DE69724801T2 - Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung substituierter chromanolderivate - Google Patents

Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung substituierter chromanolderivate Download PDF

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W. Jeffrey RAGGON
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W. Robert DUGGER
G. Sally RUGGERI
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung substituierter Chromanolderivate und bei der Herstellung verwendbare Zwischenprodukte. Die substituierten Chromanolderivate, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind offenbart in der US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/295827, eingereicht am 9. Januar 1995, mit dem Titel "Benzopyran And Related LTB4 Antagonists", der veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 96/11925 (veröffentlicht am 25. April 1996), der veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 96/11920 (veröffentlicht am 25. April 1996), der veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 93/15066 (veröffentlicht am 5. August 1993). Jede der im Vorhergehenden genannten US-Patentanmeldungen und internationalen PCT-Patentanmeldungen sind hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
  • Die substituierten Chromanolderivate, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, hemmen die Wirkung von LTB4, was in der im Vorhergehenden angegebenen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/295827 offenbart ist. Als LTB4-Antagonisten sind die substituierten Chromanolderivate, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, bei der Behandlung von durch LTB4 induzierten Krankheiten, wie entzündliche Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Ekzem, Erythem, Pruritis, Akne, Schlag, Transplantatabstoßung, Autoimmunerkrankungen und Asthma umfassen, verwendbar.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder des Enantiomers der Verbindung, wobei in der Verbindung der Formel X die R3-substituierte Benzoesäureeinheit am Kohlenstoff 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist;
    R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet;
    jeder Rest R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind;
    R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist;
    R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel IX bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel X, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, R4 C1-C6-Alkyl bedeutet und die Benzoateinheit an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer Base umfasst.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel X wird die Verbindung der Formel IX zweckmäßigerweise mit einer Base eines wässrigen Hydroxids behandelt, und R1 ist zweckmäßigerweise Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl, 4-(4-Fluorphenyl)benzyl oder Phenethyl, R2 ist zweckmäßigerweise Wasserstoff oder Fluor, R3 ist zweckmäßigerweise Fluor, Chlor oder Methyl, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und R4 ist zweckmäßigerweise Ethyl oder 2,2-Dimethylpropyl. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel IX mit einer Base, die wässriges Natriumhydroxid umfasst, behandelt, wobei die Verbindung der Formel IX (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäurethylester ist und die Verbindung der Formel X (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure ist.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, R3 und R9 wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel VII bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel IX, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind und die Boronsäureeinheit an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind und Z Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat bedeutet, in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines Palladiumkatalysators hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel IX oder des Enantiomers der Verbindung sind bevorzugte Substituenten für R1, R2, R3 und R4 die im Vorhergehenden für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist Z Halogen, die Base oder das Fluoridsalz ausgewählt aus Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat, Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid und Tetrabutylammoniumfluorid, der Palladiumkatalysator ausgewählt aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 10%-Palladium-auf-Kohle. Vorzugsweise ist die Base oder das Fluoridsalz Kaliumfluorid, der Palladiumkatalysator 10%-Palladium-auf-Kohle, die Verbindung der Formel VII (3S, 4R)-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronsäure und die Verbindung der Formel VIII Ethyl-2-iod-4-trifluormethylbenzoat.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel VII oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1 und R2 wie in Anspruch 2 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel VI bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel VII, worin R1 und R2 wie in Anspruch 2 definiert sind und X ein Halogenid ist und an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit (1) C1-C4-Alkyllithium und (2) einem Borierungsmittel hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VII oder des Enantiomers der Verbindung sind bevorzugte Substituenten für R1 und R2 die im Vorhergehenden für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist X Brom oder Iod und die Verbindung der Formel VI wird mit (1) Methyllithium, (2) Butyllithium und (3) dem Borierungsmittel, das ausgewählt ist aus dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Triisopropylborat und Trimethylborat, behandelt. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-bromchroman-4-ol und das Borierungsmittel der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel VI oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2 und X wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel V bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel VI, worin R1, R2 und X wie im Vorhergehenden definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist und Y Halogen oder Nitro bedeutet, mit einer Base, optional in Gegenwart von zugesetzten Kupfersalzen hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VI oder des Enantiomers der Verbindung sind bevorzugte Substituenten für R1, R2 und X die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VII angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist Y Halogen und die Base Kalium-tert-butoxid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid. Vorzugsweise ist die Base Kalium-tert-butoxid und die Verbindung der Formel V (1R, 2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluorphenyl)-propan-1,3-diol.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel V oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel IV bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel V, worin R1, R2, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist und Xc einen chiralen Hilfsstoff, der im Folgenden definiert ist, bedeutet, mit einem Hydridreduktionsmittel hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel V oder des Enantiomers der Verbindung sind bevorzugte Substituenten für R1, R2, X und Y die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VI angegebenen. Xc ist (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon,(S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on oder (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on, wobei das Xc am Stickstoff des Oxazolidin-2-on-Rings gebunden ist, und das Reduktionsmittel ist Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Calciumborhydrid. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel IV [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-floor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinon-solvat oder [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on und das Reduktiansmittel Lithiumborhydrid.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X, Xc und Y wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie im Vorhergehenden definiert sind, mit (1) einer Lewis-Säure, (2) einer Base und (3) einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    worin R2, X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrinqs gebunden ist, hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel IV oder des Enantiomers der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, X, Xc und Y die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel V angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist die Lewis-Säure ein Borhalogenid oder Sulfonat und die Base Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc (R)-4-Benzyl-3-(3-phenylpropionyl)-oxazolidin-2-on, die Verbindung der Formel III 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd, die Lewis-Säure, Dibutylbortriflat und die Base Triethylamin.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung der Formel IV, worin R1, R2, X, Xc und Y wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie in Anspruch 5 definiert sind, mit (1) einem Titan(IV)-halogenid, (2) einer Base und optional durch anschließende Behandlung mit einem Donorliganden und (3) einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    worin R2, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist, hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel IV oder des Enantiomers der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, X, Xc und Y die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel V angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist das Titan(IV)halogenid Titantetrachlorid und die Base eine Base eines tertiären Amins oder tertiären Diamins. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist die Base Triethylamin oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und der Behandlung mit der Base folgt eine Behandlung mit einem Donorliganden, der ausgewählt ist aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, Triethylphosphat und 2,2'-Dipyridyl. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-X2(R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on, die Verbindung der Formel III 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd, die Base N,N,N',N'-Tetramethyl-ethylendiamin und der Donorligand 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Koppeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    oder des Enantiomers der Verbindung bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel IX, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind und X', das an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines Palladium-katalysators hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel IX oder des Enantiomers der Verbindung, das unmittelbar vorher angegeben ist, sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, R3 und R4 die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist X' zweckmäßigerweise Brom, Iod oder Trifluormethansulfonat, der Palladiumkatalysator vorzugsweise ausgewählt aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 10%-Palladium-auf-Kohle, und die Base oder das Fluoridsalz ausgewählt aus Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat, Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natrium hydroxid, Bariumhydroxid und Tetrabutylammoniumfluorid. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol, die Verbindung der Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxy-carbonyl-5-trifluormethyl-benzol-boronsäure, die Base oder das Fluoridsalz Hatriumcarbonat und der Palladiumkatalysator Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0).
