TW449579B

TW449579B - Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives

Info

Publication number: TW449579B
Application number: TW086113297A
Authority: TW
Inventors: Anthony D Piscopio; Joel M Hawkins; Stephane Caron; Sarah E Kelly; Jeffrey W Raggon
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-09-16
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2001-08-11
Also published as: UA58520C2; BR9711482A; SK31399A3; CN1108298C; ATE249452T1; TNSN97155A1; DE69724801D1; US6288242B1; NO991254L; CA2265043A1; AU713701B2; TR199900592T2; US6444826B1; KR20000036136A; HN1997000127A; CO4600635A1; ID19613A; GT199700104AA; DK0925292T3; US6096906A

Description

經濟部中央標隼扃員工消費合作社印裳 Γ 4495 7 9 A7 ______ B7 五、發明説明、) 發明背景本發明係有關製備經取代之色滿醇衍生物的方法與該方法所用之中間物。依本發明之方法所製備之經取代之色滿醇衍生物已揭示於美國專利申請案0 8/ 295，827 ’ 1995年1月9曰申請，發明名稱苯並吡喃及相關之LTB4拮抗劑"，PCT國際申請案公告號碼W096/1 1925 (1996年4月25曰公告）：PCT國際申請案公告號碼w 0 9 6/1 1 9 2 ◦ (1996年4月25日公告）；PCT國際申請案公告號碼WO93/15066 (1993年8月5日公告 )°上述之各美國專利申請案和PCT國際申請案均完全倂入本文中作爲參考文獻。依本發明之方法所製備之經取代之色滿醇衍生物如美國專利申請案08/295，827所揭示，可抑制 L T B 4的作用。作爲L T B 4拮抗劑，依本發明之方法所製備之經取代之色滿醇衍生物可用於治療L T B 4所引發的疾病例如發炎病症，包含風濕性關節炎、骨關節炎、炎症腸疾病、牛皮癬、濕疹、紅斑、搔癢、痤瘡、中風、移植排斥、自動免疫疾病和氣喘》發明總論本發明係有關一種製備下列化合物或其鏡像立體異構物之方法 m - .1 I - : 1 1 - —1 -.1 I I I n - -« I -1 X» 、τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -4- 449579 Α7 Β7 五、發明説明k )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中於式X所示之化合物中，R 3 -取代的苯甲酸基是連結在色滿環之第6或7碳上； R1 是一（CH2) aCHR5R6 ’其中 q 是〇至 4 ; R2和R3各是選自H、氟、氯、Ci— Ce烷基、Ci —C6烷氧基、苯亞磺醯基 '苯磺醯基、及_S (◦),,( C,-Ce烷基），其中η是〇至2，及其中該烷基、該院氧基和一 S (◦) n (C^-Cs烷基）之烷基 '及該苯亞購醯基和苯磺醯基之苯基可任意地爲1至3個氟基取代； R5是Η、Ci— C6烷基或經R2取代的苯基； R6 是 Η、Ci — Ce 院基、Cs— Cs 環院基、Cf； — C i。芳基、或5至1 0員環雜芳基，其中該芳基和雜芳基是任意地爲1至2個分別選自苯基、R 2、和經1或2個 R 2取代之苯基所取代；此方法包括，以鹼處理下式所示之化合物或於製備式 X化合物之鏡像立體異構物時所用之式IX化合物之鏡像立體異構物 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝- 訂本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- 4 4 y b ( A7 B7 經濟部中央標準爲員工消費合作社印裝五、發明説明（3 )

其中Rl、只2和尺3是如上所定義，及是Ci_ Ce烷基及苯甲酸基是連結在色滿環之第6或7位置上。於製備式X化合物之方法中，式I X化合物宜以水性氫氧化物鹸處理，R1宜爲苄基' 4 一氟苄基、4 -苯苄基' 4— (4 一氟苯基）苄基或苯乙基，R2宜爲氫氟基* R 3宜爲氟、氯、任意被1至3個氟取代之甲基，及R4宜爲乙基或2，2 —二甲丙基。最合宜的是，式IX化合物宜以含水性氫氧化鈉之鹼處理，該式I X化合物是（3f_ ，4五_) —2 — (3 —苄基_4_羥基色滿—7 —基）— 4 一三氟甲基一苯甲酸乙酯，及該式X化合物是（3玉_， 4E_) - 2 — (3 —苄基一 4 —羥基色滿一7_基）一4 一二氣甲基一苯甲酸。本發明之另一方面是，該式I X化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2和R3是如上所定義）是經由令下式所示之化合物或於製備式丨X化合物之鏡像立體異構物時所用之式VI I化合物之鏡像立體異構物本紙張尺度It用中國國家標規格（210xl^^-- ---------裝------訂 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449579 A7 --- -ϋ 五、發明説明Q ) 0Η

(H0)a& 其中R 1和R 2是如上所定義及棚酸基是連結在色滿環之第6或7位置上，在一鹼或氟化物鹽和一鈀觸媒的存在下’以下列化合物處理而製得， COpR4

Z VIII

RJ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .^n II —^ϋ ml 1.^1 I - — n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3和R'1是如上所定義，Z是鹵基或（：1~(：4 全氣擴酸基。於製備式IX化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R 1、R 2、R 3和R 4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。另一較佳體系中，2是齒基，鹼或氟化物鹽是選自碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉋 '磷酸三鉀 '氟化鉀、氟化鉋、氫氧化鈉、氫氧化鎖、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4495 7 9 A7 B7 五、發明説明（g ) 及氟化四丁銨，鈀觸媒是選自四（三苯膦）絡鈀（0)、二氯二（三苯膦）絡鈀（II)、醋酸鈀（II)、氯化乙烯絡鈀二聚體、三（二亞苄基丙酮）絡二鈀（0 )及丄 0%碳上鈀。最合宜的是，鹼或氟化物鹽是氟化鉀，鈀觸媒是10%碳上鈀，式VI I化合物是（3呈_，4U〜 (3_苄基一 4 一羥基色滿一 7 —基）一硼酸，及式 VI I I化合物是2 —碘一 4 —三氟甲基一苯甲酸乙酯。本發明之另一方面是，式V I I化合物或其鏡像立體異構物（其中R1和R2是如上所定義）是經由以（1 ) C i - C4烷基鋰及（2 )硼化劑處理下式所示之化合物或於製備式V I I化合物之鏡像立體異構物時所用之式V I 化合物之鏡像立體異構物而製得， ---- I ·I - 1 - J'*良 I— i I -1 I- —1 I 丁 J=° ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Re 0H

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R 1和R 2是如上所定義及X是一鹵化物且是連結在色滿環之第6或7位置上。於製備式VII化合物或其鏡像立體異構物之方法中，R 1和R 2之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。另一較佳體系中，X是溴或碘，及該式本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS Μ4规格（210Χ 297公釐） -3 - 4495 7 9 A7 _____B7 五、發明説明<6 ) VI化合物是以（1)甲基鋰、（2) 丁基鋰、和（3) 硼化劑處理’其中該硼化劑是選自硼烷-四氫呋喃複合物、硼酸三異丙酯、和硼酸三甲酯。更宜的是，式I V化合物是（3’ 4旦_) — 3 -卡基—7 —溴一色滿—4 —醇及該硼化劑是硼烷-四氫呋喃複合物》本發明另一方面是，該式V I化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2和X是如上所定義）是經由在任意添加之銅鹽的存在下，以一鹼處理下式所示之化合物或於製備式VI化合物之鏡像立體異構物時所用之式V化合物之鏡像立體異構物而製得， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

V 經濟部中央摞準局員工消費合作社印裝其中R1 ' R2和X是如上所定義及X是連結在苯環之第4或5位置上。於製備式VI化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R1、R2和X之較佳的取代基是如上所述之於製備式 V I I化合物之方法所用者。另一較佳體系中’ γ是鹵基，及該鹼是第三丁醇鉀、二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉、二（三甲基甲矽烷基）胺化鉀、碳酸絶、或氫化鈉。更合宜的是，該鹼是第三丁醇鉀，及式V化合物是（1上_，2 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -9- 4495 7 9 A7 _____B7 五、發明説明（7 ) 互_) —2 —苄基一 1一（4_溴—2 —氟一苯基）〜丙— 1 ’ 3 - 二醇。本發明另一方面是’該式V化合物或其鏡像立體異構物（其中R 1、R 2、X和Y是如上所定義）是經由以一氯化物還原劑處理下式所示之化合物或於製備式V化合物之鏡像立體異構物時所用之式IV化合物之鏡像立體專構物而製得

V

I

C 其中R1、R2、X和Y是如上所定義及X是連結在苯環之第4或5位置上，和X。是一鏡像化助劑（（^^1&1^1以” )° 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 .1 - I _ I I IJM In ^^1 ^^1 I— "^，-s,> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於製備式V I化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R1、R2 ' X和Υ之較佳的取代基是如上所述之於製備式 V I化合物之方法所用者。另一較佳體系中，X。是CR )—4 一苄基—2 -噁唑烷酮、（S) — 4 —苄基一 2 -嚼唑烷酮、（4，5 - 4 一甲基一5 -苯基一噁唑院一 2 —酮、或（4 _S_，5 R ) — 4 —甲基—5 —苯基一噁唑烷一 2 —酮，其中該X。是連結在噁唑烷一 2 -酮環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【OX297公釐） -10- 4495 79 A7 ____B7 五、發明説明ς ) 之氮上，及該還原劑是氫硼化鋰、氫鋁化鋰、氫硼化鈉、或氫硼化鈣。更合宜的是’式IV化合物是〔4R 一〔3 (2R，3R) 〕〕一 4 一苄基一 3 —〔2 —苄基—3 — (4 一溴—2 -氟一苯基）一 3 -經基—丙醯基〕一β惡哩院一2 ~酮，1—甲基一 2 —哑略院酮溶劑化物，或[4 R —〔3 (2R，3R) 〕〕一 4-苄基一3-〔2—苄基一 3 -（4 一漠—2 —氟一苯基）一3 -經基一丙醯基〕_噪哩院- 2 -酮，及該還原劑是氫硼化鋰。本發明另一方面是1該式IV化合物或其鏡像立體異構物（其中R】、R2、X、X。和Y是如上所定義）是經由令式R' — CHsC (◦) — X。（其中R1和X。係如上所定義）以（1)路易士酸、〔2)鹼和（3)下式所示之化合物處理而製得 111 I - ^^^1 «^^1 -I »^J . H I 1^1 r^n --5° (諳先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標率局員工消費合作社印製其中R2、X和Y是如上所定義及X是連結在苯環之第4 或5位置上。於製備式IV化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R 1、R 2、X、X。和Y之較佳的取代基是如上所述之於製備式V化合物之方法所用者。另一較佳體系中，該路易本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -11 - 4495 79 A7 B7 五、發明説明（g ) 士酸是鹵化硼或磺酸硼，及該鹼是三乙胺或二異丙基乙胺。更宜的是，該式R1 — CHsC (◦) — X。所示之化合物是（旦_) — 4 —苄基—3 — (3_苯基丙醯基）—噁唑烷一 2-酮，該式I I I化合物是4 —溴一 2 —氟一苯甲醛，該路易士酸是三甲磺酸化二丁基硼，及該鹼是三乙胺〇本發明另一方面是，該式I V化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2、X、X。和Y是如上所定義）是經由令式— (Ο) —X,所示之化合物（其中R 1和X。係如上所定義）以（1 )鹵化鈦（I V ) 、（ 2 ) 鹼及繼之任意地以供給配位基處理、和（3 )下式所示之化合物處理而製得

- 1. I - I - I - f - I · KfyC 1^1 1^1 l^i m I (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局買工消費合作社印製其中R2、X和Y是如上所定義及X是連結在苯環之第4 或5位置上。於製備式IV化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R 1、R 2、X、X。和Y之較佳的取代基是如上所述之於製備式V化合物之方法所用者。另一較佳體系中，該鹵化鈦（I V )是四氯化鈦，及該鹼是三級胺或三級二胺鹼。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【Ox 297公釐） -12- 4495 7 9 A7 B7 五、發明説明（10 ) 再另一較佳體系中，該鹼祭三乙胺或Ν，Ν，Νβ，Ν< -四甲基乙二胺’及該鹼處理之後以供給配位基處理，而其是選自1 一甲基一2 —吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、1， 3— 二甲基一 3 ，4，5 ，6_ 四氫一 2 (1Η) - 2 — 嘧啶酮、磷酸三乙酯、及2，2’一聯吡啶。最佳的是，該式I^ — CHsC (〇) — 所示之化合物是（五_) 一4 一苄基一 3— (3 -苯基丙醯基）一噁唑烷—2 -酮，該式I I I化合物是4 一溴一 2 —氟一苯甲醛，該鹼是N， N，N '，N二-四甲基乙二胺，及該供給配位基是1 一甲基一 2 —吡咯烷酮。本發明另一方面是，該式I X化合物或其鏡像立體異構物（其中R 1、R 2、R 3和R 4是如上所定義）是經由令下式所示之化合物或於製備式IX化合物之鏡像立體異構物時所用之化合物之鏡像立體異構物 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1

TX V 其中R 1和R2是如上所定義及X1是連結在色滿環之第6或7位置上且爲鹵基或C ! - C4全氟化烷基磺酸基，在一鹼或氟化物鹽和一鈀觸媒的存在下，與下列化合物偶合而製得本紙張尺度賴中家料（CNS ) A4祕（210X297公嫠)~ ~~~ 4495 79 A7 B7 五、發明说明（n )

經濟部中央標準扃負工消費合作社印製其中R 3和R 4是如上所定義。於製備式I X化合物或其鏡像立體異構物之方法中， R 1、R 2、R 3和R 1之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。另一較佳體系中’該X’宜爲溴、碘、或三氟甲磺酸基，鈀觸媒宜是選自四（三苯膦）絡鈀（0) '二氯二（三苯膦）絡鈀（II)、醋酸鈀（ II)、氯化乙烯絡鈀二聚體、三（二亞苄基丙酮）絡二鈀（0 )及1 0%碳上鈀，及鹼或氟化物鹽是選自碳酸鈉、三乙胺'碳酸氫鈉、碳酸鉋、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化鉋'氫氧化鈉、氫氧化鋇、及氟化四丁銨。最合宜的是，式VI化合物是（3^，4 D — 3 -苄基-7 -溴一色滿一 4 —醇，式XIV化合物是2 — (2，2 —二甲基— 丙氧羰基- 5 —三氟甲基-苯硼酸，鹼或氟化物鹽是碳酸鈉，及鈀觸媒宜是四〔三苯膦）絡鈀（0 )。本發明另一方面是，該式X I V化合物（其中R3和 R 4是如上所定義）是經由水解下式所示之化合物處理而製得 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -14 - ^495 7 9 A7 B7 五、發明説明 v12

