KR20000036136A - 치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 및 이의 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것이며, 하기 화학식에서 벤조산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7번 위치에 결합되고, R1, R2및 R3는 본원에 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 X의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
화학식 X

Description

치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체{Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives}
본 발명에 따라 제조된 치환된 크로만올 유도체는 1995년 1월 9일자로 출원된 "벤조피란 및 이와 관련된 LTB4길항물질"이란 명칭의 미합중국 특허출원 제08/295,827호, PCT 국제출원 공개 제WO96/11925호(1996년 4월 25일자로 공개됨), PCT 국제출원 공개 제WO96/11920호(1996년 4월 25일자로 공개됨) 및 PCT 국제출원 공개 제WO93/15066호(1993년 8월 5일자로 공개됨)에 기재되어 있다. 상기 미합중국 출원 및 PCT 국제 특허출원은 각각 본원에 전체적으로 인용되어 있다.
본 발명에 따라 제조된 치환된 크로만올 유도체는 상기 인용된 미합중국 특허출원 제08/295,827호에 기재된 바와 같이, LTB4의 작용을 억제한다. LTB4길항물질로서, 본 발명에 따라 제조된 치환된 크로만올 유도체는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 건선, 습진, 홍반, 소양증, 여드름, 발작, 이식 거부반응, 자가면역 질환 및 천식을 비롯한 염증성 질환과 같은 LTB4-유도 질병의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는, 화학식 X의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 IX의 화합물의 에난티오머를 염기로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 이의 에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R3-치환된 벤조산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7번 탄소에 결합되어 있고;
R1은 -(CH2)qCHR5R6(이때 q는 0 내지 4이다)이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)(이때 n은 0 내지 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
R4는 C1-C6알킬이고;
R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되어 있다.
상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서, 화학식 IX의 화합물은 수성 수산화물 염기로 처리하는 것이 바람직하며, R1는 바람직하게는 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질 또는 페네틸이고, R2는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고, R3는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 임의로 1 내지 3개의 플루오르로 치환된 메틸이며, R4는 바람직하게는 에틸 또는 2,2-디메틸프로필이다. 가장 바람직하게는 화학식 IX의 화합물은 수성 수산화나트륨을 포함하는 염기로 처리되며, 화학식 IX의 화합물은 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르이고, 화학식 X의 화합물은 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산이다.
본 발명의 또다른 태양에서, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 에난티오머(이때 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 염기 또는 플루오라이드 염과 팔라듐 촉매의 존재하에, 하기 화학식 VII의 화합물 또는, 화학식 IX의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 VII의 화합물의 에난티오머를 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리함으로써 제조한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며,
붕산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되고,
Z는 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이다.
상기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2, R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, Z는 할로이고, 상기 염기 또는 플루오라이드 염은 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 중탄산 나트륨, 탄산 세슘, 인산 삼칼륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 바륨 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 중에서 선택되고, 상기 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 10% 탄소상 팔라듐 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 염기 또는 플루오라이드 염은 불화 칼륨이고, 상기 팔라듐 촉매는 10% 탄소상 팔라듐이며, 화학식 VII의 화합물은 (3S,4R)-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-붕산이고, 화학식 VIII의 화합물은 에틸 2-아이오도-4-트리플루오로메틸 벤조에이트이다.
본 발명의 또 다른 태양에서 화학식 VII의 화합물 또는 그의 에난티오머 (이때 R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는, 화학식 VII의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 VI의 화합물의 에난티오머를 (1) C1-C4알킬 리튬 및 (2) 붕산화제(borating agent)로 처리함으로써 제조한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X는 할라이드이고, 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
상기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1및 R2로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, X는 브로모 또는 아이오도이고 상기 화학식 VI의 화합물은 (1) 메틸 리튬, (2) 부틸 리튬, 및 (3) 보란-테트라하이드로푸란 착체, 트리이소프로필 보레이트 및 트리메틸 보레이트 중에서 선택되는 붕산화제로 처리된다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 VI의 화합물은 (3S,4R)-3-벤질-4-히드록시-크로만-7-올이고, 상기 붕산화제는 보란-테트라하이드로푸란 착체이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에난티오머 (이때 R1, R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 하기 화학식 V의 화합물 또는, 화학식 VI의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 V의 화합물의 에난티오머를 임의로 첨가된 구리 염의 존재하에 염기로 처리함으로써 제조한다.
상기 식에서,
R1, R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같고,
X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합되며,
Y는 할로 또는 니트로이다.
상기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2및 X로 바람직한 치환체는 상기 화학식 VII의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, Y는 할로이고, 상기 염기는 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산 세슘 또는 수소화나트륨이다. 가장 바람직하게는, 상기 염기는 포타슘 t-부톡사이드이고 화학식 V의 화합물은 (1R, 2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올이다.
본 발명의 또 다른 태양에서 화학식 V의 화합물 또는 그의 에난티오머 (이때 R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는, 화학식 V의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 IV의 화합물의 에난티오머를 하이드라이드 환원제로 처리함으로써 제조한다.
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합되고,
Xc는 키랄성 보조기이다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2, X 및 Y로 바람직한 치환체는 상기 화학식 VI의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, Xc는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (4R,5S)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 또는 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온이고, 이때 상기 Xc는 옥사졸리딘-2-온 환의 질소에 결합되며, 상기 환원제는 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드 또는 칼슘 보로하이드라이드이다. 가장 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물은 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3- 하이드록시-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물 또는 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온이고 상기 환원제는 리튬 보로하이드라이드이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 에난티오머 (이때 R1, R2, X, Xc및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 화학식 R1-CH2C(O)-Xc(이때, R1및 Xc는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 (1) 루이스산, (2) 염기 및 (3) 하기 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 제조한다.
상기 식에서,
R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합된다.
상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2, X, Xc및 Y로 바람직한 치환체는 상기 화학식 V의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 루이스산은 할로겐화 붕소 또는 설폰산 붕소이며, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물은 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온이고, 상기 화학식 III의 화합물은 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드이고, 상기 루이스산은 디부틸보론 트리플레이트이며, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 에난티오머(이때 R1, R2, X, Xc및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 식 R1-CH2C(O)-Xc(이때, R1및 Xc는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 (1) 티타늄(IV) 할라이드, (2) 염기로 처리한 다음, 임의로 전자 공여 리간드 및 (3) 하기 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 제조한다.
화학식 III
상기 식에서,
R2, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합된다.
상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2, X, Xc및 Y로 바람직한 치환체는 상기 화학식 V의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 티타늄(IV) 할라이드는 티타늄 테트라클로라이드이고, 상기 염기는 3급 아민 또는 3급 디아민 염기이다. 또다른 바람직한 실시태양에서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이고, 상기 염기로 처리한 후에 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 트리에틸포스페이트 및 2,2'-디피리딜 중에서 선택된 전자 공여 리간드로 처리된다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물은 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온이고, 상기 화학식 III의 화합물은 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드이고, 상기 염기는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이고, 상기 전자공여 리간드는 1-메틸-2-피롤리디논이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 에난티오머 (이때 R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)는, 염기 또는 플루오라이드 염과 팔라듐 촉매의 존재하에, 하기 화학식 VI의 화합물 또는, 하기 화학식 IX의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 화학식 IX의 화합물의 에난티오머를 하기 화학식 XIV의 화합물과 커플링함으로써 제조한다.
화학식 VI
상기 식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X'(크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되어 있음)는 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이고,
R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
바로 위에서 언급한 화학식 IX의 화합물 또는 그의 에난티오머 제조 공정에서, R1, R2, R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또 하나의 바람직한 실시태양에서, X'는 바람직하게는 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, 상기 팔라듐 촉매는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 10% 탄소상 팔라듐 중에서 선택되며, 상기 염기 또는 플루오라이드 염은 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 중탄산 나트륨, 탄산 세슘, 인산 삼칼륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 바륨 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 VI의 화합물은 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-크로만-4-올이고, 상기 화학식 XIV의 화합물은 2-(2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸벤젠붕산이며, 상기 염기 또는 플루오라이드 염은 탄산 나트륨이고, 상기 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
본 발명의 또다른 태양에서, 화학식 XIV의 화합물(이때 R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)은 하기 화학식 XVI의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조한다.
상기 식에서,
R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며,
점선은 B원자와 N원자 간에 결합이 있거나 없음을 나타내며,
n 및 m은 독립적으로 2 내지 5이고,
R8은 H 또는 C1-C6알킬이다.
R8는 수소가 바람직하고, R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는 상기 가수분해는 산, 예를 들면 염산을 사용하여 수행하며, n 및 m은 각각 2이다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 XVI의 화합물은 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 화학식 XVI의 화합물(이때 R3, R4및 R8는 상기에서 정의한 바와 같다)은, 화학식 XIV의 화합물 (이때 R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)을 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)n-OH
상기식에서, n, m 및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 XVI의 화합물을 제조하는 상기 공정에서, R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 XIV의 화합물은 2-(2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-5-플루오로메틸벤젠 붕산이고, 상기 화학식 XV의 화합물은 디에틸올아민이다.