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel XIV, worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung zwischen den Atomen B und N angibt, n und m unabhängig voneinander 2 bis 5 sind und R8 H oder C1-C6-Alkyl ist, hergestellt.
  • R8 ist zweckmäßigerweise H und zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 sind die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen, Zweckmäßigerweise wird die Hydrolyse mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, durchgeführt und n und m sind jeweils 2. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVI 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethylpropylester.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel XVI, worin R3, R4 und R8 wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Reaktion einer Verbindung der Formel XIV, worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)nOH, worin n, m und R8 wie im Vorhergehenden definiert sind, hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel XVI sind zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethylbenzolboronsäure und die Verbindung der Formel XV Diethanolamin.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel XIV, worin R4 und R3 wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
    Figure 00130001
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 8 definiert sind und R7 C1-C6-Alkyl bedeutet, hergestellt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, durchgeführt. Bevorzugte Substituenten für R3 und R4 sind die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel XIII, worin R3, R4 und R7 wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, mit einer Metallamidbase in Gegenwart von Tri(C1-C6-alkyl)borat hergestellt.
  • Bei dem Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel XIII sind zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Metallamidbase ausgewählt aus Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin und Bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)magnesium, und das Tri-(C1-C4-alkyl)borat ausgewählt aus Triisopropylborat, Triethylborat und Trimethylborat. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XII 4-Trifluormethyl-benzoesäure-2,2-di-methyl-propylester, die Metallamidbase Lithiumdiisopropylamid und das Tri-(C1-C6-alkyl)borat Triisopropylborat.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel X oder des Enantiomers der Verbindung, worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem sekundären Amin der Formel NHR5R6, worin R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung eines Ammoniumcarboxylats der Formel
    Figure 00150001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel XVII, worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind, umfasst.
  • Zweckmäßige Substituenten für R1, R2 und R3 sind die im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen. In dem sekundären Amin sind R5 und R6 jeweils zweckmäßigerweise Cyclohexyl. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVII (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluoromethylbenzoat.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00150002
    oder des Enantiomers der Verbindung, worin R1 und Xc wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert sind, und R11 C1-C9-Alkyl, C2-C9-Alkenyl oder Phenyl, das durch Y in 2-Position, X in 4- oder 5-Position und R2 an einer der übrigen Positionen der Phenyleinheit substituiert ist, ist, wobei Y, X und R2 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie im Vorhergehenden definiert sind, mit (1) einem Titan(IV)-halogenid, (2) einer Base und optional durch anschließende Behandlung mit einem Donorliganden, und (3) weniger als 2 Äquivalenten, vorzugsweise etwa einem Äquivalent einer Verbindung der Formel R11-C(O)H, worin R11 wie im Vorhergehenden definiert ist, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc. Bevorzugte Substituenten und Reagenzien für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel XIX oder des Enantiomers der Verbindung sind wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel IV unter Verwendung des Titan(IV)-halogenids angegeben.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00160001
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X und Y wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel VI angegeben sind.
  • In der Verbindung der Formel V und dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, X und Y wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel VI angegeben. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel V (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)propan-1,3-diol.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel V angegeben sind und X' Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat ist und an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  • In der Verbindung der Formel VI und dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1 und R2 die im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel V angegebenen, und X' ist zweckmäßigerweise Brom, Iod oder Trifluormethansulfonat. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00170002
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel VI angegeben sind.
  • In der Verbindung der Formel VII und dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1 und R2 die im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel VI angegebenen. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VII (3S,4R)(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-boronsäure.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben sind und die Benzoateinheit an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  • In der Verbindung der Formel IX und dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel IX (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00180002
    worin, R3, R9 und R7 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel XIV unter Verwendung einer Verbindung der Formel XIII angegeben sind.
  • In der Verbindung der Formel XIII sind bevorzugte Substituenten für R7, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel XIV unter Verwendung einer Verbindung der Formel XIII angegeben.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    worin, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel XIII angegeben sind.
  • In der Verbindung der Formel XIV sind zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel XIII angegeben. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethylbenzolboronsäure.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
    Figure 00190002
    worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung zwischen den Atomen B und N angibt, n und m unabhängig voneinander 2 bis 5 sind, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel XIV definiert sind und R8, H oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In der Verbindung der Formel XVI sind n und m jeweils zweckmäßigerweise 2, zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel XIV definiert und R8 vorzugsweise H. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVI 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-tri-fluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Ammoniumcarboxylatverbindung der Formel
    Figure 00200001
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X definiert sind. Zweckmäßige Substituenten für R1, R2 und R3 sind wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben. In der Ammoniumeinheit sind R5 und R6 jeweils zweckmäßigerweise Cyclohexyl. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVII (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    und das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X, Y und Xc wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Solvate der Verbindung der Formel IV und des Enantiomers der Verbindung der Formel IV. Bevorzugte Solvate der Verbindung der Formel IV und des Enantiomers der Verbindung sind diejenigen, die mit einem Donorliganden, der ausgewählt ist aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, 1-3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Triethylphosphat und 2,2'-Dipyridyl, gebildet wurden. Die bevorzugte Verbindung der Formel IV ist [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on, und das bevorzugte Solvat der Verbindung ist [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" im Vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet wurde, wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet wurde, wie Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel X
    Figure 00220001
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00220002
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel IX
    Figure 00230001
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00230002
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel VII
    Figure 00230003
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00230004
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel VI
    Figure 00240001
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00240002
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel V
    Figure 00240003
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00240004
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel IV
    Figure 00250001
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00250002
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel XVII
    Figure 00250003
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00250004
  • Der hier in Bezug auf die Verbindung der Formel XIX
    Figure 00260001
    verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung der Formel
  • Figure 00260002
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung und die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. In den folgenden Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion sind, falls nicht anders angegeben, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X11, Y, Z, X, Xc und X' wie im Vorhergehenden definiert. Die folgenden Reaktionsschemata und die anschließende Diskussion beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel I–XIX. Die folgenden Reaktionsschemata und die anschließende Beschreibung gelten auch für die Enantiomere der Verbindungen der Formeln I–XIX, wobei der Ausdruck "Enantiomer" wie im Vorhergehenden definiert ist.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00270001
  • Reaktionsschema 1 (Fortsetzung
    Figure 00280001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00290001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00300001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00310001
  • Insgesamt umfasst die Synthesereaktionsfolge in Reaktionsschema 1 die Bindung der chiralen Hilfsgruppe Xc an die R1 enthaltende Verbindung I (Stufe 1), die asymetrische Aldolkondensation mit Aldehyd III (Stufe 2 oder 2'), die reduktive Entfernung der chiralen Hilfsgruppe vom Aldol IV (Stufe 3), die basenvermittelte Zyklisierung des Diols V (Stufe 4), die Lithiierung und Borierung des Halogenchromanol VI (Stufe 5), die Kopplung der Boronsäure VII mit einem Arylhalogenid oder Sulfonat VIII (Stufe 6) und die Hydrolyse des Esters IX (Stufe 7).
