даде 1.01 г (50 %) (33,4П)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометилбензоена киселина като бяло твърдо вещество.

’н ЯМР (400 MHz, CDClj) δ 8.00 (d, 0=8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, 0=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, 0 = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (d, 0 = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, 0 = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.97(dd, 0 = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, 3=13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, 0=13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.26 (m, 1H).

Пример 14,

2,2-диметилпропилов естер на 2-[1,3,6,2]диоксазаборокан-2-ил-4трифлуорометил-бензоена киселина

Към разтвор на 2,2-диметилпропилов естер на 4-трифлуорометил бензоена киселина (35.8 г, 138 ммола) в тетрахидрофуран (250 мл) се прибавя на капки в продължение на 20 минути триизопропилборат (73.0 мл от 2.0 М разтвор в тетрахидрофуран/хептан, 146.0 ммола) и червеният разтвор се бърка допълнително още 30 минути. Прибавя се хексан (200 мл) и след това 1 N хлороводородна киселина (200 мл). Сместа се бърка 10 минути и се излива в хексан (200 мл). Органичният слой се промива с 1 N хлороводородна киселина (два пъти 150 мл) и със солев разтвор (100 мл). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до около 200 мл. Прибавят се изопропилов алкохол (100 мл) и диетаноламин (15.95 г, 151.7 ммола) и сместа се бърка при стайна температура 10 часа. Твърдата фаза се филтрува и промива със смес от изопропилов алкохол (15 мл) и хексан (30 мл) , за да даде 2,2-диметилпропилов естер на 2- [1,3,6,2]диоксазаборокан-2-ил-4-трифлуорометил-бензоена киселина (37.83г, 74 % добив) като бяло твърдо вещество с т.т. 233 - 234° С.

ИЧ 3077, 2963,2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279. 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 9952, 862 см“¹;

¹Н ЯМР (400 MHz, 0DCI₃) 5 8.23 (s, 1 Η), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (brs 1H), 4.08 - 4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 - 3.98 (m, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 1.02 (s, 9H);

¹³C ЯМР (100 MHz, CDCI3) 5 26.51, 31.69, 50.92, 63.33, 74.72, 123.94, 128.59, 132.06, 139.61, 171.56.

Пример 15.

(Зв,4Р)-дициклохексиламониев-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7ил)-4-трифлуорометил-бензоат

Смес от 2,2-диметилпропилов естер на 2- [1,3,6,2]диоксазаборокан-2-ил-4-трифлуорометил-бензоена киселина (7.04 г, 18.9 ммола) в толуен (45 мл) и 1.5 N хлороводородна киселина (45 мл) се бърка при стайна температура 45 минути. Водният слой се отстранява и се прибавят натриев карбонат (2.73 г, 25.8 ммола), (3S.4R)-

3-бензил-7-бромо-хроман-4-ол (5.47 г, 17.1 ммола), тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (24.0 мг, 208 мкмола) и вода (20 мл). Двуфазният разтвор се бърка при кипене 100 минути, охлажда се до стайна температура и се излива във вода (50 мл). Слоевете се разделят и органичния слой се обработва с Darco® G-60, филтрува се и се концентрира. Суровият естер се разтваря в изопропилов алкохол (80 мл) и се прибавя 10 % воден натриев хидроксид (8.0 мл). Разтворът се нагрява при кипене 3 часа, охлажда се до стайна температура, излива се във вода (120 мл) и се екстрахира с хексан (80 мл) и изопропилов етер (40 мл). Водният слой се промива с хексан (80 мл) и изопропилов етер (40 мл), наглася се на pH 2 с 6 N хлороводородна киселина и. се екстрахира с метил тре~.-бутилов етер (два пъти 75 мл). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се разтваря в метил трет.-бутилов етер (40 мл) и се прибавя дициклохексиламин (4.10 мл, 20.6 ммола). Сместа се бърка една нощ и твърдата фаза се филтрува и промива с метил трет.-бутилов етер (20 мл),за да даде (38,4Р)-дициклохексиламониев-2(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоат (7.32 г, 70 % добив); т.т. 209 - 210° С

ИЧ 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 см¹;

'Н ЯМР (400 MHz. CDCI₃) 5 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H). 2.74 - 2.79 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H),

1.80 - 182 (m, 4H), 2.20 (brs, 1H), 1.68 - 1.70 (m, 4H), 1.56 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.00 - 1.26 (m, 10 H).