본 발명의 또다른 태양에서, 화학식 XIV의 화합물(이때 R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)은, 하기 화학식 XIII의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조한다.
상기 식에서,
R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며,
R7은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는 상기 가수분해는 산, 예를 들면 염산을 사용하여 수행한다. R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에서, 화학식 XIII의 화합물(이때 R3, R4및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다)은, 하기 화학식 XII의 화합물을 트리-(C1-C6알킬)보레이트의 존재하에 금속 아미드 염기와 반응시킴으로써 제조한다.
상기 식에서,
R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물을 제조하는 상기 공정에서, R3및 R4로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 또다른 바람직한 태양에서, 상기 금속 아미드 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리디노)마그네슘으로부터 선택되고, 상기 트리-(C1-C6알킬)보레이트는 트리이소프로필보레이트, 트리에틸보레이트 및 트리메틸보레이트로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 화학식 XII의 화합물은 4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필에스테르이고, 상기 금속 아미드 염기는 리튬 디이소프로필 아미드이고, 상기 트리-(C1-C6알킬)보레이트는 트리이소프로필보레이트이다.
본 발명의 또다른 태양에서, 화학식 X의 화합물 또는 이의 에난티오머(이때 R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다)를 화학식 NHR5R6의 화합물(이때 R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 XVII의 암모늄 카복실레이트 또는 이의 에난티오머를 형성한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
R1, R2및 R3로 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 상기 2차 아민에서, R5및 R6은 각각 사이클로헥실인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 화학식 XVII의 화합물은 (3S, 4R)-디사이클로헥실암모늄-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조에이트이다.
본 발명은 또한, 화학식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물(이때, R1및 Xc는 상기에서 정의한 바와 같다)을, (1) 티타늄(IV) 할라이드, (2) 염기 처리한 다음 임의로 전자공여 리간드, 및 (3) 상기 화합물 R1-CH2C(O)-Xc에 대하여 2 당량 미만, 바람직하게는 약 1 당량의 화학식 R11-C(O)H의 화합물(이때, R11는 하기에 정의하는 바와 같다)로 처리함으로써 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 Xc는 상기 화학식 V의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같고, R11은 C1-C9알킬, C2-C9알케닐, 또는 2 위치에서 Y, 4 또는 5 위치에서 X, 페닐 잔기의 나머지 위치에서 R2로 치환된 페닐(이때 Y, X 및 R2는 화학식 V의 화합물의 제조 공정에서 정의한 바와 같다)이다.
상기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 에난티오머를 제조하는 상기 방법에 바람직한 치환체 및 시약은 상기 티타늄(IV) 할라이드를 사용하는 화학식 IV의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 및 이의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 V
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 VI의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 V의 화합물 및 이의 에난티오머에서, R1, R2, X 및 Y로 바람직한 치환체는 상기 화학식 VI의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 V의 화합물은 (1R, 2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)프로판-1,3-디올이다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물 및 이의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 VI
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 화학식 V의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같고,
X'는 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이고 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되어 있다.
상기 화학식 VI의 화합물 및 이의 에난티오머에서, R1및 R2로서 바람직한 치환체는 상기 화학식 V의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같고, X'는 바람직하게는 브로모, 아이오도, 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 VI의 화합물은 (3S, 4R)-3-벤질-7-브로모-크로만-4-올이다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물 및 이의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 VII
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 화학식 VI의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 VII의 화합물 및 이의 에난티오머에서, R1및 R2로서 바람직한 치환체는 상기 화학식 VI의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 VII의 화합물은 (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-붕산이다.
본 발명은 또한 화학식 IX의 화합물 및 이의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 IX
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같고, 벤조에이트 잔기는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
상기 화학식 IX의 화합물 및 이의 에난티오머에서, R1, R2, R3및 R4로서 바람직한 치환체는 상기 화학식 X의 화합물 제조 공정에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 IX의 화합물은 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르이다.
본 발명은 또한 화학식 XIII의 화합물에 관한 것이다:
화학식 XIII
상기 식에서,
R3, R4및 R7는 화학식 XIII의 화합물을 사용하여 상기 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 공정에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XIII의 화합물에서, R7, R3및 R4로서 바람직한 치환체는 화학식 XIII의 화합물을 사용하여 상기 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 공정에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XIV의 화합물에 관한 것이다:
화학식 XIV
상기 식에서,
R3및 R4는 화학식 XIII의 화합물에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XIV의 화합물에서, R3및 R4로서 바람직한 치환체는 화학식 XIII의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는 상기 화학식 XIV의 화합물은 2-(2,2-디메틸프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸벤젠 붕산이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다:
화학식 XVI
상기 식에서,
점선은 B원자와 N 원자 간에 결합이 있거나 없음을 나타내며;
n 및 m은 독립적으로 2 내지 5이고;
R3및 R4는 상기 화학식 XIV의 화합물에서 정의한 바와 같고;
R8는 수소 또는 C1-6알킬이다.
상기 화학식 XVI의 화합물에서, n 및 m은 각각 바람직하게는 2이고, 바람직한 치환체 R3및 R4는 상기 화학식 XIV의 화합물에서 정의한 바와 같고, R8은 바람직하게는 수소이다. 가장 바람직하게는, 화학식 XVI의 화합물은 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 XVII의 암모늄 카복실레이트 화합물 및 이 화합물의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 XVII
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5및 R6은 화학식 X의 화합물을 제조하는 상기 공정에서 정의한 바와 같다.
바람직한 치환체 R1, R2및 R3는 화학식 X의 화합물을 제조하는 상기 공정에서 정의한 바와 같다. 암모늄 잔기에서, R5및 R6은 각각 바람직하게는 사이클로헥실이다. 가장 바람직하게는, 화학식 XVII의 화합물은 (3S,4R)-디사이클로헥실암모늄-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸 벤조에이트이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 및 이 화합물의 에난티오머에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1, R2, X, Y 및 Xc는 화학식 V의 화합물을 제조하는 상기 공정에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 IV의 화합물 및 이 화합물의 에난티오머의 용매화물에 관한 것이다. 상기 화학식 IV의 화합물 및 이 화합물의 에난티오머의 바람직한 용매화물은 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 트리에틸포스페이트 및 2,2'-디피리딜로부터 선택된 전자공여 리간드와 형성된 것이다. 화학식 IV의 바람직한 화합물은 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온이고, 상기 화합물의 바람직한 용매화물은 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물이다.
본원에서 사용되는 "할로"라는 용어는, 달리 지적하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 달리 지적하지 않는 한, 일직선의, 분지된 또는 환상의 잔기, 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 지칭하고, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는, 달리 지적하지 않는 한, 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는, 달리 지적하지 않는 한, 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 X의 화합물과 관련하여 하기 화학식 X'의 화합물을 의미한다;
화학식 X
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 IX의 화합물과 관련하여 하기 화학식 IX'의 화합물을 의미한다;
화학식 IX
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 VII의 화합물과 관련하여 하기 화학식 VII'의 화합물을 의미한다;
화학식 VII
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 VI의 화합물과 관련하여 하기 화학식 VI'의 화합물을 의미한다;
화학식 VI
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 V의 화합물과 관련하여 하기 화학식 V'의 화합물을 의미한다;
화학식 V
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 IV의 화합물과 관련하여 하기 화학식 IV'의 화합물을 의미한다;
화학식 IV
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 XVII의 화합물과 관련하여 하기 화학식 XVII'의 화합물을 의미한다;
화학식 XVII
본원에서 사용되는 "에난티오머"라는 용어는 하기 화학식 XIX의 화합물과 관련하여 하기 화학식 XIX'의 화합물을 의미한다;
화학식 XIX
본 발명은 치환된 크로만올 유도체의 제조 및 이에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 공정 및 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식에서 설명된다. 하기 반응식 및 수반되는 설명에 있어서, 달리 지적하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, Y, Z, X, Xc및 X'는 상기 정의한 바와 같다. 하기 반응식 및 수반되는 설명은 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 제조를 설명한다. 하기 반응식 및 수반되는 설명은 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 에난티오머에도 적용되며, 이때 "에난티오머"라는 용어는 상기 정의한 바와 같다.
전체적으로, 반응식 1의 합성순서는, 키랄성 보조기 Xc의 R1-함유 화합물 I에의 결합(단계 1), 알데히드 III과의 비대칭 알돌 축합(단계 2 또는 2'), 알돌 IV로부터의 키랄성 보조기의 환원적 제거(단계 3), 디올 V의 염기-중계된 환상화(단계 4), 할로크로만올 VI의 리튬화 및 붕산화(단계 5), 붕산 VII의 아릴 할라이드 또는 설포네이트 VIII와의 커플링(단계 6) 및 에스테르 IX의 가수분해(단계 7)를 포함한다.