  • In Stufe 1 von Reaktionsschema 1 wird der chirale Hilfsstoff HXc durch Behandlung mit einer geeigneten starken Base, wie einer Alkyllithiumbase, vorzugsweise Butyllithium, in einem aprotischen Lösemittel, beispielsweise einem Etherlösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise –78 bis –55°C, während eines Zeitraums von etwa 20 min bis 1 h in das entsprechende Anion umgewandelt. Der Substituent Xc ist eine chirale Hilfsgruppe, die zur Steuerung der relativen und absoluten Stereochemie bei asymetrischen Aldolreaktionen geeignet ist. Beispiele für HXc umfassen (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on und (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on. Das gebildete Anion wird mit dem Acylierungsmittel I, worin die Gruppe W ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid ist und R1 wie im Vorhergehenden definiert ist, in dem gleichen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise etwa –75°C über einen Zeitraum von etwa 1 h behandelt und dann auf etwa –20 bis 20°C, vorzugsweise etwa 0°C erwärmt, bevor eine wässrige Aufarbeitung erfolgt, die vorzugsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung erfolgt, wobei die acylierte chirale Hilfsverbindung II erhalten wird.
  • Die Stufe 2 von Reaktionsschema 1 ist eine "Evans-Aldol"-Reaktion, die unter Bedingungen durchgeführt wird, die analog zu denen gemäß der Beschreibung bei D. A. Evans, J. Bartroli, T. L. Shih, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 und J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Syn,. 1989, 68, 83, wobei diese beiden Literaturstellen hier als Bezug aufgenommen sind, sind. Insbesondere wird in Stufe 2 von Reaktionsschema 1 die acylierte chirale Hilfsverbindung II mit einer Lewis-Säure, einer Base und substituiertem Benzaldehyd III behandelt, wobei der Alkohol IV mit einem hohen Grad an Stereoselektivität erhalten wird. Der Benzaldehyd III wird mit einem o-Substituenten Y, der als abspaltbare Gruppe während der Zyklisierungsstufe 4 dient, der Gruppe X (oder X' für Reaktionsschema 2, insbesondere die Kopplungsstufe 4 von Reaktionsschema 2), die während der Kopplungsstufe 6 durch die Arylseitenkette ersetzt wird, und dem Substituent R2, der im Vorhergehenden definiert ist, substituiert. Der Substituent X (oder X' für Reaktionsschema 2) wird an Position 4 oder 5 der Phenyleinheit des Benzaldehyds III gebunden. Die abspaltbare Gruppe Y ist typischerweise eine Halogen- oder Nitrogruppe und X ist ein Halogenid (und für Reaktionsschema 2 ist X' ein Halogenid oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat).
  • Zur Herstellung des Aldolprodukts IV wird eine acylierte chirale Hilfsverbindung II mit einem Borhalogenid oder -sulfonat, beispielsweise Dialkylborsulfonat, vorzugsweise Dibutylbortriflat, in einem aprotischen Lösemittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Diethylether, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa –78 bis 40°C, vorzugsweise –5°C, über einen Zeitraum von etwa 20 min behandelt und anschließend mit einer Base eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa –78 bis 40°C, vorzugsweise –5 bis 5°C, über einen Zeitraum von etwa 1 h behandelt. Dieses Gemisch wird mit dem substituierten Benzaldehyd (III) bei einer Temperatur von etwa –100 bis 0°C, vorzugsweise etwa –70°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min behandelt. Dieses Gemisch wird sich auf eine Temperatur von etwa –20 bis 25°C, vorzugsweise etwa –10°C über einen Zeitraum von etwa 1 h erwärmen gelassen und dann mit einem aprotischen oxidativen Quenchmittel, vorzugsweise durch die aufeinander folgende Zugabe einer Pufferlösung eines pH-Wertes von 7, von Methanol und einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung bei einer Temperatur von weniger als etwa 15°C behandelt, wobei der Alkohol IV erhalten wird.
  • Die Stufe 2' von Reaktionsschema 1 ist ein alternatives und bevorzugtes Verfahren zur Bildung des Alkohols IV unter Verwendung einer titanhaltigen Lewis-Säure. In Stufe 2' von Reaktionsschema 1 wird die acylierte chirale Hilfsverbindung II mit einem Titan(IV)-halogenid, vorzugsweise Titantetrachlorid in einem aprotischen Lösemittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Toluol, vorzugsweise Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –70°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min behandelt, des weiteren etwa 30 min gerührt und anschließend mit einer Base eines tertiären Amins oder tertiären Diamins, wie Triethylamin oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, vorzugsweise N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –65°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min behandelt. Darauf folgt optional und vorzugsweise eine Behandlung mit einem Donorliganden, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Triethylphosphat oder 2,2'-Dipyridyl, vorzugsweise 1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –65°C und ein anschließendes Rühren über einen Zeitraum von etwa 30 min. Dieses Gemisch wird mit dem substituierten Benzaldehyd III bei einer Temperatur von etwa –100 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –65°C über einen Zeitraum von etwa 30 min behandelt und sich über einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 h, vorzugsweise etwa 4 h auf eine Temperatur von –30 bis 30°C, vorzugsweise 0–25°C erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wird mit einem protischen Quenchmittel, vorzugsweise einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, bei einer Temperatur von –30 bis 30°C, vorzugsweise 0 bis 25°C behandelt, wobei der Alkohol IV erhalten wird. Wenn eine Behandlung mit einem Donorliganden durchgeführt wurde, wird der Alkohol IV in einigen Fällen als kristallines Solvat mit dem Donorliganden gebildet. Rühren des gequenchten Reaktionsgemischs mit einem festen Träger, wie Celite®, über einen Zeitraum von etwa 12 h bei einer Temperatur von etwa 20°C verbessert, die Filtration des Reaktionsgemischs zur Entfernung von Titannebenprodukten.
  • Die Titan-Aldol-Bedingungen von Stufe 2' von Reaktionsschema 1 sind gegenüber den Bor-Aldol-Bedingungen von Stufe 2 von Reaktionsschema 1 insofern bevorzugt und behandlungsmäßig einfacher, als sie das pyrophore Reagens Tributylboran, das korrodierende Reagens Trifluorsulfonsäure und deren exotherme Kombination bei der Herstellung der Lewis-Säure Dibutylbortriflat vermeiden. Ferner ergeben die Titan-Aldol-Bedingungen von Stufe 2' von Reaktionsschema 1 im Gegensatz zu Titan-Aldol-Reaktionen, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise bei D. A. Evans, D. L. Rieger, M. T. Bilodeau, F. Urpi, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047 eine hohe Selektivität von weniger als zwei Äquivalenten des Aldehyds III. Vorzugsweise wird in dieser Stufe etwa ein Äquivalent des Aldehyds III verwendet. Der hier in Bezug auf den Aldehyd III oder eine Verbindung der Formel R11C(O)H verwendete Ausdruck "etwa ein Äquivalent" (der in den Ansprüchen angegeben ist) bedeutet weniger als 1,5 Äquivalente der Verbindung. In dem vorstehenden Artikel von Evans et al. wird angegeben, dass zwei Äquivalente Aldehyd für eine zu Stufe 2' von Reaktionsschema 1 analoge Titan-Aldol-Reaktion erforderlich sind.