〇^(CH2)n B——-N-R8 °^CHs)n

XVI 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳其中R 3和R 4是如上所定義，虛線表示B和N原子間的鍵結或無鍵結’ η和m分別是2至5，及R8是氫或Ci — C s院基。R 8宜是氫，及R 3和R 4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。合宜的是，該水解是以酸（例如鹽酸）進行，及n和m各是2 °最合宜的是’該式XVI化合物是2 —〔1，3，6，2〕二氧氮硼雜烷一2 —基—4 一三氟甲基一苯甲酸2，2 —二甲基丙酯。本發明另一方面是，該式XV I化合物（其中R3、 R 4和R 8是如上所定義）是經由令式X I V所示之化合物 (其中R3和R4是如上所定義）與式HO (CH2) m — )一（CH2) n〇H (式XV)所示之化合物反

N

R 應而製得，其中η、m和R8是如上所定義。於製備式 XV I化合物之方法中，R3和R4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。最合宜的是，該式XIV化合物是2 — (2，2 甲基一丙羰基）—5 I —II —^1 I - I I - II — n .-¾ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公釐） -15- 4495 7 9

A7 B7 五、發明説明（13 ) 一三氟甲基一苯硼酸，及該式XV化合物是二乙醇胺° 本發明另一方面是，該式X I v化合物（其中R4和 R 3是如上所定義）是經由水解下式所示之化合物處理而製得

XIII 其中R3和R4是如上所定義，及R7是— 烷基。該水解宜以酸（例如鹽酸）進行，R 3和R 4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。本發明另一方面是，該式XI I I化合物（其中R3 、：R 4和R 7是如上所定義）是經由令下式所示之化合物

XII 其中R3和R4是如上所定義，在三_ (Ci— c6烷基）硼酸酯之存在下以一金屬胺化物鹼處理而製得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4现格（2ίΟΧ29?公釐） —I. HI .^ϋ I ^^1 - -- I VfZ n· --- ! HI----^^1 Τ» 3.-5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣

-16 - 4495 79 A7 B7 五、發明説明（14 ) 於製備式X I I I化合物之方法中，R3和R4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。另一較佳體系中，該金屬胺化物鹼是選自二異丙基胺化鋰、二乙基胺化鋰、2 ，2，6 ，6 —四甲基哌啶化鋰和二 (2，2 ，6 ，6 —四甲基嘛卩定基）鎂，及該二—（C i _ C 6烷基）硼酸酯是選自硼酸三異丙酯 '硼酸三乙酯和硼酸三甲酯。最合宜的是，該式XII化合物是4-三氟甲基一苯甲酸2，2 -二甲基—丙酯，該金屬胺化物鹼是二異丙基胺化鋰，及該三—（C,_Ce烷基）硼酸酯是硼酸三異丙酯。本發明另一方面是，該式X所示之化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2和R3係如上所定義）與式 N H R 5 R 6所示之二級胺反應（其中R 5和R 6係如上所定義），形成下式所示之羧酸銨或當由式X化合物之鏡像立體異構物時所用之式XVII化合物之鏡像立體異構物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'IT 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 r5R6H2N+ COiT oh

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其中R1、R2、R3、R5和R6係如上所定義。R1、R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X： 297公釐） -17- ' 44 95 7 9 A7 B7_ 五、發明説明（15 ) 2和R3之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所用者。於該二級胺中，R 5和R 6各宜爲環己基。最合宜的是，該式XV I I化合物是（3互_，4五_) 一二環己基鐘一 2 _( 3 —;基—4 —經基—色滿—7 -基）一 4 一三氟甲基苯甲酸。本發明亦有關製備下式所示之化合物或其鏡像立體異構物的方法 ^—^1· f^E fut nf— - - -- I _ n^i ^^^1 It— ^^^1 一 s. ί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0H 0

經濟部中央標_局員工消費合作社邱裝其中R 1和X。是如上所述之於製備式V化合物之方法所定義者，及C9烷基、C2_CS烯基或在第2 位置被Y取代和在第4或5位置被X取代的苯基，且R2 是在苯基之其他位置之一，其中Y、X和R2是如上所述之於製備式V化合物之方法所定義者，此方法包括令式^- C Η 2 C ( 0 ) — X。（其中R 1和X。係如上所定義）所示之化合物以（1)鹵化鈦（IV) 、（2)鹼及繼之任意地以供給配位基處理、和（3 )相對於R 1 一 C Η 2 C ( 0)—Xr所示之化合物的用量是低於2當量之式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Λ4規格（210X297公釐） -18· 44yb 7 9 -·« I — - ----- * 87_ m 3- 附件2a :第86丨13297號專利申請案中文說明書修正頁民國87年10月修正

五、發明説明（16 ) R 1 1 C (0)H 所示之化合物處理而製得。供製備該式 XIX化合物或其鏡像立體異構物之較佳的取代基和試劑是如上所述之於製備式IV化合物之方法中所述者使用鹵化鈦（I V )。本發明，亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物_ 0H

(請先W讀背面之注意事項再填疼本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装其中R1、R2、X和Y是如上所述之於製備式V I化合物之方法所定義者。於該式V化合物及其鏡像立體異構物中，R1.、R2 ' X和Y之較佳的取代基是如上所述之於製備式V I化合物之方法所定義者。更宜的是，該式V化合物是（11，2 S ) — 2 —ΐ基—1 一（ 4 —溴基—2 —氟一苯基）.—丙 -1，3 —二醇。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 R2 〇Η

本紙張尺度適用中圉國家搮準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 2打公釐） -19- 、-· 户 4495 7 9 A7 B7 _ 五、發明説明（17 ) 其中R 1和R 2是如上所述之於製備式V化合物之方法所定義者，及X'是鹵基或c i — C 4全氟烷磺酸基且並連結在色滿環之第6或7位置上。於該式V I化合物及其鏡像立體異構物中’ 之較佳的取代基是如上所述之於製備式V化合物之方法所定義者。更宜的是，該式VI化合物是（3_§_’ 4D -3 —苄基—7 -溴基一色滿一 4 一醇。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 P OH Re f

(H0)2& 其中R 1和R2是如上所述之於製備式V I化合物之方法所經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - m 1^1 In nn I ^^^1 —^ϋ I n^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 定義者。於該式v I I化合物及其鏡像立體異構物中，R1和 R2之較佳的取代基是如上所述之於製備式vI化合物之方法所定義者。更宜的是，該式v I化合物是（3上_，4 互_) — (3 -苄基—4 一羥基一色滿一 7 一基）一硼酸。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物本紙張尺度逋用中國®家橾準（CNS) M規格（2】〇χ 297公楚） 4495 79 A7 B7

五、發明説明（18

IX 其中R1、R2、R3和R4是如上所述之於製備式X化合物之方法所定義者，及苯甲酸基是連結在色滿環之第6或 7位置上。於該式I X化合物及其鏡像立體異構物中，R1、R2 、R 3和R 4之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法所定義者。更宜的是，該式I X化合物是（3 s ，4 R ) — 2— (3 基—4 —經基一色滿 7 —基）一 4 一三氟甲基—苯甲酸乙酯。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異__ a

XIII 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -------- . 取 I I - - - I ,钉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

21 - 4495 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 其中R 3、R 4和R 7是如上所述之使用式X I I I化合物製備式X I V化合物之方法中所定義者。於該式X ί I I化合物中’ R7、R3和R4之較佳的取代基是如上所述之使用式X I I I化合物製備式X I V 化合物之方法中所定義者。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物

其中R3和R'1是如上述之式XI I I化合物所定義者。於該式X I V化合物中，R3和R 4之較佳的取代基是如上所述之式X I I I化合物中所定義者。最合宜的是，該式X I V化合物是2 -（2，二甲基-丙氧羰基） _5—三氟甲基—苯硼酸。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 3 Te ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 449579 A7 B7 五、發明説明k )

其中虛線表示8和1^原子間的鍵結或無鍵結，η和m分別是2至5 ’ R3和R4是如上述之式X I v化合物中所定義者，及R8是11或（：1_〇6烷基。於該式XV I化合物中’ η和m宜是2，R3和R4之較佳的取代基是如上所述之式XIV化合物中所定義者，及R8宜是Η。最合宜的是’該式XV I化合物是2 -〔 1 ，3 ’ 6 ’ 2〕二氧氮硼雜院—2 —基一 4_三氟甲基 —苯甲酸2，2 —二甲基丙基酯。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡丨象立體異構物之羧酸銨化合物 XVII (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 派

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁

其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R e是如上所述之於製備式X化合物之方法中所定義者。R1、R2和R3之較佳的取代基是如上所述之於製備式X化合物之方法中所定義本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Λ4規格（210Χ297公$ ) -23- 4435 7 9 A7 B7 五、發明説明（21 ) 者’於銨基中’ R5和R6各宜爲環己基，更合宜的是’該式XVI I化合物是（3 _S_，4R) - 2 —（3 —节基一 4 一徑基一色滿7 -基）一 4 —三氟甲基一苯甲酸二環己銨鹽。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物

V I C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中Rl、R2、X、Y和X。是如上所述之於製備式V化合物之方法中所定義者。本發明亦有關該式I ν所示之化合物或其鏡像立體異構物之溶劑化物，及該合物及其鏡像立體異構物之溶劑化物宜是與選自1 一甲基—2 -吼咯烷酮、二甲基甲醯胺、1 ，3 —二甲基一 3 ’ 4 ，5 ，6 -四氫—2 (1H) -嘧啶酮、磷酸三乙酯、和2 ’ 2 > -聯吡啶之供給配位基所形成者。式I v化合物較佳的是〔4R —〔3 (2R，3R) 〕〕— 4 一苄基—3 — 〔2 —苄基一 3 —（4 一溴—2 -氟—苯基）—3 —羥基 -丙醯基〕-噁唑烷- 2 -酮’而該化合物之較佳的溶劑化物是〔4R-〔3 (2R，3R) 〕〕一 4 —苄基一 3 一〔2-；基—3 — (4 —漠一 2 —氟—苯基）—3 —經本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）_ 24 _ 4495 7 3 A7 B7 五、發明説明y ) 基一丙醯基〕一噁唑烷一 2 —酮，1—甲基一 2 — nttD各院酮溶劑化物。文中"鹵基〃乙辭’除非另外指明，是指氟、氯、漠或碘。文中、烷基〃乙辭’除非另外指明，包含具有直鍵、支鏈或環狀基團或其組合之飽和單價烴基。文中、烷氧基"乙辭，除非另外指明，包含〇~院基，其中、烷基〃是如上所定義者。文中 '、芳基#乙辭，除非另外指明，包含經由自芳族烴除去一個氫原子所得之有機基，例如苯基或萘基。文中、雜芳基〃乙辭，除非另外指明，包含經由自芳族雜環化合物除去一個氫原子所得之有機基，例如吼陡基、呋喃基、噻吩基、異喹啉基、嘧啶基和吡嗪基。關於式X化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

11T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

文中‘‘鏡像立體異構物”乙辭意指下式所示之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） -25- 443573 A7 B7 五、發明説明（23 )

關於式I X化合物，

ι X τ 文中，鏡像立體異構物〃乙辭意指下式所示之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26- r 4495 79 A7 B7 五、發明説明L )關於式V I I化合物

0H

VII 文中〜鏡像立體異構物〃乙辭意指下式所不之化合物

0H

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製關於式V I化合物

T1 V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- A7 B7 五、發明说明^ ) 文中、、鏡像立體異構物A乙辭意指下式所示之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

*1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製文中 ''鏡像立體異構物〃乙辭意指下式所市之化合物

0H

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -28- 4495 7 9 A7 B7 五、發明説明 16 關於式I V化合物

C X

V I 文中''、鏡像立體異構物〃乙辭意指下式所示之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 VX 式於關物合化

+ N CU Η 6 R 5 R

XVII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2]0Χ 297公釐） -29 - 79 <H經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 A7 B7 五、發明説明文中 '"鏡像立體異構物〃乙辭意指下式所示之化合物

關於式X I X化合物

(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 立像鏡中文

物合化之示所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -30- 4435 A7 B7 五、發明説明k ) 發明之詳細說明本發明之方法和本發明之化合物的製備是由下列圖示加以詳細說明°除非另外指明，於下列圖示和及隨後的討論中，R1、R2、R3、R4、r5、r6、R7、r8、 R 1 1、Y、Z、X、X。、和X /是如上所定義者。下列圖示和及隨後的討論描述式I _X I X化合物之製備。下列圖示和及隨後的討論亦適用於式I 一 X I X化合物之鏡像立體異構物，其中 '、鏡像立體異構物#是如上所定義者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚本紙張尺度it用t簡家縣（⑽ > 从驗（2]G:<297公楚） -31 - 4495 7 9 A7 B7 五、發明説明“

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4規格（210X297公釐） -32- 4435 79 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）訂 -33- Μ 4 4 95 7 ο Α7 Β7 五、發明説明^ 圖

2

XI

RJ R XII

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

XIV 丁 -* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（〔~5)六4规格（2】0乂297公釐）. -34- 五、發明説明ς2 )

A7 B7

圖 3 — R8 I+ H0-(CH2)n-N-(CH2)m-0HXV

8 n ^ 1/ 2

V X

V I X ---------4------訂------% I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -35- 4435 7£ A7 B7 五、發明説明 53 圖 + R1 R11 Ή