반응식 1의 단계 1에서, 약 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -78 내지 -55℃의 온도에서 약 20분 내지 1시간에 걸쳐 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 비양성자성 용매 중에서, 키랄성 보조기 HXc를 알킬리튬 염기와 같은 적합한 강염기, 바람직하게는 부틸리튬으로 처리하여 해당하는 음이온으로 전환시킨다. 치환체 Xc는 비대칭 알돌 반응에서 상대적 및 절대적 입체화학을 조절하는데 적합한 키랄성 보조기이다. HXc의 예로는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (4R, 5S)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 및 (4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 생성되는 음이온을 약 -80 내지 0℃, 바람직하게는 약 -75℃의 온도에서 약 1시간에 걸쳐 동일한 용매 중에서 아실화제 I(이때, W기는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드이고, R1은 상기 정의한 바와 같다)로 처리한 후, 약 -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃로 가온하고, 바람직하게는 수성 이탄산나트륨으로 처리하는 수성 워크업(workup)을 수행하여 아실화된 키랄성 보조기 II를 제조한다.
반응식 1의 단계 2는 본원에 참고로서 인용된 두 문헌[에반스(Evans), D.A.; 바트롤리(Bartroli), J.; 시흐(Shih), T.L., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127; 및 게이지(Gage), J.R.; 에반스, D.A., Org. Syn. 1989, 68, 83]에 개시된 조건과 유사한 조건하에서 수행되는 "에반스 알돌" 반응이다. 특히, 반응식 1의 단계 2에서, 아실화된 키랄성 보조기 II를 루이스산, 염기 및 치환된 벤즈알데히드 III으로 처리하여 높은 입체선택도를 갖는 알돌 IV를 제조한다. 벤즈알데히드 III를 환상화 단계 4에서 제거되는 오르토 치환체 Y로, 커플링 단계 6에서 아릴 측쇄에 의해 치환되는 X기로(또는 반응식 2, 특히 반응식 2의 커플링 단계 4의 X'), 및 상기 정의한 바와 같은 치환체 R2로 치환한다. 치환체 X(또는 반응식 2의 X')를 벤즈알데히드 III의 페닐 잔기의 4 또는 5 위치에 결합시킨다. 이탈기 Y는 통상적으로 할로 또는 니트로기이고, X는 할라이드(및, 반응식 2에서, X'는 할라이드 또는 C1-4퍼플루오로알킬설포네이트이다)이다. 알돌 반응생성물 IV를 제조하기 위해, 약 -78 내지 40℃, 바람직하게는 -5℃의 온도에서 약 20분에 걸쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 디에틸에테르, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 아실화된 키랄성 보조기 II를 디알킬보론 설포네이트, 바람직하게는 디부틸보론 트리플레이트와 같은 보론 할라이드 또는 설포네이트로 처리한 후, 약 -78 내지 40℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃의 온도에서 약 1시간에 걸쳐 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기로 처리한다. 이 혼합물을 약 -100 내지 0℃, 바람직하게는 약 -70℃의 온도에서 약 30분에 걸쳐 치환된 벤즈알데히드 III로 처리한다. 이 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 약 -20 내지 25℃, 바람직하게는 약 -10℃의 온도로 가온한 후, 약 15℃ 미만의 온도에서 바람직하게는, pH 7 완충용액, 메탄올 및 수성 과산화수소를 연속적으로 첨가함으로써 양성자성 산화 반응중단제로 처리하여 알콜 IV를 제조한다.
반응식 1의 단계 2'는 티타늄-함유 루이스산을 사용하여 알콜 IV를 제공하는 선택적이고 바람직한 방법이다. 반응식 1의 단계 2'에서, 약 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -70℃의 온도에서 약 30분에 걸쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서, 아실화된 키랄성 보조기 II를 티타늄(IV) 할라이드, 바람직하게는 티타늄 테트라클로라이드로 처리하고 약 30분동안 교반한 후, 약 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃의 온도에서 약 30분에 걸쳐 트리에틸아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 바람직하게는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 3급 아민 또는 3급 디아민 염기로 처리한다. 임의적으로 및 바람직하게는, 약 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃의 온도에서, 이 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 트리에틸포스페이트 또는 2,2'-디피리딜, 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 전자공여 리간드로 처리하고 약 30분동안 교반한다. 약 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃의 온도에서 약 30분에 걸쳐 이 혼합물을 치환된 벤즈알데히드 III로 처리한 후, 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 4시간에 걸쳐 -30 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃로 가온한다. -30 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 이 혼합물을 양성자성 반응중단제, 바람직하게는 수성 염화암모늄으로 처리하여 알콜 IV를 제조한다. 어떤 경우, 전자공여 리간드로 처리된 곳에 알콜 IV가 전자공여 리간드와의 결정성 용매화물로서 제공된다. 약 20℃의 온도에서 약 12시간동안 셀라이트(Celite, 제품명)와 같은 고체 지지체와 반응중단된 반응 혼합물을 교반하는 것은 티타늄 부산물을 제거하기 위한 반응 혼합물의 여과를 향상시킨다.
반응식 1의 단계 2'의 티타늄 알돌 조건은 루이스산 디부틸보론 트리플레이트의 제조시 자연제 트리부틸보란, 부식제 트리플산 및 이들의 발열성 혼합물을 사용하지 않는다는 점에서 반응식 1의 단계 2의 보론 알돌 조건보다 바람직하고 공정상 더 간단하다. 또한, 문헌[에반스, D.A.; 리이거(Rieger), D.L.; 빌로듀(Bilodeau), M.T.; 우르피(Urpi), F., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047]와 같은 문헌에 기재된 티타늄 알돌 반응과는 대조적으로, 반응식 1의 단계 2'의 티타늄 알돌 조건은 2당량 미만의 알데히드 III에 높은 선택도를 제공한다. 바람직하게는, 약 1당량의 알데히드 III가 이 단계에 사용된다. 알데히드 III 또는 화학식 R11C(O)H의 화합물(청구항에서 인용된 바와 같이)과 관련하여 본원에서 사용되는 "약 1당량"이라는 표현은 1.5당량 미만의 상기 화합물을 의미한다. 에반스 등에 의한 선행문헌에, 2당량의 알데히드가 반응식 1의 단계 2'와 유사한 티타늄 알돌 반응에 요구된다고 보고되어 있다.
반응식 1의 단계 2'의 티타늄 알돌 조건은, 화학식 X의 치료제의 제조뿐만 아니라 영국 특허 출원번호 제 2,270,914 호(1994년 3월 30일자로 공개) 및 문헌[B.D. 도세이(Dorsey) 등, Tetrahedron Letters, 1993, 34(12), 1851]에 개시된 HIV 프로테아제 저해 화합물의 제조에 유용하다. 반응식 4는 알데히드 XVIII(이때, R11은 C1-9알킬, C2-9알케닐, 또는 2 위치에서 Y에 의해, 4 또는 5 위치에서 X에 의해, 및 페닐 잔기의 나머지 위치들 중 하나에서 R2에 의해 치환된 페닐이다(X, Y 및 R2는 상기 정의한 바와 같다))에 티타늄 알돌 반응을 적용하는 것을 설명한다. 반응식 4의 반응조건은 반응식 1의 단계 2'의 상기 설명된 조건과 동일하다. 알데히드 XVIII는 반응식 1로부터의 알데히드 III을 포함하고, 알콜 XIX는 반응식 1로부터의 알콜 IV를 포함한다. 반응식 4의 반응을 수행하여 상기한 영국 특허 출원번호 제 2,270,914 호에 기재된 HIV 프로테아제 저해 화합물(이때, R11는 C1-9알킬 또는 C2-9알케닐, 바람직하게는 3-사이클로헥실프로페닐이다)을 제조할 수 있다.
표 1은, 반응식 4 또는 반응식 1의 단계 2'의 반응생성물이 사용되는 반응조건에 따라 어떻게 변화할 수 있는지, 및, 특히, 1.2당량에서 3당량으로 TMEDA의 양을 증가시킴으로써, 그리고 2당량의 NMP의 첨가에 의해 어떻게 디아스테레오선택도가 증가하는지를 설명한다. 표 1에서, 1.0당량의 알데히드 RCHO가 각각의 반응에 사용되었으며, x 및 y는 각각 염기 및 NMP의 당량을 나타내고, NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 의미하고, NEtiPr2는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 디아스테레오머의 비율을 HPLC로 측정하였다. 문헌[반 드라아넨(Van Draanen, N.A.; 아르세니아디스(Arseniyadis), S.; 크리민즈(Crimmins), M.T.; 헤쓰콕(Heathcock), C.H., J. Org. Chem. 1991, 56, 2499; 및 게이지, J.R.; 에반스, D.A., Org. Syn. 1989, 68, 83]에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 알돌 이성질체를 분리하여 LiOH/H2O2와의 가수분해에 의해 공지된 카복실산 이성질체로 전환시켰다. 바람직한 이성질체를 굵게 나타낸다.