  • Zusätzlich zur Verwendbarkeit bei der Herstellung der therapeutischen Mittel der Formel X sind die Titan-Aldol-Bedingungen von Stufe 2' von Reaktionsschema 1 bei der Herstellung von HIV-Proteaseinhibitorverbindungen, die in der GB-Patentanmeldung 2270914 (veröffentlicht am 30. März 1994) und in B. D. Dorsey et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34(12), 1851 beschrieben sind, verwendbar. Das Reaktionsschema 4 erläutert die Anwendung der Titan-Aldol-Reaktion auf den Aldehyd XVIII, worin R11 C1-C9-Alkyl, C2-C9-Alkinyl oder Phenyl, das durch Y an der 2-Position, X an der 4- oder 5-Position und R2 an einer der übrigen Positionen der Phenyleinheit substituiert ist, wobei Y, X und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind, bedeutet. Die Reaktionsbedingungen für Reaktionsschema 4 sind die im Vorhergehenden für Stufe 2' von Reaktionsschema 1 beschriebenen. Der Aldehyd XVIII umfasst den Aldehyd III von Reaktionsschema 1, und der Alkohol XIX umfasst den Alkohol IV von Reaktionsschema 1. Die Reaktion von Reaktionsschema 4 kann zur Herstellung der HIV-Proteaseinhibitorverbindungen, die in der GB-Patentanmeldung 2270914, die im Vorhergehenden angegeben ist, beschrieben sind, wobei R11 C1-C9-Alkyl oder C2-C9-Alkenyl, vorzugsweise 3-Cyclohexylpropenyl ist, verwendet werden.
  • Die folgende Tabelle 1 erläutert, wie das Produkt von Reaktionsschema 4 oder Stufe 2' von Reaktionsschema 1 in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, die verwendet werden, variieren kann, und insbesondere, wie die Diastereoselektivität durch Erhöhen der Menge von TMEDA von 1,2 auf 3 Äquivalente und durch die Zugabe von 2 Äquivalenten NMP zunimmt. In Tabelle 1 wurde 1,0 Äquivalent des Aldehyds RCHO für jede Reaktion verwendet, und x und y stehen für Äquivalente von Base bzw. NMP. NMP bedeutet 1-Methyl-2-pyrrolidinon, TMEDA bedeutet N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, NEtiPr2 bedeutet Diisopropylethylamin, und das Diastereomerenverhältnis wurde mittels HPLC bestimmt. Die Aldolisomere wurden durch Auftrennung und Umwandlung in bekannte Carbonsäureisomere durch Hydrolyse mit LiOH/H2O2 gemäß Verfahren, die analog zu den bei N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1991, 56, 2499 und J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Syn. 1989, 68, 83 beschriebenen sind, identifiziert. Das gewünschte Isomer ist in Fettdruck angegeben.
  • Reaktionsschema für Tabelle 1
    Figure 00380001
  • Tabelle 1
    Figure 00390001
  • In Stufe 3 von Reaktionsschema 1 wird die chirale Hilfsverbindung Xc entfernt (und optional zur Wiederverwendung in Stufe 1 zurückgewonnen) und die Oxidationsstufe der Verbindung IV (Säurestufe) zu dem gewünschten Alkohol V gemäß einem Verfahren, das analog zu dem bei T. D. Penning, S. W. Djuric, R. A. Haack, V. J. Kalish, J. M. Miyashiro, B. W. Rowell, S. S. Yu, Syn. Commun, 1990, 20, 307, das hier als Bezug aufgenommen ist, beschriebenen Verfahren ist, verringert. Bei diesem Verfahren wird der Alkohol IV mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Calciumborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid in einem Etherlösemittel, wie THF, Diisopropylether oder Methyl-tertbutyl-ether, vorzugsweise THF, das typischerweise ein protisches Lösemittel, wie Wasser, Ethanol oder Isopropanol enthält, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise 0°C bis Umgebungstemperatur (20–25°C) behandelt. Nach einem Zeitraum von 1 bis 24 h, typischerweise 12 h, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser unter optionaler anschließender Zugabe von Wasserstoffperoxid gequencht. Die chirale Hilfsverbindung HXc kann zur Wiederverwendung in Stufe 1 durch selektive Fällung oder durch Extraktion von HXc in wässrige Säure, vorzugsweise Salzsäure, aus einer Lösung des Diols V in einem organischen Lösemittel, wie Diisopropylethyl oder ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan, und anschließende Neutralisation der wässrigen sauren Extrakte mit einer Base und Extraktion von HXc in ein organisches Lösemittel zurückgewonnen werden.
  • Die Stufe 4 von Reaktionsschema 4 ist eine intramolekulare aromatische Substitution, wobei das primäre Hydroxyl im Diol V die abspaltbare ortho-Gruppe Y unter Bildung des Chromanolringsystems von VI ersetzt. Genauer gesagt, wird das Diol V, worin die abspaltbare Gruppe Y eine Halogen- oder Nitrogruppe, vorzugsweise eine Fluorgruppe, ist, mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF, Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise THF, optional in Gegenwart von zugesetzten Kupfersalzen bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 130°C, vorzugsweise etwa 70°C über einen Zeitraum von 1 bis 24 h, typischerweise etwa 4 h, behandelt, wobei das Chromanol VI erhalten wird. In dem Chromanol VI ist der Substituent X (oder X für Reaktionsschema 2) an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden.