XVIII

II 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-1R

X I X 螋經濟部中央標準局員工消費合作社印敢本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -36- 4495 7 9 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明L ) 總而言之，圖1之合成順序包含將鏡像化助劑（chiral auxiliary) X。連結至含R1的化合物I中（步驟1 )、醛 I I I之不對稱醛醇（aldol )縮合反應（步驟2或2 一）、自醛醇I V還原性除去鏡像化助劑（步驟3 )、二元醇 V之鹼調節的環化反應（步驟4)、鹵代色滿醇VI之鋰化或硼酸化反應（步驟5 )、偶合硼酸V I I和芳基幽化物或磺酸鹽VI I I (步驟6)、及酯IX之水解（步驟 7 )。圖1之步驟1中，鏡像化助劑HXr經由適當的強鹼 (例如烷基鋰鹼，宜爲丁基鋰）於非質子性溶劑（醚類溶劑，宜爲四氫呋喃（THF))中在約一80至0°C，宜爲一 7 8至一 5 5 °C之溫度下處理約2 0分鐘至1小時而轉換成對應之陰離子。取代基X c是一適合於不對稱醛醇反應中控制相對和絕對的立體化學之鏡像化助劑，Η X , 的例子包含（R)-4-苄基一2-噁唑烷酮、（S)— 4 一苄基一2 -噁唑烷酮、（4R，5S) — 4 一甲基一 5 —苯基—噁唑烷—2 —酮、和（4S，5R) — 4 一甲基- 5 —苯基一噁唑烷一 2 —酮。所得之陰離子以醯化劑 I (其中W是一鹵離子，宜爲氯離子，及R1是如上所定義）於同一溶劑中在約一 8 0至0 °C，宜約一 7 5 t：之溫度下處理約1小時，及繼之回溫至約_ 2 0至2 0 °C，宜約0 t，在進行水性結束處理前，宜先以碳酸氫鈉水溶液處理，最後得醯化的鏡像助劑I I。圖1之步驟2是一 "Eva n S醛醇〃反應，其係在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適历中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -37- 4495 7 9 A7 B7 經濟部令央標準局員工消費合作社印製五、發明説明k ) 類似於£¥及113,0.六.；6以1：〇11].;31^11，1\：1.，厂八111.(：1^111· Soc.，1 9 8 1，1 0 3，2 1 2 7 和Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1 9 8 9，6 8，8 3 中所揭示之條件下進行，此二文獻在此倂入本文以爲參考。特別的是，圖 1之步驟2中，醢化的鏡像助劑I I以路易士酸、鹼、和經取代的苯甲醛III處理而得具高度立體選擇性之醇I V。苯甲醛I I I之取代基有鄰位取代基Y (作爲環化步驟4之離去基）、X基（或圖2，特別是圖2之偶合步驟 4，中之X <，其是爲芳基側基在偶合步驟6中被取代）、和取代基R 2 (如上所定義）。取代基X (或圖2中之 X~)係連結在苯甲醛I I I之苯基的第4或5位置上，離去基Y通常是一鹵基或硝基及X是一鹵離子（及圖2中 X 是一鹵子或Cl — C4全氟院磺酸基）。爲了製備醛醇 I V，醯化的鏡像助劑I I以鹵化硼或磺酸硼（例如磺酸二烷基硼，宜爲三甲烷磺酸二丁基硼）於非質子性溶劑中 (例如二氯甲烷、1 ，2 —二氯乙烷、甲苯、或乙醚，宜爲二氯甲烷）在約_7 8至4 0°C，宜一5t之溫度下處理約2 0分鐘，及繼之以三級胺鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺，宜爲三乙胺）在約一 78至40 °C，宜一 5 °C至 5 °C之溫度下處理約1小時。此混合物以經取代的苯甲醛 I I I在約一1〇〇至CTC，宜一 70°C之溫度下處理約 3 0分鐘，令此混合物回溫至約一 2 0至2 5 °C，宜約一 1 0 °C，歷時約1小時，繼之以質子性氧化性驟停劑（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- ^+495 7 ^ A7 B7 五、發明説明) proticoxidativequench )處理，宜藉由在低於約1 5 〇C之溫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 度下依序加入p Η 7緩衝液、甲醇和過氧化氫水溶液而製提醇I V。圖1之步驟2 是一替代性的，且是較佳之使用含敍; 的路易士酸而得醇I V之方法。圖1之步驟2,中，醯化的鏡像助劑I I以鹵化鈦（I V )(宜爲四氯化鈦）於非質子性溶劑中（例如二氯甲烷、1 ，2 —二氯乙烷、或甲苯，宜爲二氯甲烷）在約一8 〇至〇°C，宜一8 0至一7 0 °C之溫度下處理約3 0分鐘，並再攪拌約3 0分鐘，及繼之以三級胺或三級二胺鹼（例如三乙胺或N，N，N —， N ——四甲基乙二胺，宜爲N，N，N，，N，一四甲基乙二胺）在約-80至0°C，宜—80°C至一 65 t：之溫度下處理約3 0分鐘。此是任意地，且是較佳地繼之以一供給配位基（例如1 一甲基一 2 —吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、：L ，3-二甲基_3 ，4，5，6 —四氫一2 ( 1H) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —2 —嘧啶酮、磷酸三乙酯、或2，2 / -聯吡啶，宜爲 1_甲基一 2 —吡咯烷酮）在約_80至0°C，宜一8〇至一 6 5 °C之溫度下處理約3 0分鐘，並再攪拌約3 0分鐘，此混合物以經取代的苯甲醛I I I在約一 1 0 0至0 。(：，宜一 80 °C至—65 °C之溫度下處理約30分鐘，使之回溫至約一 30至30°C，宜約0至25°C，歷時約1 至2 4小時，宜約4小時，此混合物以質子性氧化性驟停劑（宜爲氯化銨水溶液）在約一 3 0至3 0 °C，宜約0至 2 5 °C下處理而製提醇I V。當供給配位基之處理完成後本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Λ4规格（210X29?公釐） •39- 4495 79 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

五、發明説明ς7 ) ，在某此情況，醇I V是以供給配位基之結晶性溶劑化物之形式提供，令驟停的反應混合物與固體載體（例如Celite ® )在約2 0 °C之溫度下攪拌約1 2小時以改善除去反應混合物中的鈦副產物之過濾。圖1之步驟2 >之鈦醛醇反應條件是較佳的，且操作上比圖1之步驟2之硼醛醇反應條件較爲簡單，因其避免於製備路易士酸三甲烷磺酸二丁基硼時使用之引火性試劑三丁硼、腐蝕性試劑三氟甲磺酸、和其放熱性組合物。此外，不同於文獻上所述之欽酸醇反應（例如Evans, D. A.; Rieger, D. L.; Bilodeau, Μ. T., Urpi, F., J. Am. Chem. S 〇c.，1991，113，1047)，圖 1 之步驟之鈦醛醇反應條件以低於2當量之醛I I I提供較高的選擇性，較佳的是在此步驟中使用約1當量的醛I I I 。文中醛I I I或式R 1 1 C (◦) Η所示之化合物（如申請專利範圍所述者）之約1當量〃乙辭係指低於該化合物的 1 · 5當量，於前述之Evans等人之文獻中，其報導對類似於圖1之步驟2 ~之鈦醛醇反應而言，2當量的醛是必要的。除了在製備式X所示之治療劑方面有用之外，圖1之步驟2 >之鈦醛醇反應條件在製備於英國專利案2，27 0，914 (1994 年 3 月 30 日公告）及 B.D. Dorse y et al.，Tetrahedron Letters，1 9 9 3，3 4 (12) ’ 1 8 5 1中所揭示之Η I V蛋白酶抑制劑化合物方面亦是有用的。圖4詳細說明將鈦醛醇反應應用於醛XVI I I I [ ^ 訂—II-——从---ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 40 - 4 4495 7 9 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明k ) ，其中R11是Ci — C9院基、Cs—Cs嫌基、或在第2 位置被Y取代和在第4或5位置被X取代的苯基，且R2 是在苯基之其他位置之一，其中Y、X和R 2是如上所定義者。圖4之反應條件與上述圖1之步驟2 —中所述者相同，醛XVI I I包括圖1之醛I I I ，且醇XIX包括圖1之醇I V。圖4之反應可用以製備英國專利案2，2 7 0，9 1 4中所揭示之Η I V蛋白酶抑制劑化合物，其中R】1是C I — Cs院基或C2 - Cg嫌基，宜爲3 —環己基丙烯基。下表1說明圖4或圖1之步驟2 >的產物如何依所用之反應條件而變化，特別是如何藉由增加TME DA的量由1 _ 2至3當量及加入2當量NMP來增進非鏡像立體異構選擇性，表1中，各個反應使用1 · 0當量的醛 RCH〇，X和y分別表示鹼和NMP的當量數，NMP 代表1 一甲基—2 —吡咯烷酮，TMEDA代表N，N， N — ，N< —四甲基乙二胺，NEtiPrs代表二異丙基乙胺，及非鏡像立體異構物比率是由Η P L C測定。醛醇異構物是依照類似於 Van Draanen, Ν. A.; Arseniyadis,S.;Crimmins ,M.T.; Heathcock, C. H., J. Org. Chem. 1 9 9 1 * 5 6 ，2 4 9 9 和gage, J. R，； Evans, D, A.，Org. Syn.l 9 8 9 ，68，83所述之步驟，經由分離和藉由L i 〇H/ H2〇2水解而轉換成已知的羧酸異構物而加以鑑定。所欲之異構物以粗體字表示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X Μ7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -41 - 五、發明説明<39 )

1.1 TiCl, X base 0 y ΝΠΡ

A7 B7 表1’之反應圖.- • Ο

R" Η ΝΗ吻Cl(aq) CH2C12 -78 lo 04C Ce1ite · OH 0 〇

1 -1 ---· -- n^l - - - - iR, - - - - nn 1^1 1-- - - - n^i -- - i ^^^1 i (铕先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印褽本纸張尺皮適用中錡國家標準（CNS > A4说格（210X 297公釐） 42- 4495 7 9 五、發明説明ς0 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜¥製表1 RCHO 驗 X v NMP 烯醇化溫度 • j,» 醛醇非鏡像立體異構物比率 1.2 NEtiPr2 0 NMP o°c 33:-:2:65 (syn:anti:syn:anti) " 1.2 TMEDA 0 NMP o°c 22:-:55:23 " 1.2 NEtiPr2 0 NMP -78°C 29:-:10:62 " 1.2 TMEDA 0 NMP -78°C 16:-:57:28 Μ 2 TMEDA 0 NMP -78eC 2:-:86:11 Μ 3 TMEDA 0 NMP -78°C 2:-:94:5 11 3 TMEDA 2 NMP -78°C 1:-:99:- 1.2 TMEDA 0 NMP -78°C -:-:11:89 (反：反：順：順） 11 3 TMEDA 2 NMP -78°C 一:一: 100 0 1.2 TMEDA 0 NMP -78°C 28:39:33:- Μ 3 TMEDA 2 NMP -78°C 4:92:3:2 0 1.2 TMEDA 0 NMP -78eC 18:40:42:- Μ 3 TMEDA 2 NMP -78°C 2:96:2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -43- 4495 79 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7__五、發明説明（） 41 圖1之步驟3中，依照類似於Penning, T. D.; Djuric， S. W.; Haak, R. A.; Kalish, V, J.; Miyashiro, J. M.; Rowell, B. W.; Yu, S. S., Syn. Commun. 1 9 9 0，2 0 ，3 0 7 (在此倂入本文中以爲參考）所揭示之方法除去鏡像化助劑X。及將化I V化合物之氧化狀態（酸狀態）還原成所欲之醇V。此方法中，醇I V是以一氫化物還原劑（例如氫硼化鋰、氫鋁化鋰、氫硼化鈉、或氫硼化鈣，宜爲氫硼化鋰）於醚類溶劑（例如THF、二異丙醚、或甲基特丁基醚，宜爲THF，通常含有一質子性溶劑，例如水、乙醇、或異丙醇）在約一 7 8 °C至回流溫度，宜爲 0°C至室溫（20 — 25 °C)之溫度下處理*在1至24 小時，通常1 2小時後，反應以水及任意地隨後加入過氧化氫而使之驟停。鏡像化助劑HX。可回收再用於步驟1 ，其方法可爲選擇性沉澱，或者自二醇V於有機溶劑（例如二異丙醚或乙酸乙酯與己烷之混合物）之溶液，將HX c萃取至水性酸（宜爲鹽酸）中，繼之以鹼中和水性酸性萃取液，及將HX。萃取至有機溶劑中。圖1之步驟4是一分子內芳族取代反應，其中二醇V 中之一級羥基置換鄰位離去基Y而產生式VI之色滿醇環系統。特別的是，二醇V (其中離去基Y是鹵基硝基，宜爲氟基）是以一鹼（例如第三丁醇鉀 '二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉、二（三甲基甲矽烷基）胺化鉀、碳酸铯、或氫化鈉，宜爲第三丁醇鉀）於一非質子性溶劑中（例如 T H F、二甲亞碾、或1 —甲基一 2 —吡咯烷酮），任意本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i0X297公釐） ~ -44 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -=·* 線 4495 7 A7 B7 五、發明説明L ) 地在銅鹽的存在下，在室溫至1 3 0°C，宜約7 Ot之溫度下處理1至2 4小時，通常約4小時，而得色滿醇V I 。色滿醇V I中，取代基X (或圖2中之X')係連結在色滿環之第6或7位置上。圖1之步驟5中，色滿醇V I之取代基X是經轉換成鋰及接著再轉換成硼酸基。鋰化反應中，色滿醇V I宜先以甲基鋰處理形成烷氧基鋰，繼之以丁基鋰處理形成芳基鋰。此步驟中，色滿醇VI (其中X是中鹵離子，宜爲溴離子或碘離子）是以2當量烷基鋰（宜先以1當量甲基鋰再以1當量丁基鋰）於醚類溶劑（宜爲THF)中，在約一 7 8至0 °C，宜一 7 0至一 6 5 t之溫度下處理約1小時，繼之以硼化劑（硼烷四氫呋喃複合物、硼酸三異丙酯或硼酸三甲酯，宜爲硼烷一 THF複合物）在約一 7 8至 0°C，宜一 70至一65 °C之溫度下處理約30分鐘，繼之在約一 6 5 °C至室溫，宜約0 °C之溫度下，以水或水性酸使驟停，得硼酸V I I ，其中硼酸基係連結在色滿環之第6或7位置上。經濟部中央標準局員Η消費合作社印箄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1之步驟6是硼酸VI I與化合物VI I I間之 Suzuki偶合反應以形成化合物I X之二芳基鍵。化合物 VIII中Z是鹵離子或磺酸基，宜爲溴離子、碘離子或三氟甲磺酸基，只4是<：1_(：6烷基及R3是如上所定義。此步驟類似於 Miyaura，N.; Suzuki, A.，Chem. Rev. 1995，95，2457所揭示者，在此倂入本文以爲參考。由於難以大量製備有機鋅化物及有機錫之毒性，此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -45 - 4495 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明ς3 ) 步驟宜用於偶合鋅或錫化合物。此方法中，硼酸VI I 、芳香烴V I I I 、鈀觸媒（例如四（三苯膦）絡鈀（〇 ) '二氯二（三苯膦）絡鈀（II)，醋酸鈀（II)、氯化乙烯絡鈀二聚體、三（二亞苄基丙酮）絡二鈀（0 )及 10%碳上鈀，宜是10%碳上鈀）、和鹼或氟化物鹽（例如碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉋、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化絶、或氟化四丁銨，宜爲氟化鉀），於一溶劑中（例如乙醇、甲苯，任意地含水，宜爲乙醇），在室溫至1 3 0°C之溫度下（宜爲回流溫度）攪拌1至2 4小時，宜約3小時，得二芳基I X，其中苄基係連結在色滿環之第6或7位置上。圖1之步驟7中，酯I X是以水性氫氧化物鹼（例如水性氫氧化鈉）於醇性溶劑中（例如異丙醇）在4 0 °C至回流溫度之溫度下，宜在回流溫度下，處理約1至約 2 4小時，宜約6小時，令反應混合物冷卻至室溫及在水性鹼和有機溶劑（例如己烷和異丙醚之混合物）間分配，酸化水溶液，及將最終化合物X萃取至有機溶劑中（例如乙酸乙酯）。此將最終化合物X萃取至有機溶劑中之方法除去了中性雜質，此對合成的最後一步驟是特別有利的。爲使易於處理羧酸X ’此化合係以式NHR5Rf;所示之二級胺（其中R 5和R e是如上所定義）於溶劑中（例如甲苯）處理以形成下式所示之羧酸銨，本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2i〇x297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -T . *-= -46-