반응식 1의 단계 3에서, 키랄성 보조기 Xc는 제거되고(및 단계 1에서 재생을 위해 선택적으로 회수됨), 화합물 IV의 산화 상태(산 수준)는 본원에 참고로서 인용된 문헌[페닝(Penning), T. D.; 듀릭(Djuric), S. W.; 하크(Haack), R. A.; 칼리쉬(Kalish), V. J.; 미야시로(Miyashiro), J. M.; 로웰(Rowell), B. W.; 유(Yu), S. S., Syn, Commun., 20, 307(1990)]에 개시된 과정과 유사한 방법으로 목적하는 알콜 V로 환원된다. 상기 과정에서, 알콜 IV는 전형적으로 물, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 양성자성 용매를 포함하는 THF, 디이소프로필 에테르, 또는 메틸 3급-부틸 에테르, 바람직하게는 THF 같은 에테르성 용매 중에서 약 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온(20-25℃)에서 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 또는 칼슘 보로하이드라이드, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드 같은 하이드라이드 환원제로 처리된다. 1 내지 24 시간, 전형적으로 12 시간 후, 반응은 물 및 선택적으로 과산화 수소의 첨가에 의해 중단된다. 키랄성 보조기 HXc는 디이소프로필 에틸 또는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 같은 유기용매 중의 디올 V의 용액으로부터 선택적으로 침전시키거나 산 수용액, 바람직하게는 염산으로 HXc를 추출함으로서 단계 1에서 재사용을 위해 회수될 수 있으며, 이어 염기로 산 수용액 추출물을 중화시키고 유기 용매로 HXc를 추출할 수 있다.
반응식 1의 단계 4는, 디올 V에서 1차 하이드록실이 오르토 이탈기 Y로 대체되어 VI의 크로만올 환 체계를 생산하는 분자내 방향족 치환이다. 특히, 이탈기 Y가 할로 또는 니트로기, 바람직하게는 플루오로기인 디올 V는 THF, 디메틸 설폭사이드, 또는 1-메틸-2-피롤리디논, 바람직하게는 THF 같은 비양자성 용매중에서 실온 내지 130℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 선택적으로 구리염이 가해진 조건하에서 1 내지 24 시간, 전형적으로 약 4 시간 동안 포타슘 3급-부톡사이드, 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 세슘 카보네이트, 또는 소디움 하이드라이드, 바람직하게는 포타슘 3급-부톡사이드 같은 염기로 처리되어 크로만올 VI을 제공한다. 크로만올 VI에서, 치환체 X(또는 반응식 2의 X')는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
반응식 1의 단계 5에서, 크로만올 VI의 치환체 X는 리튬으로 전환되고 이어서 붕산 기로 전환된다. 리튬화를 위해, 크로만올 VI은 바람직하게는 먼저 메틸 리튬으로 처리되어 리튬 알콕사이드를 형성하고, 이어서 부틸 리튬에 의해 아릴 리튬을 형성한다. 상기 과정에서, X가 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드인 크로마톨 VI는, 에테르성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 -78 내지 0℃, 바람직하게는 -70 내지 -65℃의 온도로 약 1 시간 동안 2가의 알킬리튬, 바람직하게는 1가의 메틸리튬에 이어 1가의 부틸 리튬으로 처리된 후, -78 내지 0℃, 바람직하게는 -70 내지 -65℃의 온도에서 약 30분 동안 보란-테트라하이드로푸란 착체, 트리이소프로필 보레이트 또는 트리메틸 보레이트, 바람직하게는 보란-THF 착체 같은 붕산화제로 처리되고, 이어 약 -65℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 물 또는 선택적으로 산 수용액에 의해 반응이 중단되어 붕산 잔기가 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된 붕산 VII이 제조된다.
반응식 1의 단계 6은 붕산 VII와 화합물 VIII 사이의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)으로 화합물 IX의 바이아릴(biaryl) 결합을 형성한다. 화합물 VIII에서, Z는 할라이드 또는 설포네이트, 바람직하게는 브로마이드, 아이오다이드, 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, R4는 C1-C6알킬이고 R3는 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 과정은 본원에 참고로서 인용된 문헌[미야우라(Miyaura), N.; 스즈키(Suzuki), A., Chem. Rev., 95, 2457(1995)]에 기재된 과정과 유사하다. 상기 과정은 큰 규모로의 유기아연의 제조상 어려움 및 유기 주석 화합물의 독성에 기인하여 아연 또는 주석 계열의 커플링에 바람직하다. 상기 과정에서, 선택적으로 물을 포함하는 용매(예: 에탄올, 디메톡시에탄 또는 톨루엔), 바람직하게는 에탄올 중의 붕산 VII; 아렌 VIII; 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 탄소상 10% 팔라듐), 바람직하게는 탄소상 10% 팔라듐; 및 염기 또는 플루오르 염(예: 탄산나트륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산 세슘, 인산 삼칼륨, 불화칼륨, 불화세슘 또는 테트라부틸알루미늄 플루오라이드), 바람직하게는 불화칼륨의 혼합물을 실온 내지 130℃의 온도, 바람직하게는 환류온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 3 시간 동안 교반시켜 벤질 에스테르 잔기가 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된 바이아릴 IX을 제조한다.
반응식 1의 단계 7에서, 에스테르 IX는 이소프로필 알콜 같은 알콜성 용매 중에서 40 내지 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 약 1 내지 24 시간, 바람직하게는 약 6 시간 동안 수성 수산화나트륨 같은 수성 수산화물 염기로 처리된다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 수성 염기와 유기용매(예: 헥산과 이소프로필 에테르의 혼합물)를 분리시킨다. 수용액을 산화시키고, 이어서 최종 화합물 X를 에틸 아세테이트 같은 유기 용매로 추출한다. 유기 용매로 화합물 X를 추출하는 이 방법은 중성 불순물을 제거하기 때문에 본 합성의 최종 단계에 특히 유리하다.
카르복실산 X를 다루기 쉽게 하기 위해, 상기 화합물을 톨루엔 같은 용매 중에서 일반식 NHR5R6(이때, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다)의 2차 아민으로 처리하여 하기 화학식 XVII의 암모늄 카복실레이트를 형성할 수 있다.
화학식 XVII
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.
암모늄 카복실레이트 XVII를 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 에틸 아세테이트 같은 용매 중에서 염산 또는 설폰산, 바람직하게는 염산 같은 산 수용액으로 0 내지 실온에서 30분 내지 3 시간, 바람직하게는 1 시간 동안 처리하여 카복실산 X를 수득할 수 있다.
반응식 2는 반응식 1의 단계 5 및 6의 커플링 순서의 선택을 나타낸다. 반응식 2의 과정은 바람직하다. 반응식 2의 단계 1은 알콜 R4OH(이때, R3및 R4은 상기에서 정의한 바와 같다)에 의한 카복실산 XI의 에스테르화로서 에스테르 XII를 생성한다. 이 공정에서, 카복실산 XI는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 톨루엔 같은 용매 중에서 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 1 내지 24 시간, 전형적으로 4 시간 동안 알콜 R4OH, 바람직하게는 2,2-디메틸-프로필 알콜 같은 1차 또는 2차 알콜 및 설폰산, 염산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 캄파 설폰산, 바람직하게는 설폰산 같은 산으로 처리되어 에스테르 XII를 제공한다.
반응식 2의 단계 2에서, 에스테르 XII는 염기로 처리하고 수득된 오르토 금속화된 계열을 트리알킬보레이트로 취하여 붕산염 에스테르 XIII를 수득한다. 반응식 2의 단계 3에서, 붕산염 에스테르 XIII를 상응하는 붕산 XIV로 가수분해하며, 이것은 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 반응식 2의 단계 2 및 3에서, 에스테르 XII는 THF, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 또는 메틸 3급-부틸 에테르, 바람직하게는 THF 같은 에테르성 용매 중에서 트리이소프로필보레이트, 트리에틸보레이트 또는 트리메틸보레이트, 바람직하게는 트리이소프로필보레이트 같은 트리-(C1-C4알킬)보레이트 존재하에서 약 -78℃ 내지 실온(20-25℃), 바람직하게는 약 0℃에서 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리디노)마그네슘, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드 같은 금속 아미드 염기로 처리된다. 10 분 내지 5 시간, 전형적으로 1 시간 후, 반응을 산 수용액으로 종결시키고 붕산 XIV를 수득한다.