¹³С ЯМР (100 MHz, CDCI₃) 8 24.70, 24.73, 25.03, 28.94, 29.09, 34.75, 41.75, 52.64, 65.00, 67.57, 116.50, 121.42, 122.59, 123.77, 126.38, 126.73, 128.03, 128.55, 129.06, 129.45, 138.95, 139.16, 142.51, 144.20, 154.04, 173.85.

Пример 16.

(35,4Р)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометилбензоена киселина

Смес от (Зв,4Р)-дициклохексиламониев-2-(3-бензил-4-хидроксихроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоат (2.37 г, 3.89 ммола) в етилацетат (25 мл) и 1 N хлороводородна киселина (25 мл) се бърка при стайна температура 1 час. Сместа се излива в етилацетат (20 мл) и водниягслой се отстранява. Органичният слой се промива с вода (шест пъти 50 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрирала да даде (ЗВ,4Р)-2-(3-бензил-4-хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометилбензоена киселина (1.66 г, 100 % добив);

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J =

13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.26 (m. 1H).

Пример 17.

[[3(ЗР₁ЗР)]-4Р,53]-3-[2-бензил-3-(4-бромо-2-флуоро-фенил)-3хидрокси-пропионил]-4-метил-5-фенил-оксазолидин-2-он

Към разтвор на (4Р,53)-4-метил-5-фенил-3-(3-фенилпропионил)оксазолидин-2-он (1.50 г, 4.8 ммола) в дихлорометан (23 мл) при -70° С се прибавя титанов тетрахлорид (0.6 мл, 5.3 ммола),при което се получава жълто-оранжев разтвор, който се бърка 15 минути при -70° С. В продължение на 10 минути се прибавя Ν,Ν,Ν',Ν’тетраметилетилендиамин (2.2 мл, 15 ммола)₇ при което се получава тъмночервена реакционна смес, която се бърка 70 минути при -78° С. На капки се прибавя 1-метил-2-пиролидинон (0.90 мл, 9. ммола) и реакционната смес се бърка 30 минути при -70° С. На капки се прибавя разтвор на 4-бромо-2-флуоро-бензалдехид (0.990 г, 4.9 ммола) в дихлорометан (5 мл),като температурата на средата се поддържа под или равна на -68° С. Реакционната смес се бърка при -70° С 60 минути и след това се оставя да се затопли до 0°С в продължение на 90 минути,в който момент реакцията се прекъсва с 15 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид и 1.2 г Целит. Сместа се бърка една нощ при стайна температура и се филтрува. фазите се разделят и органичната фаза се промива три пъти с вода и веднаж със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до 2.76 г масло, съдържащо съединението от заглавието и 1.2 еквивалента 1-метил-2пиролидинон;

¹Н ЯМР (400 MHz 0DC _? δ 7.48 (t, J=8.1 Hz, ΙΗ), 7.09 - 7.34 (m, 12H), 5.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.92 (m, 1H),

4.51 - 4.55 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.35 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 3.03 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (dd, 4 = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 0.40 (d, J=6.6 Hz, 2H).

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на съединение с формула или негов енантиомер, по/ което в това съединение с формула X R³ - заместената бензоена киселинна част е свързана към въглерод 6 или 7 на хромановия пръстен:

R¹ означава (CH₂)_qCHR°R^c в която q е 0 до 4;

всеки R² и R³ независимо означава водород, флуор, хлор, С_ь/ алкил, С^алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и -S(O)_n(C₁.₆алкил), в която п означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C_v6 алкил групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилоулфо-иповите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора.

R⁵ означава водород, С-.₅ алкил или фенил, заместен с R²;