A A7 B7 五、發明祝明)

(諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r5r6h2n+

XVII 其中R1、R2、R3 ' R5和Rf>是如上所定義。羧酸銨x V I I可以水性酸（例如鹽酸或硫酸’宜爲鹽酸）’於一溶劑（例如乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷）中，在0°c至室溫之溫度下處理3 〇分至3小時（宜爲1小時）而得羧酸 X。經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖2說明圖1之步驟5和6之偶合順序的另一種方式，圖2之方法是較佳的。圖2之步驟1是羧酸X I與醇R 40H之酯化反應（其中R3和R4是如上所定義）而產生酯XI I °此方法中，羧酸XI是以醇R^OH (宜爲一級或二級醇，例如2，2 —二甲基丙醇）和一酸（例如硫酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸或樟腦磺酸，宜爲硫酸），於溶劑（甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，宜爲甲苯）中，在 0 ° C至回流溫度之溫度下，宜在回流溫度下，處理1至 2 4小時，通常4小時，而得酯X I I。圖2之步驟2中’酯X I I是以一鹼處理而所得之鄰位金屬化物質以硼酸三烷酯捕捉而得硼酸酯XI I I 。圖本紙張尺度適财國龄標準（cns ) α4規格（2丨以297公釐） -47- 4495 7 i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明説明“） 2之步驟3中，依熟悉此項技藝之人士所習知之方法，將硼酸酯X I I I水解成對應之硼酸X I V。圖2之步驟2 和3中，酯X I I以金屬胺化物鹼（例如二異丙基胺化鋰、二乙基胺化鋰、2，2 * 6，6 —四甲基哌啶化鋰或二 (2 ，2，6 ，6 —四甲基哌啶基）鎂，宜爲二異丙基胺化鋰），在三（Ci— Ci烷基）硼酸酯（例如硼酸三異丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三甲酯，宜爲硼酸三異丙酯）的存在下，於一醚類溶劑中（例如THF、二異丙醚、二噁烷、或甲基特丁基醚，宜爲THF)，在約一 78 °C至室溫 (2 0 - 2 5 °C )(宜約0°C)之溫度下處理，在10分至5小時，通常1小時後，以水性酸使反應驟停而得硼酸 XIV。爲使易於處理硼酸X I V，在圖2之步驟4前，硼酸 X I V可依圖3所示之方法與胺基二醇反應。圖3中，硼酸X I V與胺基二醇XV (其中R8、η和m如上所定義 )於一溶劑中（例如異丙醇、乙醇、甲醇、己烷、甲苯、或其組合），在0 °C至回流溫度之溫度下，宜在室溫下，反應1 5分至1 0小時，通常1 0小時，而得胺複合物 XVI 。爲了進行圖2之步驟4，依熟悉此項技藝之人士所習知之方法，將胺複合物XV水解成硼酸X I V，此方法包含使用水性酸，例如鹽酸。圖2之步驟4是硼酸X I V與色滿醇V I間之 Suzuki偶合反應以形成I X之二芳基鍵。此方法中，製備一含有下列成份之混合物：硼酸X I V、色滿醇V I 、鈀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 歧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 48 - 4495 7 ΑΊ B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明ς6 ) 觸媒（例如四（三苯膦）絡鈀（〇)、二氯二（三苯膦）絡钯（I I) '醋酸鈀（I I)、氯化乙烯絡鈀二聚體、三（二亞苄基丙酮）絡二鈀（〇 )及1 〇%碳上鈀’宜是四（三苯膦）絡鈀（〇 ))、一鹼或氟化物鹽（例如碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉋、磷酸三鉀' 氟化鉀、氟化鉋、氫氧化鈉、氫氧化鋇、或氟化四丁銨’宜爲碳酸鈉 )，和一溶劑（例如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷’任意地含水，宜爲含水的甲苯）。於依圖1之方法製得之色滿醇 v I中，連結在色滿環之第6或7位置上之X <表示鹵離子或全氟烷基磺酸基’宜爲溴離子、碘離子 '或三氟甲基磺酸基。混合物在室溫至回流之溫度下（宜爲回流溫度）攪拌約1 0分鐘至約6小時’宜爲1小時’得二芳基I X。圖2之步驟5中，依圖1之步驟7所述之方法，將酯 1 X水解成羧酸X。本發明將由下列實施例加以說明，但發明之細節並不限於此β下列實施例中，，室溫"乙辭意指約2 0 t至約 2 5 °C之溫度範圍。實施例1 (R) — 4 -芊某一 3— (3 —苯基一丙醯基）—噁唑烷 —2 -酮在一 7 8°C下以3 0分鐘之時間將2，5M BuLi於己烷之溶液（2 · 〇3L，5 . 14m〇 1)加至（S) - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺纽财酬家格(21〇'χ赚 -49 - 7 9 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝五、發明説明ς7 ) (+ ) -4 一苄基—2 -噁唑烷酮（910g，514 m ο 1 )和5 0 0 m g 2，2 > —聯吡啶（作爲指示劑）於四氫呋喃（9 L )之溶液中’反應期間反應混合物之溫度維持在低於一 5 0 °C，反應混合物冷卻至—7 5 °C ’以 5分鐘之時間加入氫化肉桂醯氯（9 5 0 g，5 · 6 3 mmol)，令反應混合物回溫至0°C，此時反應混合物以薄層層析（己烷/乙酸乙酯’ 2 : 1 )判斷至反應完全，加入10%碳酸氫鈉水溶液（3 · 6L)和水（3 _ 6 L )使反應驟停，分離水層並以乙酸乙酯（3 L )萃取，合倂之有機層以5%碳酸鈉水溶液（3 · 6 L )和飽和氯化鈉（2 L )沖洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮至約 2 L的黏稠黃色懸浮液，將此淤漿溶於乙酸乙酯（3 L ) 中，濃縮至固體，及在5 0°C下溶於乙酸乙酯中。加入己烷（1 〇 _ 7 L )，緩慢將混合物冷卻至1 〇 °C使固體沉澱並在1 0 °C下攪拌3 0分鐘。過濾收集固體，以己烷沖洗之，及在室溫下風乾，得1 _ 4kg (88%)之（R )—4 —干基一 3 — C本基一丙醒基）一卩惡α坐院—2 — _ ，爲淡黃色針狀物 1 H NMR (300ΜΗΖ > CDC 1：〇 5 7.14 — 7.33(m，10H)， 4 . 6 6 ( m，1 Η ) ’ 4.17(t，J = 3.4Hz，2H)， 3 . 2 6 ( m，3 Η ) ’ 3.03(t，J=7H2，2H)， (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ，·ιτ 域本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -50- 4495 79 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（,。） 48 2.75(dd，J=9.5，13.4Hz，lH): ^1787- 1761，1699，1390， 1375，1308，1208，1203，746， 699cm-1 ;mf»l〇2-104t：。 iAS_2_ 丄 4R-i3 (2R，3R) Ί 4 -苄基一 3 —〔_2 —苄某——（4 —溴一2 -氟一苯基）一3 -羥基丙醯基〕—噁啤烷一 2 _酮在（R) —4 一苄基一 3 — (3 -苯基丙醯基）—噁唑烷一2 —酮（l〇64g，3 . 44mo 1)於二氯甲烷（5 . 6L)之溶液中，在—5°C下，以20分鐘之時間加入三氟甲磺酸二丁硼（1 1 3 3g，4 · 1 3mo 1 )，繼之在使反應溫度維持低於5t之情況下，加入三乙胺（7 1 9 m 1 ，5 1 6 m ο 1 )。此混合物冷卻至一 70 r，及以30分鐘之時間加入4 一溴一 2 —氟一苯甲醛（699g，3 · 44m〇 1)於二氯甲烷（2L)之溶液，令混合物回溫至- 1 0 °C，歷時1小時，此時係以薄層層析（己烷/乙酸乙酯，2 : 1 )判斷是否完成。經由以3 0分鐘之時間加入磷酸一鉀一氫氧化鈉P Η 7緩衝液（3 . 5 L )及繼之以1 · 5小時之時間加入甲醇（ 1 · 8L)和35%過氧化氫水溶液（1 · 8L)而使此反應驟停，此時使反應溫度維持低於1 5 °C。分離出有機層，以碳酸氫鈉水溶液（6 . 7 L )沖洗，及以無水乙醇本紙張尺度速刑中國國家^準（CNS)A4規格（2丨0x297公釐） ' ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 4495 7 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Λ ) 49 (4 L )和2 5 %亞硫酸氫鈉水溶液稀釋。分離出有機層，以水（4 L )沖洗，以硫酸鎂乾燥，及真空下濃縮，得 1 8 1 8 g ( 1 0 3 % —粗重）非常黏的琥珀色油狀之〔 4R —〔3 (2R，3R) 〕〕一4 —苄基—3 —〔2-;基一 3 -（4 一漠一 2 -氟一苯基）一 3 -經基丙醯基〕一噁唑烷一 2 —酮： 1 H NMR (400MHz ' CDC la) d 7.46(t-J = 8.0Hz-lH)， 7.16-7.32(m-10H) ’ 6 - 94 — 6 · 96 Cm* 2H)， 5.35(d，J=4Hz，lH) ’ 4.92 — 5.29 (m’lH)， 4.45-4.51 (m，lH)， 3 . 9 2 ( m，2 H )， 3.01 — 3.14 (m，3H) ’ 2.83(dd，J = 3.1，13*6Hz，lH) ’ 2.05(dd，J = 10.0，13.5Hz，lH) ;IR3460(br)，1780，1696， 1483，1388，1350，1209 ’1106, 1068，877，760，747，701，583, 512，dSecm·1。實施例3 〔4R—〔3 (2R，3R) 〕〕— 4 一苄基—3 —〔2 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- ς- 4435 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ^0 ) 1 1 — 苄棊 3 C 4 溴 _ 2 氟 ,_ 苯基）- 3 - 羥基丙醯 1 I 基噁啤烷 2 酮 ♦ 1 _ 甲基 _ 2 -吡咯烷酮溶劑化 1 1 I 物請 1 1 先 1 ( R ) — 4 — 苄基一 3 一 ( 3 — 苯基丙醯基 ) — 噁唑閲 if . 1 t 1 烷 —— 2 — 酮 ( 1 2 0 k g 3 8 • 8 m 〇 1 ) 於二氯甲面之 I 焼 ( 1 8 0 L ) 之溶液中在 — 7 8 "C至- -8 0 t下 j 注- $ 1 1 8 k 4 項 I 以 3 0 分鐘之時間加入四氯化鈦 ( 8 g ， 6 ' 6 再填 1 1 m 〇 1 ) 得一濃稠的懸浮液令其在 -78 u C至- — 8 0 寫本頁 I °c 下再攪拌 3 0 分鐘以 3 0 分鐘之時間加 AN N N 1 I - N > — 丁二胺 ( 1 7 6 L 1 16· 4 m 0 1 ) 得 1 1 I -- 較流動的混合物加入 1 — 甲基 — 2 -吡咯烷酮 ( 7 • 1 1 訂 I 6 k g 7 7 6 m 〇 1 ) 攪拌混合物3 0分鐘此時反應溫度均維持在低於 — 6 5 °C 0 以 3 0分鐘之時間逐滴 1 1 加入 4 — 溴 — 2 ~ 氟 — 苯甲醛 ( 7 * 9kg ，3 8 8 1 I m 0 1 ) 於二氯甲焼 ( 3 8 L ) 之溶液，此時反 m 溫度維 1 1 竣持在低於或等於 — 6 8 V 0 以 8 小時之時間使反應混合物 I 回溫至 2 0 °C 此時令反應混合物冷卻至1 0 °C 以 1 ! 5 0 k g 氣化銨於 1 1 L 水中之溶液（含有白色沉澱 ) 1 1 使之驟停並放熱至 2 8 V 0 加入 Celite® ( 1 2 k g ) t | 及使混合物在 2 0 °C 下攪拌 1 2 小時。過濾混合物於常 1 I 壓下濃縮至 — 油狀物以己烷 ( 1 2 0 L ) 處理濃縮至 1 1 j 約 5 0 L ♦ 緩緩冷卻至 0 °C ，及粒化 4小時。由下列步驟 1 1 得粗產物 2 4 • 3 k g ·· 過濾 - 合倂二次類似反應的粗產 1 1 物於 1 1 0 L 二氯甲院中、以 3 2 0 L己烷處理 > 於常壓 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X別公釐） 53- A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明L ) 下濃縮至最終體積約2 5 0L (蒸餾溫度6 5 °C)、植以真實的產物、及緩緩冷卻及在2 0 t下粒化1 8小時。過濾得67 · 4kg (94%)淡褐色粒狀固體之〔4R — 〔3 (2R，3R) 〕〕一4 —苄基一 3 —〔2 —苄基一 3 -（4 一溴一 2 -氟一苯基）一羥基丙醯基〕一噁唑烷一 2 —酮，1 一甲基一 2 -吡咯烷酮溶劑化物： ]H NMR(400MHz>CDC13)5 7,46(t，J=8.0Hz，lH)， 7. 15 — 7.29 (m，10H)， 6.94(dd，J = 1.9，7.2Hz，2H) ’ 5.34(d，J = 4.8Hz，lH)， 4.91 — 4.96(m’lH)， 4.44 — 4.49 (m，lH)， 3·90 — 3.95 (m，2H) ’ 3.55(bs，lH)， 3.37(dd，J=7.2，7.2Hz，2H) ’ 3.00 — 3.13(m，2H) ’ 2 · 8 3 ( s，3 H )， 2-82(dd,J = 3- 3,13-3Hz,lH) ’ 2 . 36 (dd' J=8-2 ,8-2Hz - 2H) ’ 1.97-2.06 (m'3H)； I R 3 1 5 0 ( b r ) ，1776 ’1695 ’1652 ，1600，1221，1050 ’996，953，8 75cm-1;mp8〇 — 83°C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X297公釐） -54- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 95 7 9 λΊ ___________Β7 __ 五、發明説明^ ) 實施例4 —(1R，2S) — 2—爷某一 1一（4 一漠一 2 —氟一莖基）一丙焼—1，3 —二醇在氫硼化鋰於四氬呋喃之2M溶液（1 · 7L ’ 3 . 4 m ο 1 )中以四氫呋喃（1 . 7 L )稀釋，再小心地以水（61mL，3 4mo 1)處理，歴時15分鐘。此混合物在室溫下攪拌直到氫氣停止逸出（0.5至1 小時），而後在0 t下以3 0分鐘之時間，將之加至〔4 R —〔3 (2R，3R)〕〕一 4 一苄基一3 —〔2 -苄基一 3 -（4 一溴—2 -氟一苯基）—3 —羥基丙醯基〕一噁唑烷一 2 -酮（1 . 75kg，3 . 4mo 1)於四氫呋喃〔8 · 7 5 L )之溶液中，以1 2小時之時間使所得之乳白色懸浮液回溫至室溫，此時係以薄層層析（己烷 /乙酸乙酯，2 : 1)判斷是否完成。反應混合物冷卻至 15°C，以15分鐘之時間加水（5 · 25L)使之驟停，再繼續攪拌1 0分鐘，隨後以2 0分鐘之時間加入 35%過氧化氫水溶液（2 _6L)，攪拌反應混合物 15分，而後以乙酸乙酯（5 · 3L)和水（4L)稀釋，分離出有機層並以水（5 _ 3L) 、5%亞硫酸氫鈉水溶液（5 2 5 L )、和5 0 %飽和氯化鈉水溶液（ 7 · 5 L )沖洗，檢測有機層中之過氧化物’如果有則再以5 %亞硫酸氫鈉水溶液（5 L )和飽和氯化鈉水溶液（ 6 L )沖洗，於真空下濃縮有機層至油狀’以乙酸乙酯（