붕산 XIV를 다루기 쉽게 하기 위해, 반응식 2의 단계 4를 진행하기 전에 반응식 3에 나타낸 바와 같이 붕산 XIV를 아미노디올과 반응시킬 수 있다. 반응식 3에서, 붕산 XIV는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 헥산, 톨루엔 또는 상기 용매들의 혼합물, 바람직하게는 이소프로판올 같은 용매 중에서 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 실온에서 15 분 내지 10 시간, 바람직하게는 10 시간 동안 아미노디올 XV(이때, R8, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 아민 착체 XVI를 수득한다. 반응식 2의 단계 4의 진행을 위해, 아민 착체 XV를 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 붕산 XIV로 가수분해된다. 상기 방법들은 염산 같은 산 수용액의 사용을 포함한다.
반응식 2의 단계 4는 붕산 XIV와 크로만올 VI 사이의 스즈키 커플링으로서 IX의 바이아릴 결합을 형성한다. 상기 과정에서, 붕산 XIV; 크로만올 VI; 팔라듐 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 다이머, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 탄소상 10% 팔라듐), 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); 및 염기 또는 플루오르 염(예: 탄산나트륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 불화칼륨, 불화세슘, 수산화나트륨, 수산화바륨 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드), 바람직하게는 탄산나트륨; 및 선택적으로 물을 포함하는 용매(예: 톨루엔, 에탄올 또는 디메톡시에탄), 바람직하게는 물을 포함하는 톨루엔을 포함하는 혼합물이 제조된다. 반응식 1에 따라 제조되는 크로만올 VI에서, 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되는 X'는 할라이드 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트, 바람직하게는 브로마이드, 아이오다이드, 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타낸다. 혼합물을 실온 내지 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 약 10 분 내지 약 6 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 동안 교반하여 바이아릴 IX를 수득한다.
반응식 2의 단계 5에서, 에스테르 IX를 가수분해하여 상기 반응식 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 카복실산 X를 제공한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서, 용어 "실온"은 약 20 내지 25℃의 범위의 온도를 의미한다.
실시예 1
(R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란(9L) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(910g, 5.14몰) 및 지시약인 500mg의 2,2'-디피리딜의 용액에 헥산 중의 2.5M Buli 용액(2.03L, 5.14몰)을 -78℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -55℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 하이드로시나모일 클로라이드(950g, 5.63몰)을 5분동안 첨가하였다. 반응 혼합물이 박막 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)를 실행하기에 적합한 것으로 판정된 0℃로 되도록 방치하였다. 10% 수성 중탄산나트륨(3.6L) 및 물(3.6L)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트(3L)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 5% 수성 탄산나트륨(3.6L) 및 포화된 수성 염화나트륨(2L)으로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 대략 2L의 점성 황색 현탁액이 되도록 진공상 농축하였다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트(3L) 중에 용해시키고, 고체로 농축한 다음, 50℃에서 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 핵산(10.7L)을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 천천히 냉각시키고 10℃에서 30분 동안 교반하여 침전된 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척한 다음, 실온에서 공기-건조시켜 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온 1.4kg(88%)을 엷은 황색 조각으로서 수득하였다:
1H NMR(300 MHz, CDCL3) δ 7.14-7.33(m, 10H), 4.66(m, 1H), 4.17(t, J=3.4Hz, 2H), 3.26(m, 3H), 3.03(t, J=7Hz, 2H), 2.75(dd, J=9.5, 13.4Hz, 1H); 1R 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm-1; mp 102-104℃.
실시예 2
[4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-(2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(5.6L) 중의 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(1064g, 3.44몰) 용액에 -5℃에서 20 분 이상 디부틸보론 트리플레이트(1133g, 4.13몰)을 첨가한 다음, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 트리에틸아민(719㎖, 5.16몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(699g, 3.44몰)의 용액을 30분 이상 가하였다. 혼합물을 박막 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)를 실행하기에 적합한 것으로 판정된 -10℃로 1 시간 이상 방치하였다. 포타슘 포스페이트 모노베이직 소디움 하이드록사이드 완충액(pH 7, 3.5L)을 30분 이상 첨가하고 이어서 반응온도를 15℃ 이하로 유지하면서 메탄올(1.8L) 및 35% 수성 과산화수소(1.8L)를 1.5 시간 이상 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 유기 층을 분리하고 포화된 수성 중탄산나트륨(6.7L)로 세척한 다음 에탄올 무수화물(4L) 및 25% 수성 중아황산나트륨으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 물(4L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축하여 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-(2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온 1818g(103%-조 중량)을 매우 점성이 높은 갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 7.46(t, J=8.0Hz, 1H), 7.16-7.32(m, 10H), 6.94-6.96(m, 2H), 5.35(d, J=4.7Hz, 1H), 4.92-5.29(m, 1H), 4.45-4.51(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.01-3.14(m, 3H), 2.83(dd, J=3.1, 13.6Hz, 1H), 2.05(dd, J=10.0, 13.5Hz, 1H); 1R 3460(br), 1780, 1696, 1483, 1388, 1359, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486 cm-1.
실시예 3
[4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-(2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물
디클로로메탄(180L) 중의 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(12.0kg, 38.8몰) 용액에 -70℃ 내지 -80℃에서 티타늄 테트라클로라이드(8.8kg, 46.6몰)을 30분 이상 가하고 -70℃ 내지 -80℃에서 추가 30분 동안 교반하여 농축 현탁액을 수득하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(17.6L, 116.4몰)을 30분 이상 가하여 유체 반응 혼합물을 수득하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(7.6kg, 77.6몰)을 가하고 반응 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(38L) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(7.9kg, 38.8몰)의 용액을 반응 온도를 -68 이하로 유지하면서 30분 이상 가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 냉각되고 백색 침전물 및 20℃에서 발열을 포함하는 물 11L 중의 염화암모늄 5.0kg의 용액으로 중단되는 온도인 20℃에서 방치하였다. 셀라이트(12kg)를 가하고 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 오일에 대기적으로 농축하고, 헥산(120L)을 처리하고, 약 50L로 농축하고, 0℃로 천천히 냉각시킨 다음, 24 시간 동안 과립화하였다. 조 생산물, 24.3kg을 여과하여 분리하고, 디클로로메탄 110L 중의 두 개의 유사 반응물로부터 조산물과 결합시키고, 헥산 320L로 처리하고, 최종 부피가 약 250L(증류액 온도 65℃)가 되도록 농축하고, 확실한 생산물로 접종한 다음, 20℃에서 18 시간 이상 과립으로 천천히 냉각시켰다. [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-(2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물 67.4kg(94%)의 여과물을 밝은 황갈색 과립형 고체로서 수득하였다:
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 7.46(t, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.29(m, 10H), 6.94(dd, J=1.9, 7.2Hz, 2H), 5.34(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91-4.96(m, 1H), 4.44-4.49(m, 1H), 3.90-3.95(m, 2H), 3.55(bs, 1H), 3.37(dd, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.82(dd, J=3.3, 13.3Hz, 1H), 2.36(dd, J=8.2, 8.2Hz, 2H), 1.97-2.06(m, 3H); IR 3150(br), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm-1; mp 80-83℃.
실시예 4
(1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올
테트라하이드로푸란(1.7L, 3.4몰) 중의 2M 리튬 보로하이드라이드 용액을 테트라하이드로푸란(1.7L)으로 희석하고 조심스럽게 물(61㎖, 3.4몰)로 15분 이상 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소화가 멈출때(0.5 내지 1 시간)까지 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(8.75L) 중의 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(1.75kg, 3.4몰)의 용액에 0℃에서 30분 이상 가하였다. 수득된 우유빛의 백색 현탁액을 박막 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)가 실행될 수 있는 것으로 판정된 실온에서 12 시간 이상 방치하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 냉각시키고, 물(5.25L)로 15분 이상 반응중단시킨 다음, 35% 수성 과산화수소(2.6L)를 20분 이상 첨가하기 전에 추가 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트(5.3L) 및 물(4L)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 물(5.3L), 5% 수성 중아황산나트륨(5.25L) 및 50% 포화된 수성 염화나트륨(7.5L)으로 세척하였다. 유기층 중의 과산화물을 검출하고 5% 수성 중아황산나트륨(5L) 및 50% 포화된 수성 염화나트륨(6L)으로 추가 세척하였다. 유기층을 오일에 진공 농축하고 에틸 아세테이트(4L) 및 헥산(13L)로 희석하고 1N 수성 염산(6시간 17L)으로 세척하여 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 제거하였다. 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨(5.3L)으로 세척하고, 톨루엔(2L)로 희석하고, 진공 농축하여 (1R, 2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올 1138g(98%)을 오일로서 수득하였다:
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 7.47-7.51(m, 1H), 7.33(dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.04-7.06(m, 2H), 5.39(d, J=2.6Hz, 1H), 3.77(dd, J=3.0, 10.7Hz, 1H), 3.64(dd, J=5.0, 10.8Hz, 1H), 3.44(bs, 1H), 2.68(dd, J=11.0, 13.8 Hz, 1H), 2.59(dd, J=4.1, 13.9Hz, 1H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.01(bs, 1H); IR 3370(br), 3269(br), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700cm-1.