  • In Stufe 5 von Reaktionsschema 1 wird der Substituent X in dem Chromanol VI in Lithium und dann eine Boronsäuregruppe umgewandelt. Zur Lithiierung wird das Chromanol VI vorzugsweise zunächst mit Methyllithium unter Bildung des Lithiumalkoxids und anschließend mit Butyllithium unter Bildung des Aryllithiums behandelt. Bei diesem Verfahren wird das Chromanol VI, worin X ein Halogenid, vorzugsweise Bromid oder Iodid, ist, mit zwei Äquivalenten Alkyllithium, vorzugsweise zunächst mit einem Äquivalent Methyllithium und anschließend einem Äquivalent Butyllithium, in einem Etherlösemittel, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von –78 bis 0°C, vorzugsweise –70 bis –65°C, über einen Zeitraum von etwa 1 h behandelt, und anschließend mit einem Borierungsmittel, wie einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Triisopropylborat oder Trimethylborat, vorzugsweise einem Boran-THF-Komplex bei einer Temperatur von –78 bis 0°C, vorzugsweise –70 bis –65°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min, behandelt, und anschließend mit Wasser oder optional wässriger Säure bei einer Temperatur von etwa –65°C bis Umgebungstemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, ein Quenchen durchgeführt, wobei die Boronsäure VII erhalten wird, wobei die Boronsäureeinheit an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  • Die Stufe 6 von Reaktionsschema 1 ist eine Suzuki-Kopplung zwischen der Boronsäure VII und der Verbindung VIII unter Bildung der Biaryl-Bindung der Verbindung IX. In der Verbindung VII ist Z ein Halogenid oder Sulfonat, vorzugsweise Bromid, Iodid oder Trifluormethansulfonat, R9 C1-C6-Alkyl und R3 wie im Vorhergehenden definiert. Dieses Verfahren ist analog zu dem Verfahren, das bei N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457, das hier als Bezug aufgenommen ist, beschrieben ist. Dieses Verfahren ist für die Kopplung einer Zink- oder Zinnspezies aufgrund der Schwierigkeit der Herstellung von Organozinkverbindungen in großem Maßstab und der Toxizität von Organozinnverbindungen bevorzugt. Bei diesem Verfahren werden ein Gemisch aus der Boronsäure VII, dem Aren VIII, einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder 10%-Palladium-auf-Kohle, vorzugs weise 10%-Palladium-auf-Kohle, und eine Base oder ein Fluoridsalz, wie Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat, Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Kaliumfluorid, in einem Lösemittel, wie Ethanol, Dimethoxyethan oder Toluol, das optional Wasser enthält, vorzugsweise Ethanol bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 130°C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 3 h gerührt, wobei das Biaryl IX erhalten wird, bei dem die Benzylestereinheit an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  • In der Stufe 7 von Reaktionsschema 1 wird der Ester IX mit einer Base eines wässrigen Hydroxids, beispielsweise wässriges Natriumhydroxid, in einem alkoholischen Lösemittel, wie Isopropylalkohol, bei einer Temperatur zwischen 40°C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur, über einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 h, vorzugsweise etwa 6 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen einer wässrigen Base und einem organischen Lösemittel, beispielsweise einem Gemisch von Hexan und Isopropylether, verteilt. Die wässrige Lösung wird angesäuert und die Endverbindung X wird in ein organisches Lösemittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Dieses Verfahren der Extraktion der Verbindung X mit organischen Lösemitteln entfernt neutrale Verunreinigungen, was in der letzten Stufe dieser Synthese besonders vorteilhaft ist.
  • Zur Erleichterung der Handhabung der Carbonsäure X kann diese Verbindung mit einem sekundären Amin der Formel NHR5R6, worin R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind, in einem Lösemittel, wie Toluol, unter Bildung eines Ammoniumcarboxilats der Formel
    Figure 00440001
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie im Vorhergehenden definiert sind, behandelt werden. Das Ammoniumcarboxylat XVII kann mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, in einem Lösemittel, wie Ethylacetat, Toluol oder Methylenchlorid, vorzugsweise Ethylacetat bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 30 min bis 3 h, vorzugsweise 1 h, behandelt werden, wobei die Carbonsäure X gebildet wird.
  • Das Reaktionsschema 2 erläutert eine Alternative zur Kopplungsreaktionsfolge der Stufen 5 und 6 von Reaktionsschema 1. Das Verfahren von Reaktionsschema 2 ist bevorzugt. Die Stufe 1 von Reaktionsschema 2 ist eine Veresterung der Carbonsäure XI mit dem Alkohol R4OH, worin R3 und R4 wie im Vorhergehenden definiert sind, wobei der Ester XII gebildet wird. Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure XI mit dem Alkohol R4OH, vorzugsweise einem primären oder sekundären Alkohol, wie 2,2-Dimethyl-propylalkohol, und einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Lösemittel, wie Toluol, Dichlormethan oder Dichlorethan, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 24 h, typischerweise 4 h behandelt, wobei der Ester XII gebildet wird.
  • In der Stufe 2 von Reaktionsschema 2 wird der Ester XII mit einer Base behandelt und die hierbei gebildetete orthometallierte Spezies wird mit einem Trialkylborat unter Bildung des Boronatesters XIII abgefangen. In Stufe 3 von Reaktionsschema 2 wird der Boronatester XII zur entsprechenden Boronsäure XIV hydrolisiert, was nach einem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt wird. In den Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 wird der Ester XII mit einer Metallamidbase, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin oder Bis-(2,2,6,6,-tetramethylpiperidino)-magnesium, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart eines Tri-(C1-C4-alkyl)borats, wie Triisopropylborat, Triethylborat oder Trimethylborat, vorzugsweise Triisopropylborat, in einem Etherlösemittel, wie THF, Diisopropylether, Dioxan oder Methyl-tert-butylether, vorzugsweise THF, über einen Temperaturbereich von etwa –78°C bis Umgebungstemperatur (20–25°C), vorzugsweise bei etwa 0°C behandelt. Nach einem Zeitraum von 10 min bis 5 h, typischerweise 1 h, wird die Reaktion mit wässriger Säure gequencht, wobei die Boronsäure XIV erhalten wird.
  • Zur Erleichterung der Handhabung der Boronsäure XIV vor dem Übergang zu Stufe 4 von Reaktionsschema 2 kann die Boronsäure XIV wie in Reaktionsschema 3 erläutert mit einem Aminodiol umgesetzt werden. In Reaktionsschema 3 wird die Boronsäure XIV mit dem Aminodiol XV, worin R8, m und n wie im Vorhergehenden definiert sind, in einem Lösemittel, wie Isopropanol, Ethanol, Methanol, Hexanen, Toluol oder einer Kombination der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise Isopropanol bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise Umgebungstemperatur, über einen Zeitraum von 15 min bis 10 h, vorzugsweise 10 h umgesetzt, wobei der Aminkomplex XVI gebildet wird. Zur Fortsetzung mit Stufe 4 von Reaktionsschema 2 wird ein Aminkomplex XV gemäß einem Fachmann bekannten Verfahren zu Boronsäure XIV hydrolisiert. Derartige Verfahren umfassen die Verwendung einer wässrigen Säure, wie Salzsäure.
  • Die Stufe 4 von Reaktionsschema 2 ist eine Suzuki-Kopplung zwischen der Boronsäure XIV und dem Chromanol VI unter Bildung der Biarylbindung von IX. Bei diesem Verfahren wird ein Gemisch hergestellt, das die Boronsäure XIV, das Chromanol VI, einen Palladiumkatalystor, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II), Palladium(II)acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder 10%-Palladiumauf-Kohle, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), eine Base oder ein Fluoridsalz, wie Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat, Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid oder Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Natriumcarbonat, und ein Lösemittel, wie Toluol, Ethanol, Dimethoxyethan, das optional Wasser enthält, vorzugsweise Toluol, das Wasser enthält, enthält. In dem Chromanol VI, das gemäß Reaktionsschema 1 hergestellt wird, steht X', das an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, für ein Halogenid oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat, vorzugsweise Bromid, Iodid oder Trifluormethansulfonat. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflusstemperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur über einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 6 h, vorzugsweise 1 h, gerührt, wobei das Biaryl X gebildet wird.
  • In Stufe 5 von Reaktionsschema 2, wird der Ester IX hydrolisiert, wobei die Carbonsäure X, wie im Vorhergehenden für Stufe 7 von Reaktionsschema 1 beschrieben, erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf die Einzelheiten derselben beschränkt. In den folgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck "Umgebungstemperatur" eine Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C.