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本VTC 訂_ 螋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! Ο X 2M公釐） -55- 4495 7 ^ A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明^ ) 4 L )和己烷（1 3 L )稀釋，以1 N鹽酸水溶液（6 X 17L)沖洗以除去（R) -（ + ) - 4 一苄基一2 —噁唑烷酮，有機層以飽和碳酸氫鈉（5 · 3 L )沖洗，以甲苯（2L)稀釋，及真空下濃縮，得1138g (98% )油狀之（1R，2S) — 2 -苄基—1一（4 —溴一 2 一氟一苯基）_丙烷一 1，3 —二醇： 1 H NMR (400MHz，CDC13) 5 7.47 — 7. 51 (m，lH)， 7.33(dd，J = 1.9，8.3H2，lH)， 7. 15-7.25 (m>4H)， 7.04 — 7.06 (m，2H)， 5.39(d，J=2.6Hz，lH)’ 3. 77(dd，J = 3.0，10·7Ηζ，1H) ’ 3.64(dd'J=5.〇'l〇.8Hz'lH) ’ 3 . 4 4 C b s · 1 H )， 2.68(dd，J = 11.0，13.8Hz，lH) ，2 .59 (dd ’ J = 4 . 1，1 3 . 9 H z ’ 1 H ) ，2·15 — 2.20(m，lH)， 2.01(bs，lH)； I R 3 3 7 0 ( b r ) > 3 2 6 9 ( b r ) -1 4 8 5' 1406，1213 ’1033，1021，870， 7 0 0 cm 1。實施例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -56- 449579 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製五、發明説曰/ ^4 ) 1 j ( 3 S 4 R ) 一 3 一苄基 — 7 __ 溴 __ 滿 4 醇 1 1 將 1 Μ 之二 ( 甲基甲矽烷基 ) 胺化鈉於四氫呋喃中 I 1 I 的溶液以 2 0 分鐘之時間在室溫下加至 ( 1 R 2 S ) -- 請 1 ! I 2 — 苄基 — 1 — ( 4 — 溴 — 2 - 氟 — 苯基 ) — 丙烷 — 1 1 閱 1 1 3 一二醇 ( 1 9 7 5 S 5 8 2 m 0 1 ) 於 ~~* 甲亞砚 ( 背之 1 9 8 8 L ) 之溶液中混合物在旋轉蒸發的真空下緩緩注、意 1 I 事 1 地加熱至 6 0 V 以除去反應混合物中之四氫呋喃而後在項再 1 填 1 旋轉蒸發的真空下於 6 0 至 6 5 °C 之溫度下加熱 5 小時， % 本 -g- 1 此時係以薄層層析 ( 己烷 / 乙酸乙酯 2 1 ) 判斷是否貝 S_X- 1 1 I 兀成〇反混合物冷卻室溫加入水 ( 1 0 L ) 及 1 Ν 鹽 1 1 酸水溶液 ( 1 0 L ) 使之驟停過濾所得之黃褐色懸浮液 ! ! j 以水 ( 2 L ) 沖洗及使之溶於乙酸乙酯 ( 1 2 L ) 中訂 1 此溶液以水沖洗 ( 2 X 1 2 L ) 濃縮至小量溶於異 1 I 丙醚 ( 4 L ) 中在大氣壓和 5 〇至 6 0 V 之溫度下濃縮 ! I 至 1 L 此時固體開始沉澱出令所得之 m 浮液冷卻至室 1 1 V 及啟溫攪拌 1 2 小時濃縮至 —^ 半量冷卻至 0 至 5 過濾得 9 1 6 g ( 4 9 % ) 白色固體之 ( 3 S 4 R ) — 1 1 3 — 苄基 - 7 — 溴 — 色滿 ~ 4 — 醇 0 濾液濃縮至深色油狀 1 I 物 ( 9 0 6 g ) 在回流的情況下溶於異丙醚 ( 1 5 L I ) 中 » 冷卻至室溫攪拌及 m 濾再得 8 2 g 固體濃縮 1 1 濾液及在矽膠 ( 6 0 — 2 3 0 篩目 ) 上層析以 3 1 己 1 ! 烷 / 乙酸乙酯洗提濃烈虽含產物之餾份及以異丙醚再結 1 [ 晶再得 8 2 g 固體〇 ( 3 S 4 R ) — 3 一苄基 - 7 — 1 1 溴 — 色滿 — 4 — 醇之總產率是 1 0 8 0 g ( 5 8 % ) 1 1 本紙張尺度適用中國國瀵梯準{ CNS ) A4規格（2)0X297公釐〉 -57- 44S5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明k ) 1 H NMR(400MHz，CDCh)<5 7.29 — 7.33(m，2H)， 7.21-7.25(m，lH)， 7.15 — 7.19(m，3H)， 7.06 — 7.09 (m，2H)， 4.44(bs，lH)， 4.21 (dd，J=2.6，11.3Hz，1H)， 3.97(dd，J = 4.5，11.3Hz，lH)， 2.68(dd，J=6.5，13.8Hz，lH)， 2.51 (dd,J=9-l,13*8Hz,lH) ’ 2·18-2.23(πΐ'1Η) ’ 1.85(d，J=4.3Hz，lH)； IR3274 (br) ，3181 (br)，1598, 1573，1493，1480 ’1410，1219, 1070，1052，1023，859，700cm_ ;mpl43 - 5 — 144 . 0〇C。實施例6 (3S，4R) — 3-苄基—7 -溴—色滿—4 一醇 (1R，2S) — 2 —苄基一1一（4 一溴—2 —氟一苯基）一丙烷—1 ，3 —二醇（由 33 · 5kg (54 • 8 m ο 1 ) 〔4R—〔3(2R，3R)〕〕— 4 -苄基一3 —〔2 -苄基—3 — (4 —溴一 2 -氟—苯基）一 3 —羥基丙醯基〕一噁唑烷一 2 —酮’ 1 一甲基—2 -吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0 X 29?公釐） -58- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明^ ) 咯烷酮溶劑化物製備’無單離步驟）於1 8 5 L四氫吹喃之溶液中加入1 2 · 9kg (1 1 5mo 1 )第三丁醇鉀，反應混合物經回流加熱’此時係以薄層層析（己烷/乙酸乙酯，3 : 1 )判斷是否完成，反應混合物冷卻室溫’ 加入水（1 70L)使之驟停’以8 3L乙酸乙酯稀釋’ 以7 . 5L濃鹽酸使之酸化至PH5 · 3 (水層），有機層在真空下濃縮至約3 8 L的淤漿，以7 6 L異丙醚稀釋，加熱以溶解固體’緩緩冷卻至〇 °C，在0 °C.下使粒化’ 歷時12小時’過濾單離出5 ‘ lkg白色固體之C3S ，4R) - 3 -苄基一 7 —溴一色滿一 4 一醇’母液以4 L飽和氯化鈉水溶液沖洗’濃縮至最終體積爲5 7 L ’在 Ο τ下使粒化，歷時1 2小時，得4 . 3 k g二次收穫之 (3S，4R) — 3 -卡基—7 —漠一色滿—4 —醇。依上述之方法，使第二個相同的反應混合物驟停’以乙酸乙酯稀釋，及酸化。有機層以1 0 k g硫酸鎂乾燥’ 在常壓下濃縮至約3 0 L淤漿，以3 8 L異丙翻稀釋’濃縮至約5 7 L，緩緩冷卻，及在〇至1 〇下粒化1 2小時，過濾單離出8 . 7kg之（3S ’ 4R) — 3-节基 —7 -溴一色滿一 4 一醇。母液與第一次反應之第二次收穫後的母液合併，濃縮至油狀物，冷卻使固化’於6 L異丙醚中在2 0。(：下粒化1 2小時及在〇 °c下粒化2小時’ 過濾及以冰的異丙醚沖洗後得6 _ 3 k g之（3 S ’ 4 R )一3 -爷基一 7 —漠一色滿一 4 一醇。口併一 /人反應之收穫並乾燥之，得20 · 8kg (59%)之（3S，4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -59- 1\ /i Q ^ ； Α7 Β7 五、發明説明ς7 ) R) — 3 -苄基一 7 —溴—色滿一 4 一醇。實施例7 (3S，4R) — (3 —苄基一4 —羥基一色滿一7 —基經濟部中央標準局員工消費合作社印裂在一 75°C 下，於（3S，4R) — 3 - 苄基一7 — 溴一色滿一 4 —醇（377g ，1 · 18m〇1)於四氫呋喃（5 ‘ 6L)之溶液中加入1 . 48M甲基鋰於醚中的溶液（1 . 6L，2 · 37mo 1)，歷時45分鐘，此時溫度保持在低於- 6 5 °C之溫度下。反應混合物在低於- 6 5 °C之溫度下攪拌1小時，繼之以1 5分鐘之時間加入2 · 5M 丁基鋰於己烷之溶液（440mL，.1 3 mol)，反應混合物在低於一 6 5 °C之溫度下攪拌1小時，繼之以3 0分鐘之時間加入1 · 0M硼烷一四氫呋喃複合物於四氫呋喃之溶液（5 · 9L，5 · 9mo 1)，反應混合物回溫至0 t，加入水（4 · 4 L )使之驟停，以1 N鹽酸水溶液（4 L )調節至p Η 2，及以異丙醚（ 4 L )萃取，水層以異丙醚（4 L )萃取，合倂的有機層以0 · 5 Ν氫氧化鈉水溶液（7 2 L )沖洗，水層以1 Ν鹽酸水溶液（5 · 5L)調節至ρΗ3，並以乙酸乙醋萃取（5 · 4 L和2 7 L )，合倂之乙酸乙酯層以硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮，得3045g (91%)黃色泡沫狀之（3S，4R) -（3 -苄基—4 —羥基一色滿 —了一基）一棚酸·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ' I -nt a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ίς 7 .· Α7 Β7五、發明説明ς8 ) ]H NMR(300MHz，CDC13)<5 7.35-7. 00( m，8H)， 4.42(d，J=4.1Hz，lH)， 4.19(d，J = llHz，lH)， 3 . 9 0 ( m，1 H )， 2.68(dd，J = 6. 2，13.8Hz，1H)， 2 · 4 7 ( m，1 H )， 2 . 1 5 ( m，1 H )； I R 3 3 3 0 ( b r ) ，1413，1348，1320 ，1211，1025，749，730，700cm 0 實施例8 (3S，4R) -2 -（3- 苄基一 4 —羥基一色滿—7 一基）一4_三氟甲基一苯甲酸乙酯 2 —碘—4 一三氟甲基一苯甲酸（723g，2 ‘ 1 mol) 、（3S，4R) — (3 —苄基—4 —羥基一色滿—7 -基）—硼酸（627g，2 · 2m〇 1)、氟化鉀（366g，6.3mol) 、10%碳上鈀（157 g，5 0 %水潤濕）、和無水乙醇（6 _ 2 7 L )之混合物經回流3小時，此時係以薄層層析〔甲苯/醋酸，5 : 1 )判斷是否完成，反應混合物以異丙醚（8 L )稀釋，以Celite®過濾，及以1 0 %碳酸氫鈉水溶液（1 · 5 L ) 沖洗，分離出水層並以異丙醚（3 L )萃取’合倂有機層 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) '11 鴻----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 公釐） -61 -