실시예 5
(3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올
주위 온도에서, 디메틸설폭시드 9.88 L 중의 (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-프로판-1,3-디올 1975 g (5.82 몰)의 용액에, 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 6.55 L (6.55 몰)을 20분 동안에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 흡입기 진공하에서 60 ℃로 서서히 가열하여 반응 혼합물로부터 테트라하이드로푸란을 제거한 다음, 60 내지 65 ℃에서 흡입기 진공하에서 5 시간 동안 (박막 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)에 따르면 이 때 반응이 완결된다고 판단되었다) 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물 10 L에 이어 1N 염산 수용액 10 L을 가하여 반응중단시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 여과하고, 물 2 L로 세척한 다음 에틸 아세테이트 12 L에 용해시켰다. 이 용액을 물 12 L로 2회 세척하고 소량으로 농축하여 이소프로필 에테르 4 L에 용해시킨 다음, 대기압하에서 50 내지 60 ℃에서 1.0L로 농축하였으며, 이때 고형물이 침전되기 시작하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각하고, 12시간 동안 교반한 다음 그 양을 절반으로 농축하고, 0 내지 5 ℃로 냉각하고 여과하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 916 g (49 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 짙은 색 오일 906 g으로 농축한 다음, 이소프로필 에테르 1.5 L에 환류하에 용해시켜, 주위 온도로 냉각하고 교반한 다음, 여과하여 추가의 고체 82 g을 수득하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 (60 내지 230 메쉬) 상에서 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하였다. 목적생성물이 많은 분획을 농축하고 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 추가의 고체 82 g을 수득하였다. (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-크로만-4-올의 총 수득량은 1080 g (58 %)이었다:
1H NMR(400 MHZ, CDCL3) δ 7.29-7.33(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.15-7.19(m, 3H), 7.06-7.09(m, 2H), 4.44(bs, 1H), 4.21(dd, J=2.6, 11.3 Hz, 1H), 3.97(dd, J=4.5, 11.3 Hz, 1H), 2.68(dd, J=6.5, 13.8 Hz, 1H), 2.51(dd, J=9.1, 13.8 Hz, 1H), 2.18-2.23(m, 1H), 1.85(d, J=4.3 Hz, 1H);
IR 3274(br), 3181(br), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm-1;
융점: 143.5-144.0 ℃.
실시예 6
(3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올
테트라하이드로푸란 185 L 중의 (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-프로판-1,3-디올 ([4R-[3(2R,3R]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-히드록시프로피오닐]-옥살리딘-2-온 33.5 kg(54.8 몰), 1-메틸-2-피롤리디논 용질로부터 분리 없이 제조됨)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드 12. 9 kg (115 몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 (박막 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 3:1)에 따르면 이 때 반응이 완결된다고 판단되었다) 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물 170 L로 반응중단시킨 다음 에틸 아세테이트 83L로 희석하고, 진한 염산 7.5L로 pH 5.3 (수성층)으로 산성화하였다. 유기층을 진공하에 슬러리 약 38 L로 농축하여, 이를 이소프로필 에테르 76L로 희석하고 가온하여 고체를 용해시킨 다음, 0 ℃로 서서히 냉각하여 0 ℃에서 12 시간 동안 과립화하였다. 백색 고체인 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 5.1 kg을 여과에 의해 분리하였다. 모액을 포화된 염화나트륨 수용액 4L로 세척하고 최종 부피 57 L로 농축한 다음 0 ℃에서 12 시간 동안 과립화하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 4.3 kg을 2차로 수득하였다.
제2의 동일 반응혼합물을 상술한 바와 같이 반응중단시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 산성화하였다. 유기층을 황산 마그네슘 10 kg 상에서 건조시키고, 대기압하에서 약 30 L의 슬러리로 농축하여 이소프로필 에테르 38 L로 희석한 다음, 약 57L로 농축하고 서서히 냉각한 후, 10 ℃에서 12시간 동안 과립화하였다. (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 8.7 kg을 여과에 의해 분리하였다. 모액을 제1 반응의 제2 수득물로부터의 모액과 합하여 오일로 농축한 다음, 냉각시킴으로써 고체화하고, 이소프로필 에테르 6 L 중에서 20 ℃ 하에 12시간 동안 및 0 ℃에서 2 시간 동안 과립화하고 여과하한 다음, 냉 이소프로필 에테르로 수세하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 6.3 kg을 수득하였다. 양 반응으로부터의 합한 수득물을 건조하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 20.8 kg (59 %)을 얻었다.
실시예 7
(3S,4R)-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-붕산
테트라하이드로푸란 5.6 L 중의 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-크로만-4-올 377 g (1.18 몰)의 용액에, 에테르 중의 메틸리튬 1.48 M 용액 1.6 L (2.37 몰)을 45분 동안에 걸쳐 가하면서 -65 ℃ 미만의 온도를 유지하였다. 반응혼합물을 -65 ℃ 미만의 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 헥산 중의 부틸리튬 2.5 M 용액 440 ㎖ (1.3 몰)를 15분에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 -65 ℃ 미만의 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 보란-테트라하이드로푸란 착체 1.0 M 용액 5.9 L (5.9 몰)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 0℃로 가온하고, 물 4.4 L을 가하여 반응중단시킨 다음, 1 N 염산 수용액 4 L로 pH 2로 조정하여 이소프로필 에테르 4 L로 추출하였다. 수성 층을 이소프로필 에테르 4 L로 추출한 다음, 합한 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액 7.2 L로 세척하였다. 수성층을 1N 염산 수용액 5.5 L로 pH 3으로 조정한 다음 에틸 아세테이트 5.4 L 및 2.7 L로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음, 진공에서 농축시켜 (3S,4R)-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-붕산 304.5 g (91 %)을 황색 거품으로서 수득하였다:
1H NMR(300 MHZ, CDCL3) δ 7.35-7.00(m, 8H), 4.42(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.19(d, J=11 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.68(dd, J=6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.47(m, 1H), 2.15(m, 1H);
IR 3330(br), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm-1.
실시예 8
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산 에틸에스테르
에틸 2-아이오도-4-트리플루오로메틸벤조에이트 723 g(2.1 몰), (3S,4R)-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-붕산 627 g(2.2 몰), 불화 칼륨 366 g (6.3 몰), 10% 탄소상 팔라듐 157 g (50% 수분 습윤) 및 무수 에탄올 6.27 L의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 (이 때 박막 크로마토그래피(톨루엔/아세트산, 5:1)는 반응이 완결되었음을 나타낸다) 가열하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 에테르 8 L로 희석하고 셀라이트로 여과한 다음 10% 중탄산나트륨 수용액으로 수세하였다. 수성 층을 분리하여 이소프로필 에테르 3 L로 추출하였다. 합한 유기층을 물 6 L로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 주위 온도에서 다르코(Darco, 제품명) G-60 1.0 kg 및 실리카겔 1 kg (70-230 메쉬)으로 처리하였다. 혼합물을 실리카겔(70-230 메쉬) 패드로 여과한 다음 진공에서 짙은색 오일 922 g으로 농축하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 1 L로 희석한 다음 실리카겔 (2 kg) 칼럼 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 여과하여 밝은 호박색 용액을 수득하고, 이를 농축하여 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산 에틸에스테르 897 g(92%)을 밝은 호박색 오일로서 수득하였다:
1H NMR(400 MHZ, CDCL3) δ 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.18-7.38(m, 6H), 6.91(dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86(d, J=1.7 Hz, 1H), 4.55(bs, 1H), 4.25(dd, J=2.7, 11.2 Hz, 1H), 4.17(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00(ddd, J=1.0, 4.5, 11.2 Hz, 1H), 2.75(dd, J=6.4, 13.9 Hz, 1H), 2.56(dd, J=9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.26(m, 1H), 1.93(d, J=4.3 Hz, 1H), 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H);
IR 3307(br), 3216(br), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm-1.