  • Beispiel 1
  • (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (910 g, 5,14 mol) und 500 mg 2,2'-Dipyridyl als Indikator in Tetrahydrofuran (9 l) bei –78°C wurde über 30 min eine 2,5 M Lösung von BuLi in Hexanen (2,03 l, 5,14 mol) gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde während der Zugabe bei weniger als –55°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –75°C gekühlt und über 5 min mit Hydrocinnamoylchlorid (950 g, 5,63 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf 0°C erwärmen gelassen, wobei das Reaktionsgemisch zu diesem Zeitpunkt mittels Dünnschichtchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 2 : 1) als vollständig abreagiert beurteilt wurde. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (3,6 l) und Wasser (3,6 l) gequencht. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung (3,6 l) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 2 l einer viskosen gelben Suspension eingeengt. Diese Aufschlämmung wurde in Ethylacetat (3 l) gelöst, zu einem Feststoff eingeengt und in Ethylacetat bei 50°C gelöst. Hexane (10,7 l) wurden zugegeben und das Gemisch wurde langsam auf 10°C gekühlt, was zur Abscheidung von Feststoffen führte, die 30 min bei 10°C gerührt wurden. Die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Hexanen gewaschen und bei Umgebungstemperatur an Luft getrocknet, wobei 1,4 kg (88%) von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on als blassgelbe Nadeln erhalten wurden:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,14–7,33 (m, 10H), 4,66 (m, 1H), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, 1H); IR 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm–1; Fp 102–104°C.
  • Beispiel 2
  • [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)oxazolidin-2-on (1064 g, 3,44 mol) in Dichlormethan (5,6 l) bei –5°C wurden Dibutylbortriflat (1133 g, 4,13 mol) während 20 min und anschließend Triethylamin (719 ml, 5,16 mol) unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als 5°C gegeben. Dieses Gemisch wurde auf –70°C gekühlt und eine Lösung von 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd (699 g, 3,44 mol) in Dichlormethan (2 l) wurde während 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde sich während 1 h auf –10°C erwärmen gelassen, wobei es an diesem Zeitpunkt mittels Dünnschichtchromatographie (Hexane/ Ethylacetat, 2 : 1) als vollständig abreagiert beurteilt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugeben eines monobasisches Kaliumphosphat/Natriumhydroxid-Puffers eines pH-Werts von 7 (3,5 l) während 30 min und anschließend von Methanol (1,8 l) und einer 35%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (1,8 l) während 1,5 h unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als 15°C gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (6,7 l) gewaschen und mit wasserfreiem Ethanol (4 l) und einer 25sigen wässrigen Natriumbisulfidlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (4 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 1818 g (Rohgewicht 103%)[4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on als sehr viskoses bernsteinfarbiges Öl erhalten wurden:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16–7,32 (m, 10H), 6,94–6,96 (m, 2H), 5,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,92–5,29 (m, 1H), 4,45–4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,01–3,14 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 10,0, 13,5 Hz, 1H); IR 3460 (br), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486 cm–1.
  • Beispiel 3
  • [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2- pyrrolidinonsolvat
  • Zu einer Lösung von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)oxazolidin-2-on (12,0 kg, 38,8 mol) in Dichlormethan (180 l) bei –70°C bis –80°C wurde Titantetrachlorid (8,8 kg, 46,6 mol) während 30 min gegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde, die weitere 30 min bei –70°C bis –80°C gerührt wurde. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (17,6 l, 116,4 mol ) wurde während 30 min zugegeben, wobei ein stärker fluides Reaktionsgemisch erhalten wurde. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7,6 kg, 77,6 mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, wobei jeweils eine Reaktionstemperatur von weniger als –65°C beibehalten wurde. Eine Lösung von 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd (7,9 kg, 38,8 mol) in Dichlormethan (38 l) wurde während 30 min unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als oder gleich –68°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich während 8 h auf 20°C erwärmen gelassen, dann an diesem Zeitpunkt auf 10°C gekühlt und mit einer Lösung von 5,0 kg Ammoniumchlorid in 1 l Wasser gequencht, wobei ein weißer Niederschlag und eine exotherme Reaktion auf 28°C induziert wurden. Celite® (12 kg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter atmosphärischem Druck zu einem Öl eingeengt, mit Hexanen (120 l) behandelt, auf etwa 50 l eingeengt, langsam auf 0°C gekühlt und 24 h granuliert. Das rohe Produkt, 24,3 kg, wurde durch Filtration isoliert, mit den rohen Produkten von zwei ähnlichen Reaktionen in 110 l Dichlormethan vereinigt, mit 320 l Hexanen behandelt, unter atmosphärischem Druck auf ein Endvolumen von etwa 250 l (Destillattemperatur 65°C) eingeengt, mit dem authentischen Produkt beimpft und langsam abgekühlt, wobei eine Granulation während 18 h bei 20°C erfolgte. Die Filtration ergab 67,4 kg (94%) von [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat als helllohfarbenen körnigen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15–7,29 (m, 10H), 6,94 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 4,91–4,96 (m, 1H), 4,44–4,49 (m, 1H), 3,90–3,95 (m, 2H), 3,55 (bs, 1H), 3,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,00–3,13 (m, 2H) 2,83 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 3,3, 13,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 1,97–2,06 (m, 3H); IR 3150 (br), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm–1; Fp 80–83°C.
  • Beispiel 4
  • (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)propan-1,3-diol
  • Eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran (1,7 l, 3,4 mol) wurde mit Tetrahydrofuran (1,7 l) verdünnt und vorsichtig mit Wasser (61 ml, 3,4 mol) während 15 min behandelt. Dieses Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte (0,5–1 h) und dann zu einer Lösung von [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on (1,75 kg, 3,4 mol) in Tetrahydrofuran (8,75 l) bei 0°C während 30 min gegeben. Die entstandene milchigweiße Suspension wurde sich während 12 h auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, wobei sie mittels Dünnschichtchromatographie (Hexane/ Ethylacetat 2 : 1) an diesem Zeitpunkt als vollständig abreagiert beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und mit Wasser (5,25 l) während 15 min gequencht und weitere 10 min gerührt, bevor sie während 20 min mit 35%iger wässriger Wasserstoffperoxidlösung (2,6 l) versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und dann mit Ethylacetat (5,3 l) und Wasser (4 l) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (5,3 l) 5%iger wässriger Natriumbisulfidlösung (5,25 l) und 50%iger gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (7,5 l) gewaschen. Peroxide wurden in der organischen Schicht nachgewiesen, weshalb diese ferner mit einer 5%igen wässrigen Natriumbisulfidlösung (5 l) und einer zu 50% gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (6 l) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, mit Ethylacetat (4 l) und Hexanen (13 l) verdünnt und mit 1N wässriger Salzsäure (6 × 17 l) gewaschen, um das (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon zu entfernen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5,3 l) gewaschen, mit Toluol (2 l) verdünnt und unter Vakuum eingeengt, wobei 1138 g (98%) von (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluor-phenyl)-propan-1,3-diol als Öl erhalten wurden:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47–7,51 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 7,15–7,25 (m, 4H), 7,04–7,06 (m, 2H), 5,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 3,0, 10,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H), 3,44 (bs, 1H), 2,68 (dd, J = 11,0, 13,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,1, 13,9 Hz, 1H), 2,15–2,20 (m, 1H), 2,01 (bs, 1H); IR 3370 (br), 3269 (br), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 cm–1.