R означава водород, С алкил, С₃.₈ циклоалкил, С₆_₁₀ арил или 5 - 10 членен хетероарил, в кой~о аоиловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил. замесен с 1 до 2 R²;' който включва въздействие с база на съединение с формула или негов енантиомер с формула IX при получаването на енантиомер на съединението с формалу X. в която R¹ _; R² и R³ имат значенията.посочени по-горе, R⁴ означава алкил и бензоатната част е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен.
2. Метод съгласно претенция 1, при който съединението с формула или енантиомер на съединението с формула VII при получаването на енантиомер на съединението с формула IX. в която R и R имат значенията, посочени в претенция 1, и часттдна борната киселина е свързана в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, със съединение с формула в която R³ и R⁴ имат значенията,посочени в претенция 1, и Z означава халоген или С_м перфлуороалкилсулфонат, в присъствието на база или флуорна сол и паладиев катализатор.
3. Метод съгласно претенция 2, при който съединението с формула VII или неговия енантиомер, в която R¹ и R² имат значенията, посочени в претенция 2, се получава при взаимодействие на съединение с формула или енантиомера на това съединение с формула VI при получаването на енантиомер на съединението с формула VII, в която R¹и R² имат посочените по-горе значения и X означава халогенид и е свързан в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, с (1) С_м алкиллитий и '2' бориращо средство.
4. Метод съгласно претенция 3, в който съединението с формула V! или неговия енантиомер, в което R¹, R² и X имат посочените в претенция 3 значения, се получава чрез взаимодействие на съединение с формула или енантиомер на съединението с формула V при получаването на енантиомери на съединението с формула VI, е която R¹, R·¹ и X имат посочените в претенция 3 значения, и X е свързан в позиция 4 или 5 на фениловия пръстен и Y означава халоген или нитро, с база, евентуално в присъствието на прибавени медни соли.
5. Метод съгласно претенция 4, при който съединението с формула V, или негов енантиомер, в която R¹, R², X и Y имат посочените в претенция 4 значения, се получава при въздействие на съединение с формула ,θ^Η 9

R² = или на негов енантиомер с формула IV при получаването на енантиомер на съединение с формула V, в която R¹, R², X и Υ имат посочените в претенция 4 значения, и X е свързан в позиция 4 или 5 на фениловия пръстен, и Х_с е хирална помощна група, с хидридно редуциращо средство.
6. Метод съгласно претенция 5, при който съединение с формула IV. или негов енантиомер, в която R¹, R², X, Хс и Υ имат посочените при претенция 5 значения, се получава при въздействие на съединение с формула R^!-CH2C(O)-X_C! в която R¹ и Х_с имат посочените по-горе значения, с (1) Люисова киселина, (2) с база и (3) със съединение с формула в която R², X и Y имат посочените при претенция 5 значения и X е свързан в позиция 4 или 5 към фениловия пръстен.
7. Метод съгласно претенция 5, при който съединение с формула . IV или негов енантиомер, в която R¹, R², X, Хс и Y са посочените в претенция 5 значения, се получава чрез въздействие на съединение с формула R¹-CH2C(O)-X_c, в която R¹ и Х_с имат посочените в претенция 5 значения, с (1) титанов(1У) халогенид, (2) с база и евентуално последвано с въздействие на донорен лиганд и (3) със съединение с формула в която R², X и Y имат посочените по-горе значения и X е свързан в позиция 4 или 5 към фениловия пръстен.
8. Метод съгласно претенция 1, при който съединение с формула IX или неговият енантиомер, в което R¹, R², R³ и R⁴ имат значенията посочени в претенция 1 ое получава чрез свързване на съединение с формула или неговия ена.-~иомео при получаването на енантиомер на съединение с формула IX в което R¹ и Р²имат значенията_? посочени погоре, X’, който е свързан в позиция 6 или 7 на хромановия пръстен, е халоген или С_мперфлуороалкилсулфонат, със съединение с формула %/^0R4

Α,^β(οη)₂ ^rMt

XIV в която R³ и R⁴ имат значенията, посочени в претенция присъствието на база или флуоридна сол и паладиев катализатор.
9. Метод съгласно претенция 8, при който съединението с формула XIV, в която FT и R⁴hms^t значенията,посочени в претенция 8, се получава чрез хидролиза на съединение с формула

О—(СН₂)п_ч

А^^в;-.........7ⁿ

О—(CH₂)m

R²

R3—

Чх в която R³ и R⁴ имат значенията , посочени в претенция

XVI

8, прекъснатата линия означава воъзка или липса на връзка между В и N атомите, η и m са независимо с^- 2 до 5 и R⁸ означава водород или алкил.
10. Метод съгласно прете-^ия 9, при който съединение с формула XVI, в която R³ и П⁴имат посоче-н~е в претенция 9 значения, се получава при взаимодействие на съедине-ие о Формула в която R³ и R⁴ имат з-аченията. посочени в претенция 9, със съединение с формула НО(СН? ~-N!R⁸)-(CH2)_nOH, в която n, m и R⁸ имат значенията .посочени в претенщт 9.
11. Метод съгласно претенция 8, при който съединението с