실시예 9
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산
이소프로필 알콜 9 L 중의 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산 에틸 에스테르 897 g (1.93 몰) 및 10% 수산화나트륨 수용액 980 ㎖ (2.72 몰)의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 13.5 L, 헥산 9 L 및 이소프로필 에테르 4.5 L로 희석하였다. 수성 층을 분리한 다음, 헥산 9 L 및 이소프로필 에테르 4.5 L로 추출하고, 2N 염산 수용액으로 pH를 2로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 8 L 및 4 L로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 6 L로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 진공에서 진한 호박색 오일로 농축하여, 이를 톨루엔 2 L로 희석한 다음 다시 오일로 농축하였다. 이 오일을 톨루엔 4.2 L에 60 ℃에서 용해시키고, 헥산 8.8 L을 50 ℃ 이상의 온도를 유지하는 속도로 가하였다. 수시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 냉각시켜 생성된 갈색 고체를 여과하고 2:1 헥산/톨루엔 2 L로 세척하였다. 이 고체를 60 ℃에서 톨루엔 5 L에 용해시키고 다르코 G-60 으로 처리한 다음 여과하고 톨루엔으로 세척하여 약 4.0 L로 진공하에 농축하였다. 이 혼합물을 50-60 ℃로 가열하여 헥산 8.6 L을 적가하면서 처리하고, 냉각하여 5 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 과립화하였다. 생성된 고체를 여과하고 2:1 헥산/톨루엔 2 L로 세척한 다음, 젖은 케익을 헥산 4 L과 함께 환류하에 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 1 시간 동안 과립화한 다음 여과하고, 생성된 고체를 진공하에 밤새 건조하여 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-트리플루오로메틸벤조산 450 g(55 %)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR(400 MHZ, CDCL3) δ 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66(dd, J=1.1,8.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.15-7.32(m, 6H), 6.89(dd, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.85(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.1(bs, 2H), 4.50(d, J=4.3 Hz, 1H), 4.18(dd, J=2.7, 11.2 Hz, 1H), 3.94(dd, J=4.6, 11.0 Hz, 1H), 2.74(dd, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 2.51(dd, J=9.4, 13.9 Hz, 1H), 2.22(m, 1H);
IR 3454, 3218(br), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm-1;
융점: 142 ℃.
실시예 10
4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필 에스테르
톨루엔 500 ㎖ 중의 4-트리플루오로메틸벤조산 75.0 g (394 밀리몰) 및 2,2-디메틸프로필 알콜 70.5 g (800 밀리몰)의 현탁액에 진한 황산 3.0 ㎖를 가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음 탄산나트륨 포화수용액 250 ㎖에 붓고, 층들을 분리하였다. 유기층을 탄산나트륨 포화수용액 250 ㎖ 및 염수 100 ㎖로 세척한 다음 농축하여 4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필 에스테르 102 g (수율 99 %)을 황색 액체로서 수득하였다:
Rf: 0.66 (에틸 아세테이트/헥산 25/75);
IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 cm-1;
1H NMR(400 MHZ, CDCL3) δ 8.16(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 1.04(s, 9H);
13C NMR(100 MHZ, CDCL3) δ 26.51, 31.61, 74.72, 123.63(q, J=272.7 Hz), 125.4, 129.9, 133.7, 134.35(q, J=31.7 Hz), 165.35.
실시예 11
2-(2,2-디메틸프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸벤젠붕산
테트라하이드로푸란 40 ㎖ 중의 4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필 에스테르 4.225 g (16.23 밀리몰)의 용액에 트리이소프로필 붕산염 9.00 ㎖(39.0 밀리몰)를 가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로푸란/헵탄 중의 2.0 M 용액 12.0 ㎖(24.0 밀리몰)를 5분 동안에 걸쳐 적가하였다. 적색 용액을 30분 동안 교반한 다음 0 ℃로 가온하고, 1N 염산 용액 50 ㎖를 서서히 가함으로써 반응중단시켰다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 30분 동안 교반하고 헥산 200 ㎖에 가하였다. 층들을 분리하고 유기층을 2N 염산 100 ㎖로 2회, 물 100 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 계속해서 세척하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과한 다음 오일로 농축하였다. 조 생성물을 헵탄 40 ㎖로부터 재결정시켜 2-(2,2-디메틸프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸벤젠붕산 3.037 g (수율 62 %)을 백색 고체로서 수득하였다:
융점: 159-160 ℃;
IR 3377(br), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 cm-1;
1H NMR(400 MHZ, DMSO/D2O) δ 8.05(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 3.94(s, 2H), 0.95(s, 9H);
13C NMR(100 MHZ, DMSO/D2O) δ 26.69, 31.69, 74.91, 125.29,, 125.75, 128.30, 129.62, 131.98(q, J=31.8 Hz), 136.28, 142.68, 166.90.
실시예 12
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산 2,2-디메틸프로필 에스테르
톨루엔 15 ㎖ 및 물 9 ㎖중의 2-(2,2-디메틸프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸벤젠붕산 1.72 g (5.66 밀리몰), (3S,4R)-3-벤질-7-브로모크로만-4-올 1.80 g(5.63 밀리몰), 탄산나트륨 1.82 g(17.2 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 12 mg (0.19 몰%)의 이상(bi-phasic) 용액을 환류하에 100분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물 40 ㎖에 붓고 디이소프로필에테르 75 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 50 ㎖로 세척하고, 다르코 G-60으로 처리하고 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 셀라이트로 여과하여 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 20/80)함으로써 정제하여 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸벤조산 2.2-디메틸프로필 에스테르 2.35 g(수율 84 %)을 백색 거품으로서 수득하였다:
Rf: 0.32(에틸아세테이트/헥산 25/75);
IR 3407(br), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm-1;
1H NMR(400 MHZ, CDCL3) δ 7.90(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.19-7.37(m, 6H), 6.88-6.93(m, 2H), 4.53(t, J=4.4 Hz, 1H), 4.22(dd, J=2.5, 11.2 Hz, 1H), 3.99(dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 2.73(dd, J=6.3, 13.8 Hz, 1H), 2.54(dd, J=9.4, 13.6 Hz, 1H), 2.20-2.28(m, 1H), 1.81(d, J=5.2 Hz, 1H), 0.74(s, 9H);
13C NMR(100 MHZ, CDCL3) δ 26.64, 30.96, 34.62, 41.53, 64.76, 67.42, 75.33, 116.77, 121.07, 122.97, 124.13, 126.44, 127.50, 127.54, 128.45, 128.60, 128.92, 129.11, 130.25, 130.31, 139.08, 141.69, 142.03, 154.44, 168.14.
실시예 13
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산
이소프로필알콜(23 ㎖)중의 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(2.34 g, 4.69 mmol)의 용액을 10% 수산화나트륨 수용액(2.3 ㎖, 6.4 mmol)로 처리하고 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(34 ㎖)에 붓고 헥산(23 ㎖) 및 이소프로필 에테르(13 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 분리하고 헥산(23 ㎖) 및 이소프로필 에테르(13 ㎖)로 추출하고, 6 N 염산 수용액으로 pH 2로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회 40 ㎖). 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 염수(40 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 거품을 얻고 이를 톨루엔/헥산으로부터 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하고, 젖은 케익을 헥산(20 ㎖)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 1.01 g(50% 수율)의 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산을 백색 고체로서 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 7.9 , 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H).
실시예 14
2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
테트라하이드로푸란(250 ㎖) 중의 4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(35.8 g, 138 mmol)의 용액에 트리이소프로필보레이트(73.0 ㎖, 316 mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/헵탄 중의 2.0 M 용액 73.0 ㎖, 146.0 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하고, 적색 용액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 헥산(200 ㎖)을 가한 후 1 N 염산(200 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 헥산(200 ㎖)에 부었다. 유기층을 1 N 염산(2회 150 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 약 200 ㎖로 농축시켰다. 이소프로필 알콜(100 ㎖) 및 디에탄올아민(15.95 g, 151.7 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로필 알콜(15 ㎖) 및 헥산(30 ㎖)의 혼합물로 세척하여 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(37.83 g, 74% 수율)를 백색 고체로서 얻었다:
융점: 233-234 ℃;
IR 3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 952, 862 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 1.02 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCL3) 26.51, 31.69, 50.92, 63.33, 74.72, 123.94, 128.59, 132.06, 139.61, 171.56.
실시예 15
(3S,4R)-디사이클로헥실암모늄-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트
톨루엔(45 ㎖)중의 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(7.04 g, 18.9 mmol) 및 1.5 N 염산(45 ㎖)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수성층을 제거하고, 탄산나트륨(2.73 g, 25.8 mmol), (3S, 4R)-3-벤질-7-브로모-크로만-4-올(5.47 g, 17.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.0 ㎎, 20.8 μmoL), 및 물(20 ㎖)을 가하였다. 2-상 용액을 환류하에 100분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 다르코 G-60으로 처리하고, 여과한 후 농축시켰다. 조 에스테르를 이소프로필 알콜(80 ㎖)에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액(8.0 ㎖)을 가하였다. 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(120 ㎖)에 붓고, 헥산(80 ㎖) 및 이소프로필 에테르(40 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 헥산(80 ㎖) 및 이소프로필 에테르(40 ㎖)로 세척하고, 6 N 염산으로 pH 2로 조절한 후, 메틸 3급-부틸 에테르로 추출하였다(2회 75 ㎖). 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 메틸 3급-부틸 에테르(40 ㎖)에 용해시키고, 디사이클로헥실아민(4.10 ㎖, 20.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과하고, 메틸 3급-부틸 에테르(20 ㎖)로 세척하여, (3S,4R)-디사이클로헥실암모늄-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7- 일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트(7.32 g, 70% 수율)을 얻었다:
융점: 209-210℃;
IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.62(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.31 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.74-2.79 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 1.80-1.82 (m, 4H), 2.20 (brs, 1H), 1.68-1.70 (m, 4H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.00-1.26 (m, 10H);
13C NMR (100 MHz, CDCL3) δ 24.70, 24.73, 25.03, 28.94, 29.09, 34.75, 41.75, 52.64, 65.00, 67.57, 116.50, 121.42, 122.59, 123.77, 126.38, 126.73, 128.03, 128.55, 129.06, 129.45, 138.95, 139.16, 142.51, 144.20, 154.04, 173.85.