  • Beispiel 5
  • (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
  • Eine 1 M Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (6,55 l, 6,55 mol) wurde während 20 min zu einer Lösung von (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluor-phenyl) propan-1,3-diol (1975 g, 5,82 mol) in Dimethylsulfoxid (9,88 l) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstrahlvakuum langsam auf 60°C erhitzt, um das Tetrahydrofuran aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen und dann bei 60–65°C während 5 h unter Wasserstrahlvakuum erhitzt, wobei die Reaktion an diesem Zeitpunkt gemäß Dünnschichtchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 2 : 1) als vollständig beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und durch die Zugabe von Wasser (10 l) und anschließend 1N wässriger Salzsäure (10 l) gequencht. Die entstandene lohfarbene Suspension wurde filtriert, mit Wasser (2 l) gewaschen und in Ethylacetat (12 l) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser (2 × 12 l) gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt, in Isopropylether (4 l) gelöst und unter atmosphärischem Druck bei 50–60°C auf 1,0 l eingeengt, wobei an diesem Punkt Feststoffe auszufallen begannen. Die entstandene Suspension wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, 12 h gerührt, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, auf 0–5°C gekühlt und filtriert, wobei 916 g (49%) (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol als weißer Feststoff erhalten wurden. Das Filtrat wurde zu einem dunklen Öl (906 g) eingeengt, unter Erhitzen unter Rückflusskühlung in Isopropylether (1,5 l) gelöst, auf Umgebungstemperatur gekühlt, gerührt und filtriert, wobei weitere 82 g eines Feststoffs erhalten wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und auf Silicagel (60–230 mesh) unter Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat chromatographiert. Produktreiche Fraktionen wurden eingeengt und aus Isopropylether umkristallisiert, wobei weitere 82 g Feststoff erhalten wurden. Die Gesamtausbeute von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol betrug 1080 g (58%):
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29–7,33 (m, 2H), 7,21–7,25 (m, 1H), 7,15–7,19 (m, 3H), 7,06–7,09 (m 2H), 4,44 (bs, 1H), 4,21 (dd J = 2,6, 11,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 4,5, 11,3 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,5, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 9,1, 13,8 Hz, 1H), 2,18–2,23 (m, 1H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 1H); IR 3274 (br), 3181 (br), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm–1; Fp 143,5–144,0°C.
  • Beispiel 6
  • (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
  • Zu einer Lösung von (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluorphenyl)propan-1,3-diol (das aus 33,5 kg (54,8 mol) [4R[3(2R, 3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat ohne Isolierung hergestellt wurde) in 185 l Tetrahydrofuran wurden 12,9 kg (115 mol) Kalium-tert-butoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei durch Dünnschichtchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 3 : 1) ermittelt wurde, dass die Reaktion an diesem Punkt vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit 170 l Wasser gequencht, mit 83 l Ethylacetat verdünnt und mit 7,5 konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,3 (wässrige Schicht) angesäuert. Die organische Schicht wurde unter Vakuum auf etwa 38 l einer Aufschlämmung eingeengt, mit 76 l Isopropylether verdünnt, zum Auflösen der Feststoffe erwärmt, langsam auf 0°C gekühlt und 12 h bei 0°C granuliert. (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol, 5,1 kg eines weißen Feststoffs, wurde durch Filtration isoliert. Die Mutterlage wurde mit 5 l einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, auf ein Endvolumen von 57 l eingeengt, und 12 h bei 0°C granuliert, wobei 4,3 kg einer zweiten Charge von (3S,4R)-3-Benzyl-7-Brom-chroman-4-ol erhalten wurden.
  • Ein zweites identisches Reaktionsgemisch wurde gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und angesäuert, wie im Vorhergehenden beschrieben. Die organische Schicht wurde über 10 kg Magnesiumsulfat getrocknet, bei atmosphärischem Druck zu etwa 30 l einer Aufschlämmung eingeengt, mit 38 l Isopropylether verdünnt, auf etwa 57 l eingeengt, langsam gekühlt und während 12 h bei 0–10°C granuliert. 8,7 kg von (35,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol wurden durch Filtration isoliert. Die Mutterlage wurde mit der Mutterlage von der zweiten Charge aus der ersten Reaktion vereinigt, zu einem Öl eingeengt, durch Abkühlen verfestigt, in 6 l Isopropylether 12 h bei 20°C und 2 h bei 0°C granuliert und filtriert, wobei 6,3 kg von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol nach dem Waschen mit kaltem Isopropylether erhalten wurden. Die vereinigten Chargen von beiden Reaktionen wurden getrocknet, wobei 20,8 kg (59%) von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol erhalten wurden.
  • Beispiel 7
  • (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-Borsäure
  • Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol (377 g, 1,18 mol) in Tetrahydrofuran (5,6 l) bei –75°C wurde eine 1,48 M Lösung von Methyllithium in Ether (1,6 l, 2,37 mol) während 45 min unter Beibehalten einer Temperatur von weniger als –65°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei weniger als 65°C gerührt und anschließend mit einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexanen (440 ml, 1,3 mol) während 15 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei weniger als –65°C gerührt und anschließend mit einer 1,0 M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (5,9 l, 5,9 mol) während 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, durch die Zugabe von Wasser gequencht, mit 1N wässriger Salzsäure (4 l) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Isopropylether (4 l) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Isopropylether (4 l) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 0,5N wässrigen Natriumhydroxidlösung (7,2 l) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1N wässriger Salzsäure (5,5 l) auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Ethylacetat (5,4 l und 2,7 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 304,5 g (91%) von (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-borsäure als gelber Schaum erhalten wurden:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35–7,00 (m, 8H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 6,2, 13,8 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); IR 3330 (br), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm–1.
  • Beispiel 8
  • (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-iod-4-trifluormethyl-benzoat (723 g, 2,1 mol) (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-boron säure (627 g, 2,2 mol), Kaliumfluorid (366 g, 6,3 mol) 10%-Palladium-auf-Kohle (157 g, 50% wasserfeucht) und wasserfreiem Ethanol (6,27 l) wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei Dünnschichtchromatographie (Toluol/Essigsäure 5 : 1) an diesem Punkt anzeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Isopropylether (8 l) verdünnt über Celite® filtriert und mit einer 10%igen wässrigen Natriumdbicarbonatlösung (1,5 l) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Isopropylether (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (6 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und mit Darco® G-60 (1,0 kg) und Silicagel (1 kg, 70–230 mesh) bei Umgebungstemperatur behandelt. Dieses Gemisch wurde über einen Silicagel (70–230 mesh) Pfropfen filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 922 g eines dunklen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und über eine Silicagelsäule (2 kg) unter Elution mit Ethylacetat filtriert, wobei eine hellbernsteinfarbene Lösung erhalten wurde, die eingeengt wurde, wobei 897 g (92%) von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester als hellbernsteinfarbenes Öl erhalten wurden:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63–7,67 (m, 2H), 7,18–7,38 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,25 (dd, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (ddd, J = 1,0, 4,5, 11,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 6,4, 13,9 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 9,3, 13,8 Hz, 1H) 2,26 (m, 1H), 1,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 109 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR 3307 (br), 3216 (br), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm–1.