4495 7H A7 B7 五、發明説明) 並以水（6 L )沖洗，以硫酸鎂乾燥’及在室溫下以

Dai-co®G — 60 (1 〇kg)和矽膠（lkg，70 — 230篩目）處理，此混合物經矽膠（7〇一 23〇篩目 )墊過濾並於真空下濃縮，得9 2 2 g深色油狀物。此油狀物以乙酸乙酯（1 L )稀釋，及以矽膠管柱層析（2 kg)，以乙酸乙酯洗提，得一淡琥珀色溶液，濃縮後 897g (92%)淡琥珀色油狀之（3S，4R) -2 一（3 —苄基一 4 一羥基一色滿—7 —基）一 4 一三氟甲基一苯甲酸乙酯： 1 H NMR (400MHz，CDC13) 5 7.89 (d，卜 8.1Hz，1H)， 7.63-7.67(m，2H)， 7·18 — 7.38(m，6H)， 6.91(dd，J = 1.8，7.8Hz，lH)， 6.86(d，J = 1.7Hz，lH)， 4.55(bs，lH)， 4.25(dd，J=2.7，11.2Hz，lH)， 4.17(q，J = 7.1Hz，2H)， 4.00(ddd，J = 1.0，4.5，11.2Hz ，：L H )， 2.75(dd，J=6.4，13.9Hz，lH)， 2.56(dd，J=9.3，13.8Hz，lH)， 2 . 2 6 ( m，1 H )， 1.93(d，J=4.3Hz，lH) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗OX 297公釐〉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

11T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- C- 經濟部中央標準局ΐ貝工消費合作社印繁 A7 ___ B7____ 五、發明説明k ) l.〇9(t'J=7.2Hz-3H)； I R 3 3 Ο 7 ( b r )，3216(br) ’1734’ 1339，1298，1247 ’1191，1175, 1118，1097，105〇cm_l0 實施例9 (3S，4R) — 2 -（3 — 芊基一 4 一羥基—色滿一 1_ 一基）—4 —三氟甲基一苯甲酸 (3S，4R) — 2-（3 -苄基_4 一羥基一色滿一 7 —基）一 4 一三氟甲基一苯甲酸乙酯（89 7g ’

1 · 93mo 1)和10%氫氧化鈉水溶液（98〇mL ，2 . 72mo 1)於異丙醇（9L)之混合物經回流加熱6小時，冷卻至室溫，及攪拌1 2小時。反應混合物以水（13-5L) '己烷（9L)和異丙醚（4_5L) 稀釋，分離出水層並以己烷（9L)和異丙醚（4 · 5L )萃取，以2N鹽酸水溶液（4L)調節至pH2 ’以乙酸乙酯萃取（8L和4L)，合倂之乙酸乙酯層以水（6 L )沖洗、以硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮得深琥珀色油狀物，將之以甲苯（2 L )稀釋及濃縮再得一油狀物，於 60 °C下將此油狀物溶於甲苯（4 · 2L)中，及以使維持在高於5 0 °C之溫度下的速率加入己烷（8. 8L)，於歷時數小時之緩緩冷卻至室溫的情況下褐色固體沉澱出，過濾及以2:1己烷/甲苯（2L)沖洗。於60"C 下將固體溶於甲苯（5L)中，以Darco® G — 6 0處理，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -63- 4495 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明l ) 過濾，以甲苯沖洗，及真空下濃縮至約4 l。此混合物力α 熱至5 0 - 6 0°C ’以己院C8 ‘ 6L)逐滴處理’冷卻，及在5 °C下粒化1至2小時。所得之固體經過濾，以2 :1己烷/甲苯（2 L )沖洗，及將濕的濾餅於己烷（4 L )中回流加熱3 0分鐘，將此混合物冷卻室溫’粒化1 小時，過濾，及真空下乾燥所得之固體一夜’得4 5 0 g (55%)灰白色固體之（3S，4R) — 2 — (3—; 基一 4 一羥基一色滿一7 -基）一4 一三氟甲基一苯甲酸 1 H NMR (400MHz，CDC1:!) 5 7.99(d，J = 8.1Hz，lH)， 7.66(dd，J = l.l，8.1Hz，lH) ’ 7 · 6 3 ( s，1 Η ) ' 7 - 15-7-32 (m*6H) ’ 6.89(dd，J = 1.7，7.9Hz，lH)， 6.85(d，J = 1.7Hz，lH) ’ 6 · 1 ( b s，2 H ) ’ 4.50(d，J=4.3H2，lH) ’ 4.18(dd，J = 2.7,11.2Hz，lH) ’ 3.94(dd，J=4.6，ll.〇Hz，lH) ’ 2.74(dd，J=6.1，13.8Hz，lH) ’ 2.51 (dd，J=9.4，13.9Hz，lH) ’ 2-22 ( m，1 H ); lR3454，3218(br) ’1699 ’1431 (請先w讀背面之注意事項再填寫本f )

'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） -64 - ^19 5 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（ ) 1 62 ] I ， 1 3 3 7 > 12 9 9 1 2 7 5 1 2 5 8 1 1 9 1 1 1 I > 1 1 7 8 11 3 5 ， 1 1 2 3 7 〇 0 C ΠΊ - 1 . ， ID Ρ 1 1 1 4 2 °C ο y·~·» 請 1 1 ! 閲 | J f 實施例 1 0 面之 1 注 4 - —\ 氟甲基 -苯甲酸 2 ί '2 — 二甲基 — 丙酯意事 1 1 | 4 — —j 氟甲基 — 苯甲酸 ( 7 5 ♦ 0 g > 3 9 4 # 填 1 寫 m Π1 0 1 ) 和 2， 2 一二甲基 —- 丙醇 ( 7 0 5 g 本頁 1 8 0 0 m m 0 1 ) 於甲苯 (. 5 0 0 m L ) 之懸浮液中加入、_， 1 I 濃硫酸 ( 3 0 m L ) y 混合物經回流攪拌 4 小時冷卻 1 I 至室溫倒入飽和碳酸鈉水溶液 ( 2 5 0 m L ) 中並分層 1 ! 訂 > 有機層以飽和碳酸鈉水溶液 ( 2 5 0 m L ) 和鹽水 ( 1 1 0 0 m L ) 沖洗及濃縮，得 4 — —. 氟甲基 — 苯甲酸 2 » 1 1 2 - 二甲基 — 丙酯 ( 1 0 2 g 產率 9 9 % ) 爲黃色液 1 I 體 R f 0 .6 6 (乙酸乙酯/己烷 2 5 . / 7 5 ) 1 線 I R 2 9 3 2 ，1 7 2 7 > 1 3 2 7 1 2 8 0 ϊ | 1 1 3 3 1 0 6 6 8 6 2 7 7 5 7 0 4 C m J ， 1 1 1 Η Ν Μ R (4 0 0 Μ Η τ CD 1 }) δ 1 1 8 1 6 ( d ，J — 7 • 9 Η 2 2 Η ) 1 | 7 7 0 ( d ，J — 8 • 1 Η Ζ 2 Η ) 1 I 4 0 4 ( s ，2 Η ) 5 1 - 0 4 C s 9 ) = 1 ! | 1 C Ν M R (1 0 0 Μ Η ζ t C D c 1 3 ) δ 1 1 2 6 5 1 1 3 1 6 1 » 7 4 7 2 1 1 1 2 3 6 3 (Q J 二 2 7 2 7 Η Ζ ) 1 2 5 4 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -65- Α7 Β7 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印繁五、發明説明k ) 129.9，133.7，134. 35(q，J = 3 1.7Hz) ，165.35。實施例1 1 2 —（2，2 —二甲基—丙氧羰基）一5_二氬甲某一苯硼酸於4 一三氟甲基一苯甲酸2，2 —二甲基-丙酯（ 4 . 225g，16，23mmo 1)於四氫呋喃（40 mL)之溶液中加入硼酸三異丙酯（9 * OOmL， 3 9 · 0 0 m m ο 1 )，將溶液冷卻至- 78°C，以5分鐘之時間逐滴加入二異丙基胺化鋰（1 2 · 0 m L之 2 · 0M四氫呋喃/庚烷溶液，24 . Ommo 1)，攪拌紅色溶液3 0分鐘，回溫至0 °C，及經由緩緩加入1 N 鹽酸（5 OmL )而使驟停，令混合物回溫至室溫，攪拌 3 0分鐘，及加入己烷C 2 0 ◦ mL )中。分層及依序以 2N 鹽酸（l〇〇mL 二次）、水（lOOmL)、和鹽水（50mL)沖洗有機層，有機層萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮至一油狀物，粗產物以庚烷（4 0 m L ) 結晶，得2 —（2，2 —二甲基一丙氧羰基）一5 —三氟甲基一苯硼酸（3_〇37g，產率62%)，爲白色固體：mp = 159 — 160 °C;IR3377 (br)， 2963，1703，1371，1308，1171， 1131，794，709cm-1; 1 H NMR (40〇ΜΗζ ， DMS〇/D2〇) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -66 - 4435 Α7 Β7____ 五、發明説明b ) 8.〇5(d，J=8.1Hz，lH) ’ 7-78(d，J=8.3Hz，lH) ’ 7 . 6 6 ( s > 1 H )，3.94(s’2H)， ◦ . 9 5 ( s，9 Η ); 1 3 C NMR (100MHz，DMSO/D2〇) <5 26. 69，31.69，74. 91，125. 29’ 125.75，128. 30，129.62’ 131.98(q，J = 31.8Hz，）’ 136. 28，142. 68，166. 90° 實施例1 2 S，4R) —2 — (3 —苄基一 4 一羥基—色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 —基）—4 —三氟甲某一苯甲酸2 ’ 2—二甲蓬」JA 2 —（2，2 —二甲基一丙氧羰基）一 5 —三氟甲基一苯硼酸（1 72g，5 . 66mmo 1) 、（31_’ 4 L) 一 3 —苄基一 7 -溴一色滿一4 —醇（1 , 8〇g ' 5 · 6 3 m m ο 1 )、碳酸鈉（l_82g，l7.2 mmol)、和四（三苯膦）絡鈀（◦) (I2mg， 0 . 19m〇 1%)於甲苯（15mL)和水（9mL) 之二相溶液經回流攪拌1 〇〇分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，將之倒入水（4〇mL)中’並以二異丙醚（75 m L )萃取，有機層以鹽水（5 0 m L )沖洗，以Darco® G — 6 0處理，以硫酸鎂乾燥’以Celite®過濾，及濃縮。粗產物於矽膠上層析（乙酸乙酯/己烷2 0/8 0 )，得本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） ~ 4495 7 A7 B7五、發明説明k ) 白色泡沬狀之〔3S，4R) — 2 -（3—苄基一 4 一羥基一色滿一7 —基）一 4 一三氟甲基一苯甲酸2，2-二甲 o

6 3 3 : 一—一 f t R '—_ -. ; 2 Λν /"^ 7— % 5 —_ 4 7， 8/1 率 5 6 產 2 9 ，院 2 g 己， lO // \ly 3 酯 r . 乙 b 2 酸c C 乙 7 酯 c ο 丙 2 4 一 3 3 基 * R 2 9 2 2 2 o 4 3 τ—1 Τ-1 > I 2 m 7 c 一—-1±， T 2 ， 5 8 2 4 1 8

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H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6398329834014 6618529775287 ••••«•••a· 7776443322210 c z Η H z 2 2 8 6 Hz HCO COH‘· * · τ—_H i—! » ， 4_ τΉ 1—A no oo ， CO • ，mm* i—H r*H t IX m* ·， 8 ) c ( 4 ^ = ) = =(5) = H 7 3 || J JHJ J o = H _—i i—- oo ~ϊ ，， CO ， , 00 J QJ ，’ * _ ， TQ To ， IQ .a* f y d s 7 6 t d d s d d 2 d s I I Γ\ Γ»· Γ\ r\ fv Γχ I /l\ r\

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\ly H Λίί/ N), Η H 1 -- TI_ z z Η H 5 3 2 3 r—n Η H i—I I—ί z z Η H 3 4 6 9