실시예 16
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산
에틸 아세테이트(25 ㎖)중의 (3S,4R)-디사이클로헥실암모늄-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트(2.37 g, 3.89 mmol) 및 1 N 염산(25 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 붓고 수성층을 제거하였다. 유기층을 물로 세척하고(6회 50 ㎖), 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산(1.66 g, 100% 수율)을 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H).
실시예 17
[[3(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
-70 ℃에서 디클로로메탄(23 ㎖) 중의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(1.50 g, 4.8 mmol)의 용액에 티타늄 테트라클로라이드(0.6 ㎖, 5.3 mmol)를 가하여 황색-오렌지색 용액을 얻고, 이를 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2.2 ㎖, 15 mmol)을 10분에 걸쳐 가하여 암적색 반응 혼합물을 얻고, 이를 -78℃에서 70분 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(0.90 ㎖, 9.7 mmol)을 적가하고, 반응혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5 ㎖)중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (0.990 g, 4.9 mmol)의 용액을 적가하면서 반응 온도를 -68℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 -70℃에서 60분 동안 교반한 후 90분에 걸쳐 0℃가 되도록 두었으며, 이 때 15 ㎖의 포화 수성 염화암모늄 및 1.2 g의 셀라이트로 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 상을 분리하고 유기상을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 및 1.2 당량의 1-메틸-2-피롤리디논을 함유하는 2.76 g의 오일을 얻었다:
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.34 (m, 12H), 5.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.35 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 0.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Claims (23)

  1. 하기 화학식 IX의 화합물 또는, 하기 화학식 X의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 IX의 화합물의 에난티오머를 염기로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 에난티오머의 제조방법:
    화학식 X
    화학식 IX
    상기 식에서,
    R3-치환된 벤조산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7번 탄소에 결합되고;
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 하기 화학식 VII의 화합물 또는, 상기 화학식 IX의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 VII의 화합물의 에난티오머를 염기 또는 플루오라이드 염 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의한 바와 같고;
    붕산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되고;
    Z는 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 하기 화학식 VI의 화합물 또는, 상기 화학식 VII의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 VI의 화합물의 에난티오머를 (1) C1-C4알킬 리튬, 및 (2) 붕산화제(borating agent)로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제2항에 정의한 바와 같고;
    X는 할라이드이고, 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 하기 화학식 V의 화합물 또는, 상기 화학식 VI의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 V의 화합물의 에난티오머를 임의로 첨가된 구리 염의 존재하에 염기로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1, R2및 X는 제3항에 정의한 바와 같고;
    X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합되며;
    Y는 할로 또는 니트로이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 V의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 하기 화학식 IV의 화합물 또는, 상기 화학식 V의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 IV의 화합물의 에난티오머를 하이드라이드 환원제로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 Y는 제4항에 정의한 바와 같고;
    X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합되며;
    Xc는 키랄성 보조기이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 V의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물을 (1) 루이스산, (2) 염기, 및 (3) 하기 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1, R2, X, Xc및 Y는 제5항에 정의한 바와 같고;
    X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합된다.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물을 (1) 티타늄(IV) 할라이드, (2) 염기 처리후 임의로 전자공여 리간드로 처리, 및 (3) 하기 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 제조하는 방법:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1, R2, X, Xc및 Y는 제5항에 정의한 바와 같고;
    X는 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합된다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 에난티오머를, 하기 화학식 VI의 화합물 또는, 상기 화학식 IX의 화합물의 에난티오머의 제조시에는, 하기 화학식 VI의 화합물의 에난티오머를 염기 또는 플루오라이드 염 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물과 커플링함으로써 제조하는 방법:
    화학식 VI
    화학식 XIV
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의한 바와 같고;
    X'는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합되고, 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 XIV의 화합물을, 하기 화학식 XVI의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조하는 방법:
    화학식 XVI
    상기 식에서,
    R3및 R4는 제8항에 정의한 바와 같고,
    점선은 B원자와 N원자간에 결합이 있거나 없음을 나타내며,
    n 및 m은 독립적으로 2 내지 5이고,
    R8은 H 또는 C1-C6알킬이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 XVI의 화합물을, 하기 화학식 XIV의 화합물과 하기 화학식 XV의 화합물을 반응시킴으로써 제조하는 방법:
    화학식 XIV
    화학식 XV
    HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)n-OH
    상기 식에서,
    n, m, R3, R4및 R8은 제9항에 정의한 바와 같다.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 XIV의 화합물을, 하기 화학식 XIII의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조하는 방법:
    화학식 XIII
    상기 식에서,
    R3및 R4는 제8항에 정의한 바와 같고,
    R7은 C1-C7알킬이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 XIII의 화합물을, 하기 화학식 XII의 화합물을 트리-(C1-C6알킬)보레이트의 존재하에 화학식 XII의 금속 아미드 염기와 반응시킴으로써 제조하는 방법:
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R3및 R4는 제11항에 정의한 바와 같다.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X의 화합물 또는 이의 에난티오머를 화학식 NHR5R6의 2급 아민과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 암모늄 카복실레이트 또는, 상기 화학식 X의 화합물의 에난티오머로부터 제조하는 경우에는, 하기 화학식 XVII의 화합물의 에난티오머를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 XVII
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5및 R6은 제1항에 정의한 바와 같다.
  14. 화학식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물을 (1) 티타늄(IV) 할라이드, (2) 염기 처리후 임의로 전자공여 리간드로 처리, 및 (3) 상기 화학식 R1-CH2C(O)-Xc의 화합물의 양에 대하여 2 당량 미만의 화학식 R11C(O)H의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 에난티오머의 제조 방법:
    화학식 XIX
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    Xc는 키랄성 보조기이고;
    R11은 C1-C9알킬, C2-C9알케닐 또는 Y가 2 위치에, X가 4 또는 5 위치에, 그리고 R2가 페닐 잔기의 남은 위치중 하나에 치환된 페닐이고, 이때 Y는 할로, 니트로 또는 C1-C4알콕시이고, X는 할라이드이다.
  15. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 에난티오머:
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    X는 할로기이고, 페닐 환의 4 또는 5 위치에 결합되며;
    Y는 할로 또는 니트로이다.
  16. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 에난티오머:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    X'는 할로 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이고, 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
  17. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 에난티오머:
    화학식 VII
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    붕산 잔기는 크로만 환의 6 또는 7 위치에 결합된다.
  18. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 에난티오머:
    화학식 IX
    상기 식에서,
    벤조산염 잔기는 크로만 환의 6 또는 7번 탄소에 결합되고;
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  19. 하기 화학식 XIII의 화합물:
    화학식 XIII
    상기 식에서,
    R3는 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R7은 C1-C6알킬이다.
  20. 하기 화학식 XIV의 화합물:
    화학식 XIV
    상기 식에서,
    R3는 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬이다.
  21. 하기 화학식 XVI의 화합물:
    화학식 XVI
    상기 식에서,
    점선은 B원자와 N원자간에 결합이 있거나 없음을 나타내며,
    n 및 m은 독립적으로 2 내지 5이고,
    R3는 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R4는 C1-C6알킬이고;
    R8은 H 또는 C1-C6알킬이다.
  22. 화학식 XVII의 암모늄 카복실레이트 또는 이의 에난티오머:
    화학식 XVII
    상기 식에서,
    R3-치환된 페닐 잔기는 크로만 환의 6 또는 7번 탄소에 결합되고;
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    각 R5는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    각 R6는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  23. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 에난티오머:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)qCHR5R6이고, 이때 q는 0 내지 4이며;
    R2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 -S(O)n(C1-C6알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 n은 0 내지 2이고, 상기 알킬기, 상기 알콕시 및 -S(O)n(C1-C6알킬)기의 알킬 잔기, 및 상기 페닐설피닐 및 페닐설포닐기의 페닐 잔기는 임의로 1 내지 3개의 플루오로기로 치환되고;
    R5는 H, C1-C6알킬, 또는 R2로 치환된 페닐이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 임의로 페닐, R2, 및 1 또는 2개의 R2로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    X는 할로기이고, 페닐 잔기의 4 또는 5 위치에 결합되며;
    Y는 할로 또는 니트로이고;
    Xc는 키랄성 보조기이다.
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