Q 1 — формула XIV, в която R и R им=^т посочените в претенция 8 значения, се получава чрез хидролиза на. съединение с формула в която R³ и R⁴ имат посочените в претенция 8 значения и R⁷означава С^алкил.
12. Метод съгласно пре-енция 11, при който съединението с формула XIII, в която R³ R⁴ н R' имат посочените в претенция 11 значения, се получава при взаимодействие на съединение с формула в която R³ и R⁴ имат “ооочените

XII претенция 11 значения, с метална амидна база в присъствието на три-(С₁_₆алкил)борат.
13. Метод съгласно пре^_енция 1, включващ взаимодействие на съединение с формула X. или не^_ов енантиомер, в която R¹, Р²и R³ имат посочените в претенция ¹ значения, с вторичен амин с формула NHR°R⁶, в която R⁵h R⁶ имат посоченрге в претенция 1 значения, за да образува амониев карбоксилат с формула

XVII или негов енантиомер с формула XVII, когато се получава от енантиомера на съединението о формула X, в която R¹, R², R³, R⁵ и R⁶имат посочените при претенция ' значения.
14. Метод за получаване на съединение с формула

XIX

1 R R или негов енантиомер, е която R означава (CH^qCHR R , в която q е 0 до 4;

всеки Р_?независимо,оз-е.чават водород, флуор, хлор, С^б алкил. С_г6 алкокси, фенилсулфинил. оенилсулфонил и -S(O)_n(C₁_₆ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкил: зата група, алкиловата част на алкокси и -SiOJniC^g алкил) групите и сениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи* са евентуално заместени с 1 до 3 флуора.

R⁵ означава водород, С . апкил или фенил. заместен с R²;

R^b означава водород, С,> алкил, C_3O циклоалкил, С₆.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, з кой^-: ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 :о 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил. заменен с 1 до 2 R;

Х_с е хирално помощно соедство и

R¹¹ означава С^алкил 02.9алкенил или фенил, заместен при Y във 2-ра позиция, X е в или 5-~а позиция и R² е на една от останалите позиции във фениловата част, е която Y означава халоген, нитро или CV4 алкокси и X означава халоге-ид. който включва взаимодействие на съединение с формула R'-CHpCOl-Xc, в която R¹ и Х_с имат значенията, посочени по-горе, (1) с титансв(М) халогенид, (2) с база, евентуално последвано с въздействие с сонорен лиганд и (3) с по-малко от 2 еквивалента на съединение с Формула R¹¹-C(O)H, в която R¹¹ има значенията_?дадени по-горе, по отношение на съединението с формула Р'-СН_гС(О)-Х_с.
15. Съединение с формула или енантиомер на съединението с формула V в която R¹означава -(CH₂)_qCHR⁵R⁶, в която q е 0 до 4;

всеки R², независимо,означава водород, флуор, хлор, С_ь6 алкил, С,.₆ алкокси, фенилсулфинил. фенилсулфонил и -δ(Ο)_η(Υ₆ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C₁_₆ алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и Фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора.

R^J означава водород, С_Ь6алкил или фенил, заместен с R ;

R⁶ означава водород, С^ алкил, С₃.₈ циклоалкил, С_б.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, в който ариловите или хетероариловите групи оа евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместен с 1 до 2 R²:

X е халоген и е свързан в позиция 4 или 5 на фениловия пръстен и

Y означава халоген или нитро група.
16. Съединение с формула

VI или енантиомера на това съединение с формула VI, в която R¹означава -(CH₂)_qCHR⁵R⁶ в която q е 0 до 4;

всеки R² независимо,означава водород, флуор, хлор, алкил, Ο_μ6 алкокси, фенилсулфинил, сенилсулфонил и -S(O)_n(C_b6 алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C₁₆ алкил) групите и рениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са еве-~уално заместени с 1 до 3 флуора;

R⁵ означава водород, C_v6 алкил или фенил, заместен с R²;

R означава водород, С_и алкил, С₃._в циклоалкил, С₆.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, в корт: аоиловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместе- с 1 до 2 R²;

X’ означава халоген или С_мперфлуороалкилсулфонат, който е свързан в позиция 6 или 7 на хоомановия пръстен.
17. Съединение с формула