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RM N z HM o o c D c δ 4 6 6 2 3 o 6 9 4 3 6 2 4 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗ΟΧ297公釐） -68- 44S5 7 9 A7 B7 五、發明説明) 6 4.7 6-6 7-4 121.07，122 126.44，127 1 2 8.4 5-1 2 8 129.11，130 1 3 9 . 〇 8，1 4 1 154.44，168 實施例1 3 (3 S - 4 R 1 ，7 9 7 5 0 6 0 2 5 6 9 14 16-77 12 4 12 7 12 8 13 0 14 2 5 0 〔3 -苄基一 4 —羥基一色滿一 7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印聚 —基）一 4 一三氟甲基二二苯甲駿. (3S，4R) - 2— (3—爷基一 4 一羥基一色滿一 7 —基）—4 一三氟甲基—苯甲酸2，2 —二甲基—丙酯 ¢2 . 34g，4 69mm〇 1)於異丙醇（23 mL)之溶液以1 〇%氫氧化鈉水溶液（2，3mL ’ 6 _ 4mL)處理，及使回流加熱3小時’令反應混合物冷卻至室溫，將之倒入水（34mL)中’並以己烷C 2 3mL)和異丙醚（1 3mL)萃取。分離出水層並以己烷（2 3mL)和異丙醚（1 3mL)萃取，以6N鹽酸水溶液調至p Η 2，及以乙酸乙酯萃取（4 OmL二次 )。合倂之乙酸乙酯萃取液以鹽水（4 0 m L )沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮至白色泡沫狀，繼之以甲苯/ 己烷再結晶。過濾所得之固體並以己烷沖洗，濕濾餅於己烷（2 0 m L )中攪拌1小時，過濾混合物，於真空下乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -69- 4 4 95V A7 B7 五、發明説明^ ) 燥所得之固體，得1 Olg (產率50%)白色固體之 (3S，4R) —2 — (3 -苄基一 4 —羥基一色滿一 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基基甲氟三 I 4 ZΗ Μοο 4 Γν R ΜΝΗ 酸， ζ ζ 甲：Η Η 苯 t 1

CD C τ ζ ζ ζ ζ’ ， ζ Η Η Η Η \ly \lyH7» ο_ 4* noΗ Η 7 Η Η . - Ί± τ—- · ι—_ _—- Rv QW 。， 1'—y Ίχ > > 1- > ) 1. NnvΗ ζ ζ 2 ο 9 7 Η c〇 , . . · 1—^ ， · Γ^ O-J 1i r—- no οο ，，mτ * . 一—I τ—- 1 τ—lm 8 8)( - 14 II II II c II ΙΙΗ6 J 一一 IIJ J J J 6 _—- _J t—^ oo t TJ _—i ♦，-. ， Qo 17, . IQ ，， JQ 1Q d d » d d S7ddddddd2 /V | /—^ rv /V /ίν Γν | 074816347634 066198529752 _·*···__»·· 877766443222

4 1—t i 施實I 21 \)/Η \liy \—.\ly -\IyΗ Η Η Η τΗ τ—I ι—- Ί± 4-1 -\ 基I I 2 I 烷 l三 0 氧I二 *—^ 2 6 3 2 2 酸甲苯 I 基甲氟三酯丙 I 基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 酯丙基甲二 1 2 2 酸甲苯 I 基甲氟 t 3 喃 7 呋丨，氫酯 P 四丙 ο 於異至 ) 三卻 1 酸冷 ο 硼液 ΠΊ入溶 m加令 8 中， 3 液 3 1 溶 1 , 之 Q L ) m m L m 8 m 6 ow 5 5 3 3 2 ， L mo 之鐘分 ο 2 以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） -70- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明k ) 時間逐滴加入二異丙基胺化鋰（7 3 · 0 m L，2 . Ο Μ 四氫呋喃/庚烷之溶液，1 4 6mm〇 1 )，及再攪拌紅色溶液30分鐘。加入己烷（200mL)及1N鹽酸（ 2 0 0 m L )，攪拌混合物1〇分鐘，將之倒入己烷（ 200mL)中。有機層以1N鹽酸（1 50mL二次）和鹽水（1 0 0 m L )沖洗，有機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮至約200mL。加入異丙醇（lOOmL) 和二乙醇胺（15-95g，151.7mm〇l) ’混合物在室溫下攪拌1 0小時，過濾固體並以異丙醇（1 5 mL)和己烷（30mL)之混合物沖洗，得白色固體之 2 —〔1 ，3，6 ，2〕二氧氮硼雜烷—2 -基〕一三氟甲基一苯甲酸2 ，2 —二甲基一丙酯（3? · 83g ，產率 74%) °mp = 233 — 234 °C; iR 3077，2963，2862，1722 ’ I480’ 1467，1371，1331，1298’ 1290’ 1279，1254，1161，1117，11〇8’ 1087，1074，995，952，862 ’cm~ ；1 H NMR (400MHz - CDC Is) d 8 2 3 ( s，1 H )， 7.72(d，J=7.9Hz，lH)， 7.52Cdd，J=7.9，1.3Hz’lH)， 6 -33 (brs * 1H)， 4.08 — 4.14(m，2H)， 3 . 9 8 ( s ' 2 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4495 A7 B7 五、發明说明 Η Η Η 2 2 2m m m ; ((() 8 o 4 H 9 5 9 9 3 3 2 s I I 1 c 3 2 8 2 9 4 8 0 ··*· 3 3 2 1 c

R M N c D c z H M o o TX 5 6 2 9 4 1 6 9 6 2 7 4 7 3 3 3 6 2 9 o 5 8 1 2 7 1 1 6 o 2 3 I—1 9 5 6 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 5 ΊΧ nr ^ 施 R 4 5 3 基羥 1 4 1 基苄 - 3 i 2 銨己環經濟部中央標準局員工消費合作社印裝色滿一 7 —基）—4 —三氬甲某一苯甲酸鹽 2 -〔 1，3，6，2〕二氧氮硼雜院一 2 -基〕一 4 —三氟甲基一苯甲酸2，2 —二甲基—丙酯（7 . 04 g，18 * 9mmo 1)於甲苯（45raL)和 1 5N 鹽酸（4 5mL)之混合物在室溫下攪拌4 5分鐘，除去 zK層，及加入碳酸鈉（2 73g，25 _ 8mmo 1) 、（3S，4R)— 3 -苄基—7_ 溴一色滿—4 一醇（ 5 . 47g，17 · lmmo 1)、四（三苯膦）絡鈀（ 0 ) (24-0mg>20-8 μιη ο 1 )、和水（20 m L )。二相溶液經回流攪拌1 〇〇分鐘，冷卻至室溫，將之倒入水（5 〇 m L )中。分層及以Darco®G - 6 0處理有機層’過濾及濃縮。粗產物再溶於異丙醇（8 OmL )和加入1 〇 %氫氧化鈉水溶液（8 . 0 m L )，溶液經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)从規格（210x297公楚） -72- /?t 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 5 79 A7 B7 五、發明説明（^ ) 回流加熱3小時，冷卻至室溫，將之倒入水（1 2 0 m L )中，及以己烷（80mL)和異丙醚（40mL)萃取。水層以己烷（8 0 m L )和異丙醚（4 0 m L )沖洗，以6 N鹽酸水溶液調至pH 2，及以甲基第三丁基醚萃取 (7 5 m L二次），有機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。粗產物再溶於甲基第三丁基醚（40mL)中，加入二環己胺（4 · 10mL，20 · 6mmo 1)。混合物經攪拌一夜，過濾固體，及以甲基第三丁基醚（2 ◦ mL)沖洗，得（3S，4R)—二環己銨2-（3 -苄基一 4 一經基_色滿—7 —基）一 4 _二氟甲基一苯甲酸鹽（7.32g，產率 70%)： mp = 209 — 210 IR3307，3025， 2939，2858，1626，1564，1429, 1398，1388，1333，1168，1119, 903，875，846，838cm1; 1 H NMR (400Mhx，CDC13) δ 7.62(d，J=7.7Hz，lH)， 7 . 5 5 ( s，1 H )， 7.52(d'J- = 7.9Hz>lH)， 7.17 — 7.31 (m，6H) ’ 7.08(dd，J=7.9，1.7Hz，lH)， 7.0〇(d，J = 1.7Hz，lH)， 4.48(d，J—4.4Hz，lH) ’ 4.17(dd，J = 11.0，2.6Hz，lH) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -73- 4435 79 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明h ) 3.90(dd，J = 11.0，5.0Hz，lH) ’ 2.74 — 2.79 (m，3H)， 2.50(dd，J = 13.8，9.4Hz，lH)， 1.80 — 1.82(m，4H)， 2.20(brs，lH)， 1.68 — 1.70(m，4H)， 1.56(d，J = 12.2Hz，2H)， 1.00 — 1.26(m，l〇H)。 1 3 C NMR(1〇0MHz，CDC13)5 24.70，24.73，25. 03，28. 94， 29.09 '34.75，41. 75，52. 64， 65. 00，67.57 '116.50， 121.42，122.59，123.77， 126. 38，126.73 ’128.03， 128.55，129. 06，129.45， 138. 95，139.16，142.51， 144.20，154.04，173.85。實施例1 6 (3S，4R) — 2 — (3 —苄基一4 一羥基一色滿—7 —基）一4一三氟甲基一苯甲酸 (3S，4R) —二環己銨2 — (3 -苄基—4 —羥基一色滿—7_基）—4 一三氟甲基一苯甲酸〔2 · 37 g，3 ‘ 89mm〇 1)於乙酸乙酯（25mL)和 1N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） -74- 4495 79 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 鹽酸（2 5mL )之混合物在室溫下攪拌1小時’將浪!合物倒入乙酸乙酯（2 OmL )中及除去水層’有機層以水沖洗（5 0 m L六次），以硫酸鎂乾燥，過濾’及濃縮’ 得（3S，4R) -2 -（3 —苄基—4 —羥基一色滿— 7 —基）一4 —三氟甲基一苯甲酸（1 · 66g，產率 10 0%)： 1 H NMR (400MHz - CDC 1^) <5 8.00(d，J=8.1Hz，lH)， 7.67(d，J=8.1Hz，lH)， 7.64(s，lH) > 7. 18-7.36 (m，6H)， 6-91(dd，J=7.9，1.7Hz，lH)， 6.86(d，J = 1.7Hz，lH) ’ 4.53(d>J-4.2Hz-lH)， 4.24(dd，J = 11.2，2.7Hz，lH)， 3.97(dd，J = 11.0，4.0Hz，lH)- 2.76(dd，J=13.9，6.4Hz，lH) ’ 2.53(dd，J = 13.7，9.3Hz’lH) ’ 2.24 — 2.26(m，lH)。實施例1 7 〔(2R，3R)— 4R，5S1— 3 —〔2— 苄基一 3~ C4~~漠一 2 -氣—苯基）—3 -經基丙酿基〕— 4 -甲基—5 _苯基一噁唑烷_2 -酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T -75- 449579 A7 B7 五、發明説明h ) 在一70°C 下，於（4R，5S) — 4 —甲基 _5 — 苯基—3 —（3 —苯基—丙醯基）一噁唑烷一 2 —酮（ 1 · 50g，4 · 8mmo 1)於二氯甲烷（23mL) 之溶液中加入四氯化鈦（0 6mL，5 . 3mmo 1 ) ，得一黃橙色溶液，令其在-7 〇°C下攪拌1 5分鐘’以 10分鐘之時間加入Ν，Ν，Ν / ’Ν' — 丁二胺（ 2 · ，1 5mmo 1 )得一深紅色反應混合物，令其在—7 8°C下攪拌7 0分鐘，逐滴加入1 一甲基_2-口比略院嗣（0 . 90mL，9 _ 7mmo 1 )，令反應混合物在—70 °C下攪拌30分鐘。逐滴加入4 —溴一 2_ 氟一苯甲醛（〇 ‘ 990g，4 · 9mmo 1)於二氯甲烷（5 m L )之溶液，此時反應溫度維持在低於或等於經濟部中央標_局舅工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 魄一 6 8T；。令反應混合物在_70°C下攪拌60分鐘，繼之以9 0分鐘之時間使回溫至0 °C，此時以1 5 m L飽和氯化銨水溶液和1 · 2 g Celite®使之驟停。此混合物在室溫下攪拌一夜並過濾之，分層後有機層以水洗三次及以鹽水洗一次，以硫酸鎂乾燥，及真空下濃縮，得2 · 76g 含標題化合物及1 · 2當量之1—甲基-2 -吡咯烷酮之油狀物： 1 H NMRC400MHz'CDC1：3)(5 7.48(t，J=8.1Hz，lH)， 7.09 — 7.34 (m，12H)， 5-35(d，卜 7.3Ηζ，1Η)， 5.32(d，J = 4.9Hz，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -76- 4495 7 A7 B7 五、發明説明（74

'—/ 、—/Η Η ι—Η τ—I 7 \Ι/ 8 Η ， Η · Η 3 τ—- 0^ ι—^ , lit * ?'， mm}7m,8mH (C Η 二 () II ¢6 251J6HJ3 · 9 5, ,03-06 • _ s 1Q * ， _ II 4 4 b d 3 s d 2 J | | | | /V 915531450 856308394 443332210 zΗ zΗ ΛΙΤΗ 2 xlyH 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77-

Claims

4495 A8 B8 C8 08 六、申請專利範圍附件一： /场丨1 -----———^第 86 1 1 3297 號專利案 ΙΪ-

中文申請專利範圍修正本民國8 9年1 1月修正種製備下列化合物或其鏡像立體異構物之方法 X I m 1^1 In —--Ϊ ^1. 士來-I. ί (请先閲讀背面之注意事項再填窝本f ) 訂其中於式X所示之化合物中，R :3 _取代的苯甲酸基疋連結在色滿環之第6或7碳上； R1是苄基、4 一氟苄基、4 一苯基苄基、4 一（4 一氟苯基）爷基、或苯乙基； R .2是Η或氟； R 是氟、氯、或可任意地爲1至3個氟基取代的甲基此方法包括’以氫氧化物鹼水溶液處理下式所示之化合物或於製備式X化合物之鏡像立體異構物時所用之式 I X化合物之鏡像立體異構物夂好-诙尺度適用中國國家標痒（CNS ) A4规格（210x297公董1) 4495 7 8 8 8 8 ABCD

R 申請專利範圍 IX 其中R1 ' R2和r3是如上所定義，及r4是乙基或： ’ 2 一二甲丙基’且苯甲酸基是連結在色滿環之第6或7 位置上。 2 如申if專利範圍第1項之方法，其中製備式I X 化合物或其鏡像S；體異構物是經由令下式所示之化合物喊於製備式1x化合物之鏡像立體異構物時所用之式VII 化合物之鏡像立體異_ % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0H (H0)