VII или енантиомер на това съединение, в която R¹ означава (CH₂)_qCHR⁵R^D, в която q е 0 до ~ всеки ^независимо „оз-а-ава водород, флуор, хлор, алкил, С_Ь6 алкокси, фенилсулфинил, оенилсулфонил и -5(0)^0^ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(0)_n(C_V6 алкил) групите и оениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са еве-~уално заместени с 1 до 3 флуора;

R⁵ означава водород, С-.. алкил или фенил, заместен с R²;

R⁶означава водород, С-.. алкил, С₃.₈ циклоалкил, С₆.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, в който ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместен с 1 до 2 R²;

и частта на борната киселина хромановия пръстен,
18 Съединение с формула свързана в позиция 6 или 7 на или енантиомер на това съединение, в което бензоатната част е свързана към въглерод 6 или ⁷ на хромановия пръстен;

R¹ означава (СН_{2 3}CHR’ R⁶. в която q е 0 до 4;

всеки R² и R³, независимо, означава водород, флуор, хлор, С_ь6алкил, алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и -S(O)_n(C_b6 алкил), в която η означава 0 по 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -8(0)^0^ алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора;

R⁴ означава C_V6 алкил;

R⁵ означава водород. С,.₆алкил или фенил, заместен с R²;

R означава водород. С-.₆ алкил, С₃.₈ циклоалкил, С₆.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил е коГто ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил заместен с 1 до 2 R².
19. Съединение с формула

XIII флуор, хлор, С_Г6 алкил, И -S(O)_n(C,^ алкил), в в която R³ независимо означава водород, С_ь6 алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C-|.₆ алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи оа евентуално заместени с 1 до 3 флуора;

R⁴ означава алкил и

R⁷ означава C_V6алкил.
20. Съединение с Формула в която R³ независимо,сзначава водород, флуор, хлор, С_Ь6 алкил.

С_Ь6 алкокси, фенилсулфинил. фенилсулфонил и -δ(Ο)_η(ΰμ₆ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C_b6 алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи оа евентуално заместени с 1 до 3 флуора^и

R⁴ означава C_v6 алкил.
21. Съединение с Формула

Ο— ί----------R⁸

Ο—(CH₂)m

XVI в която прекъснатата линия означава връзка или липса на връзка между В и N атомите, пит са_,независимо,от 2 до 5;

R, независимо, означава водород, флуор, хлор, С_1Ч5 алкил, C_v6алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и -S(O)_n(C₁.₆ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_r)(C|_g алкил) групите и Фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора;

R⁴ означава С_Ь6 алкил и

R⁸ означава водород или С_ь6алкил.
22. Амониев карбоксилат с формула или негов енантиомер, при което в карбоксилата с формула XVII R³ заместената фенилова част е свързана с въглероди 6 или 7 на хромановия пръстен;

-R¹ означава (ΟΗ₂)_ςΟΗΡ^ΰΑ°. в която q е 0 до 4;

9 О всеки R и R.независимо,означава водород, флуор, хлор, C_V6алкил, СЦ.6 алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и-8(0)^0^ алкил), в която п означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -S(O)_n(C_V6 алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора;

R³ означава водород, алкил или фенил, заместен с R²;

R⁶ означава водород, алкил, С₃.₈ циклоалкил, С₆.₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, в който ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместен с 1 до 2 R².
23. Съединение с формула или енантиомер на това съединение, в което X е свързан в позиция 4 или 5 на фениловата част;

R¹ означава (CH^qCHR^R⁶, в която q е 0 до 4;

всеки R² независимо означава водород, флуор, хлор, С_ь6 алкил, С₁₆ алкокси, фенилсулфинил, фенилсулфонил и -SiOyC^ алкил), в която η означава 0 до 2 и алкиловата група, алкиловата част на алкокси и -SiOy'Cve алкил) групите и фениловата част на фенилсулфинила и фенилсулфониловите групи са евентуално заместени с 1 до 3 флуора;

R³ означава водород, С_ь6 алкил или фенил, заместен с R²;

R⁶ означава водород, С^ алкил, С₃^ циклоалкил, С₆_₁₀арил или 5 - 10 членен хетероарил, в който ариловите или хетероариловите групи са евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, независимо подбрани между фенил, R² и фенил, заместен с 1 до 2 R²;

X означава халоген;

Y означава халоген или нитро група и

Х_с е хирална помощна група.