VII 經濟部中央樣準局員工消費合作社¥袈其ΦΙΙ 1和R 2遥如申請專利範圍第1項所定義且硼酸基是連結在色滿環之第6或7位置上，在鹼或氟化物鹽和 IG觸媒的存在下，以下列化合物處理而製得本紙洗尺度適用中國园家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2 ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 /'、申請專利範圍 co2r4 // V-Z VIII R3 其中R 3是如申請專利範圍第1項所定義，R 4是乙基或甲基，Z是鹵基，且其中該鹼或氟化物鹽係選自碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸絶、磷酸三鉀、氟化鉀、氟化絶、氫氧化鈉、氫氧化鋇或氟化四丁銨，且鈀觸媒是選自四（三苯膦）絡鈀（0 )、二氯二（三苯膦）絡鈀（II ) 、醋酸鈀（II)、氯化乙烯絡鈀二聚體、三（二亞苄基^丙酮）絡二鈀（0)、或10 %碳上鈀。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中式V I I化合物或其鏡像立體異構物（其中R 1和R 2是如申請專利範圍1第1項所定義）是經由以（1 )甲基鋰，（2 ) 丁基鉀 ’及（3 )硼化劑處理下式所示之化含物或於製備式V I I化合物之鏡像立體異構物時所用之式V I化合物之鏡像立體異構物而製得，該硼化劑係選自硼烷-四氫D夫喃複合物、硼酸三異丙酯、或硼酸三甲酯， R2 〇H

其中R 1和R 2是如申請專利範圍第1項所定義，χ是溴基或碘基且是連結在色滿環之第6或7位置上。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中式V I化合太紙朵尺度適用令國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公莩$ 11 圓 In I*Λn^— I ^^^1 I 1 ^ J. ^ {诗先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 4495 7 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍物或其鏡像立體異構物（其中R 1 ' R 2和X是如申請專利範圍第3項所定義）是在任意添加銅鹽之存在下，經由鹼處理下式所示之化合物或於製備式V I化合物之鏡像立體異構物時所用之式V化合物之鏡像立體異構物而製得

Η ο 其中R 1、R 2和X是如申請專利範圍第3項所定義且1是連結在苯環之第4或5位置上，Y是鹵基，該鹼係選自第三丁醇鉀、二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉、二（三甲基甲砂烷基）胺化鉀、碳酸鉋或氫化鈉。 5 如申請專利範圍第4項之方法其中式V化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2、X和γ是如申請專利範圍第4項所定義）是經由氫化物還原劑處理下式所示之化合物或於製備式V化合物之鏡像立體異構物時所用之式I V化合物之鏡像立體異構物而製得 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部十夬標準局員工消f合作社印製

V I 4 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐） 4495 7 A8 B8 C8 D8 經濟部中失樣隼局員工消費合咋让印釔六、申請專利範圍其中R 1、R 2、X和Y是如申請專利範圍第4項所定義且X是連結在苯環之第4或5位置上，χε是—鏡像化助劑 (chiral auxiliary ) 1 其係選自（[)—4 —节基—2 -嚼唑烷酮、（互J 一 4 —;基—2 -噁唑烷酮、（4 5 S ) 一 4 一甲基一 5 —苯基—噁哩烷一2 —酮，或（4S ，5D —4 —甲基—5 —苯基一噁唑烷一 2 —酮，其中該X。是連結在噁唑烷—2 -酮環之氮上，且其中該氫化物還原劑係選自氫硼化鋰、氫鋁化鋰、氫硼化鈉、或氫硼化鈣。〆 6 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中式I v化合物或其鏡像立體異構物（其中R1、R2 ' X、X。和Y是如申請專利範圍第5項所定義）是經由令式R 1 -CH2C (0) — Xc (其中R1和Xc係如上所定義）以·（ 1)選自鹵化硼或磺酸硼之路易士酸、（2)選自三乙胺或二異丙基乙胺之鹼，和（3 )下式所示之化合物處理而製得

其中R 2、}(和Y是如申請專利範圍第5項所定義且X是連本紙張又度逋用中國囷家標準（CMS ) A4規格（210X297公美）5 «n ^^^1 ^^^1 ^—^1 ^^^1 ^1— ^^^1 n - - - - I—I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4^95 79 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍結在苯環之第4或5位置上。 7 .如申請專利範圍第5項之方法，其中式I V化合物或其鏡像立體異構物（其中R 1、R 2 ' X、X e和Y是如申請專利範圍第5項所定義）是經由令式R 1 一 C Η 2 C ( 0 ) - X ε所示之化合物（其中r 1和X。係如申請專利範圍第5項所定義）以（1 )四氯化鈦（I ν )、 (2 )三級胺鹼或三級二胺鹼，其繼之任意地以供給配位基處理、和（3 )下式所示之化合物處理而製得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2

訂其中R 2、X和Y是如申請專利範圍第5 .項所定義及X是連結在苯環之第4或5位置上。經濟部中夬橾準局員工消費合作杜印製 8 .如申請專利範圍第1項之方法，其中式I X化合物或其鏡像立體異構物（其中R 1、r 2、及r 3是如申請專利範圍第1項所定義，且是2，2 -二甲丙基）是罈由令下式所示之化合物或於製備式I X化合物之鏡像立體異構物時所用之式V I化合物之鏡像立體^構物本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>八4洗格（2i〇x297公釐） 4435 79 A8 Ββ C8 D8 申請專利範圍

1 其中R 1和R 2是如申請專利範圍第1項所定義及χ，是連結在色滿環之第6或7位置上之溴基、碘基或三氟甲院磺酸基，在鹼或氟化物鹽和鈀觸媒的存在下，與下列化合物偶合而製得，該鹼、氟化物鹽及鈀觸蜞係如申請專和>範圍第2項所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

B(OH)；經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 XIV 其中R 3和R 4是如申請專利範圍第1項所定義 9 如申請專利範圍第8項之方法，其中式X I V 合物（其中R 3和R 4是如申請專利範圍第8項所定義）經由水解下式所示之化合物處理而製得本纸法尺度遑用中國國家梂準（CNS > Α4洗格（210X297^4^ 化是 ^495 A8 B8 C3 D8

XV. 申請專利範圍 R 3和R 1是如申請專利範圍第8項所定義1虛線表示 B和N原子間的鍵結或無鍵結，η和m分別是2，及R 8是氫。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中式X V I化合物（其中R 3、R 4和r 8是如申請專利範圍第9項所定義）是經由令下式所示之化合物 -/

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦) XIV 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製其中R 3和R 4是如申請專利範圍第9項所定義，與式 HO (CH2) m — N (R8) - (CH2) n〇H 所示之化合物反應而製得，其中η、m和R 8是如申請專利範圍第9 項所定義。 1 1 .如申請專利範圍第8項之方法，其中式X I V 化合物（其中R 3和R 4是如申請專利範圍第8項所定義）是經由水解下式所示之化合物處理而製得"" 本纸浪又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） ABCD 4495 79 六、申請專利範圍

XIII (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 其中R3和R4是如申請專利範圍第8項所定義，及尺7是 C 1 — C 6院基。 1 2 ·如申請專利範圍第丄χ項之方法，其中式—/ X I I I化合物（其中R 3、R 4和R 7是如申請專利範圍第1 1項所定義）是經由令下式所示之化合物

XII 其中R3和R4是如申請專利範圍第1 1項所定義，在三_ (Ci — Cs烷基）硼酸酯之存在下’以金屬胺化物鹼處理而製得；該金屬胺化物鹼係選自二異丙基胺化鋰、二乙基胺化鋰' 2，2 ’ 6 ’ 6 —四甲基哌啶化鋰 '或二〔2， 2，6 ’ 6 ’ -四甲基哌啶基〕鎂；且該三一（Ci — Cs 院基）硼酸酯係選自硼酸三異丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三甲酯。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其再包括令式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X297公爹各 4 4 95 7:: A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 X所示之化合物（其中R : ' R 2和R 3係如申請專利範圍第1項所定義）與式N H R 5 R 6所示之二級胺反應（其中 R5和R6皆爲環己基’形成下式所示之羧酸銨或當由式X 化合物之鏡像立體異構物時所用之式X V I I化合物之鏡像立體異構物， ' (,~. f H . 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f)

經濟部中央橾準局員Η消費合作社印11 其中R 1、R 2及R 3係如申請專利範圍第1項^定義，且 R5與R6皆爲環己基。 1 4 · 一種製備下列化合物或其鏡像立體異構物之方法 OH f) Έ 1 :£== 11 X I X 者義定項 '—_ 第圍範利專請串如是 2 R 與是 R 中其者義定所項 5 第圍範利專請申如是 C X 準標家國國用適度尺張紙 *po 公- 7 9 2 X 4495 7 A8 B8 C8 D8 #、申請專利範圍 X ..是如申請專利範圍第5項所定義者；只11是〇1~(：9烷基，c2 — cu熥基或在第2位置 f皮\取代和在第4或5位置被X取代的苯基，且R 2是在苯基之其他位置之一’其中γ是鹵基、硝基或C i - c ,烷氧基·及X是鹵化物，此方法包括令式R1— CH2C (〇) — X, (其中 R ]和X。係如上所定義）所示之化合物，以（1 )四氯化駄、（2)鹼、和（3)相對於 R1 — CH2C(0) — X I所示之化合物的用量約嚆1當量之式R 1 i c (◦) Η所不之化合物處理而製得，其中該鹼是Ν，Ν，Ν / ，Ν 一 —四甲基乙二胺，且該鹼處理後’繼以供給配位基處理，該供給配位基係選自1 —甲基—2 —吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、1 ’ 3 —二甲基—3 ’ 4，5 ，6-四氫一2 ( 1 Η ) - 2 —嘧啶酮、磷酸三乙酯、或2 , 2 -—聯吡啶 1 5 . —種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁> 裝-------Ϊ訂---------線 I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0Η ζ ?

其中R 1及R 2是如申請專利範圍第1項所定義者，本紙張尺度適用+國圈家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）！ 1 4495 7 1 AS Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 X是溴基或碘基•且連結在苯環之第4或5位置上 Y是鹵基種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物

其中R 1及R 2是如申請專利範圍第1項所定義者；及硼酸基是連結在色滿環之第6或7位置上。 1 8 . —種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐3 2 - --II-------- ----1111 訂·------11 ί <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495 7 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

1 X 其中苯甲酸是連結在色滿環之第6或7碳上；其中R 1、R 2、R 3及R 1是如申請專利範圍第1項所定義者。 1 9 . 一種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 OR 4 B(0R7)

XIII -------- I ---— I I ! — I 訂11 I II — I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 曰疋 C 1 - -C R ~曰疋 C L - -C 其中R 3是選自氟、氯或可任意地爲1至3個氟基取_代之甲基’ C 6院基；反 C 6院基 α 種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 3 ^495 79 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 ◦\ JR4 Β(0Ηλ2 XIV

其中R3是選自Η'氟、氯、Ci — Cs垸基、Ci — Cs烷氧基、苯亞磺醯基、苯磺醯基、及—s (0) ( 烷基），其中η是0至2 ，及其中該烷基、該烷氧基和—S (0) (Ci-Cs烷基）之烷基、及該苯亞磺醯基和苯磺醯基之苯基可任意地爲1至3個氟基取代；及 R 1是C I — C 6院基。 21·—種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁》裝— II訂--- ----線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中虛線表示B和N原子間的鍵結或無鍵結；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）1 4 · 4495 79 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 η和m分別是2 ; R :是如申請專利範圍第1項所定義者： R1是2 ，2 —二甲丙基；及 R 8 是 Η。 2 2 . —種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 R5R6HpN+ . CO；其中於式X V I I所示之羧酸鹽中，R 3 -取代的苯基是連結在色滿環之第6或7碳上； R 1、R 2及R 5是如申請專利範圍第1項所定義者；及 R 5與R 6皆爲環己基。 2 3 . —種下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 -------- - ------lit--訂--------- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XVII OH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 中其 R

5 第圍範利 IV專本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）1 5 - 4495 79 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍項所定義者，且X是連結在苯環之第4或5位置上；且其中式I V化合物或式I V之鏡相立體異構物是種溶劑化物，該溶劑化物係與選自1 -甲基- 2 -吡咯院酮、二甲基甲醯胺、1 ，3 —二甲基一3 ，4 ，5 ，6 — 四氫一 2 -（ 1 Η ) -嘧啶酮、磷酸三乙酯、或2，2 > -聯吡啶之供給配位基反應所形成的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）1 6 44yb 7 9 -·« I — - ----- * 87_ m 3- 附件2a :第86丨13297號專利申請案中文說明書修正頁民國87年10月修正五、發明説明（16 ) R 1 1 C (0)H 所示之化合物處理而製得。供製備該式 XIX化合物或其鏡像立體異構物之較佳的取代基和試劑是如上所述之於製備式IV化合物之方法中所述者使用鹵化鈦（I V )。本發明，亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物_ 0H

(請先W讀背面之注意事項再填疼本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装其中R1、R2、X和Y是如上所述之於製備式V I化合物之方法所定義者。於該式V化合物及其鏡像立體異構物中，R1.、R2 ' X和Y之較佳的取代基是如上所述之於製備式V I化合物之方法所定義者。更宜的是，該式V化合物是（11，2 S ) — 2 —ΐ基—1 一（ 4 —溴基—2 —氟一苯基）.—丙 -1，3 —二醇。本發明亦有關下式所示之化合物或其鏡像立體異構物 R2 〇Η

本紙張尺度適用中圉國家搮準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 2打公釐） -19- 、-· 4495 A8 B8 C8 08 六、申請專利範圍附件一： /场丨1 -----———^第 86 1 1 3297 號專利案 ΙΪ-

中文申請專利範圍修正本民國8 9年1 1月修正種製備下列化合物或其鏡像立體異構物之方法 X I m 1^1 In —--Ϊ ^1. 士來-I. ί (请先閲讀背面之注意事項再填窝本f ) 訂其中於式X所示之化合物中，R :3 _取代的苯甲酸基疋連結在色滿環之第6或7碳上； R1是苄基、4 一氟苄基、4 一苯基苄基、4 一（4 一氟苯基）爷基、或苯乙基； R .2是Η或氟； R 是氟、氯、或可任意地爲1至3個氟基取代的甲基此方法包括’以氫氧化物鹼水溶液處理下式所示之化合物或於製備式X化合物之鏡像立體異構物時所用之式 I X化合物之鏡像立體異構物夂好-诙尺度適用中國國家標痒（CNS ) A4规格（210x297公董1)