  • Beispiel 9
  • (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4- trifluormethyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester (897 g, 1,93 mol) und einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (980 ml, 2,72 mol) in Isopropylalkohol (9 l) wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (13,5 l), Hexanen (9 l) und Isopropylether (4,5 l) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Hexanen (9 l) und Isopropylether (4,5 l) extrahiert, mit 2 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat (8 l und 4 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (6 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem dunkelbernsteinfarbenen Öl eingeengt, das mit Toluol (2 l) verdünnt und erneut zu einem Öl eingeengt wurde. Das Öl wurde in Toluol (4,2 l) bei 60°C gelöst und Hexane (8,8 l) wurden mit einer derartigen Rate, dass eine Temperatur von größer als 50°C beibehalten wurde, zugegeben. Die lohfarbenen Feststoffe, die beim langsamen Abkühlen auf Umgebungstemperatur während mehrerer Stunden ausfielen, wurden abfiltriert und mit 2 : 1 Hexan/Toluol (2 l)) gewaschen. Diese Feststoffe wurden in Toluol (5 l) bei 60°C gelöst, mit Darco® G-60 behandelt, filtriert, mit Toluol gewaschen und unter Vakuum auf etwa 4,0 l eingeengt. Dieses Gemisch wurde auf 50–60 erhitzt, tropfenweise mit Hexanen (8,6 l) behandelt, gekühlt und bei 5°C während 1 bis 2 h granuliert. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit 2 : 1 Hexanen/Toluolen (2 l) gewaschen und der feuchte Kuchen wurde mit Hexanen (4 l) unter Rückflusskühlung 30 min gerührt. Dieses Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, 1 h granuliert, filtriert, und die entstandenen Feststoffe wurden über Nacht unter Vakuum getrocknet, wobei 450 g (55%) (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoesäure als weißlicher Feststoff erhalten wurden;
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,15–7,32 (m, 6H), 6,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,1 (bs, 2H), 4,50 (d, J = 4,3 HZ, 1H), 4,18 (dd, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 4,6, 11,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 9,4, 13,9 HZ, 1H), 2,22 (m, 1H); IR 3454, 3218 (br), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm–1; Fp 142°C.
  • Beispiel 10
  • 4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
  • Zu einer Suspension von 4-Trifluormethylbenzoesäure (75,0 g, 394 mmol) und 2,2-Dimethyl-propylalkohol (70,5 g, 800 mmol) in Toluol (500 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (250 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (250 ml) und einer Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und eingeengt, wobei die 4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester (102 g, 99% Ausbeute) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde:
    R1: 0,66 (Ethylacetat/Hexane 25/75); IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 7,9 HZ, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,04 (s, 9); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26,51, 31,61, 74,72, 123,63 (q, J = 272,7 HZ, 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (q, J = 31,7 Hz), 165,35.
  • Beispiel 11
  • 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethyl-benzolboronsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethylpropylester (4,225 g, 16,23 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Triisopropylborat (9,00 ml, 39,0 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und Lithiumdiisopropylamid (12,0 ml einer 2,0 M Lösung in Tetrahydrofuran/Heptan, 24,0 mmol) wurde tropfenweise während 5 min zugegeben. Die rote Lösung wurde 30 min gerührt, auf 0°C erwärmt und durch die langsame Zugabe von 1N Salzsäure (50 min) gequencht. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 30 min gerührt und zu Hexanen (200 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 2N Salzsäure (2 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Heptan (40 ml) kristallisiert, wobei die 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluor-methylbenzolboronsäure (3,037 g, 62% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurde:
    Fp = 159–160°C; IR 3377 (br), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO/D2O) δ 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,94 (s, 2H) 0,95 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO/D2O) δ 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30, 129,62, 131,98 (q, J = 31,8 Hz), 136,28, 142,68, 166,90.
  • Beispiel 12
  • (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
  • Eine zweiphasige Lösung von 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethyl-benzolboronsäure (1,72 g, 5,66 mmol), (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol (1,80 g, 5,63 mmol), Natriumcarbonat (1,82 g, 17,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphinj palladium (0) (12 mg, 0,19 Mol.-%) in Toluol (15 ml ) und Wasser (9 ml) wurde 100 min unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (40 ml) gegossen und mit Diisopropylether (75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit Darco® G-60 behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite® filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat/Hexane 20/80) gereinigt, wobei (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester als weißer Schaum (2,35 g, 84% Ausbeute) erhalten wurde:
    R1: 0,32 (Ethylacetat/Hexane (25/75); IR 3407 (br), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm–1; 400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19–7,37 (m, 6H), 6,88–6,93 (m, 2H) 4,53 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,2, 3,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,6, 94 Hz, 1H), 2,20–2,80 (m, 1H) 1,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3), δ 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54, 128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 130,31, 139,08 141,69, 142,03, 154,44, 168,14.
  • Beispiel 13
  • (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure
  • Eine Lösung von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester (2,34 g, 4,69 mmol) in Isopropylalkohol (23 ml) wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung (2,3 ml, 6,4 mmol) behandelt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser (34 ml) gegossen und mit Hexanen (23 ml) und Isopropylether (13 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Hexanen (23 ml) und Isopropylether (13 ml) extrahiert, mit 6N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Schaum eingeengt, der aus Toluol/Hexanen umkristallisiert wurde. Die entstandenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, und der feuchte Kuchen wurde mit Hexanen (20 ml) 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die erhaltenen Feststoffe wurden unter Vakuum getrocknet wobei 1,01 g (50% Ausbeute) (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure als weißer Feststoff erhalten wurde:
    1H-MNR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18–7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H) 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,24–2,26 (m, 1H).
  • Beispiel 14
  • 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
  • Zu einer Lösung von 4-Trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester (35,8 g, 138 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Triisopropylborat (73,0 ml, 316 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, tropfenweise während 20 min mit Lithiumdiisopropylamid (73,0 ml einer 2,0 M Lösung in Tetrahydrofuran/Heptan, 146,0 mmol) versetzt, und die rote Lösung wurde weitere 30 min gerührt. Hexane (200 ml) und anschließend 1N Salzsäure (200 ml) wurden zugegeben. Das Ge misch wurde 10 min gerührt und dann in Hexane (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure (2 × 150 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf etwa 200 ml eingeengt. Isopropylalkohol (100 ml) und Diethanolamin (15,95 g, 151,7 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit einem Gemisch von Isopropylalkohol (15 ml) und Hexanen (30 ml) gewaschen, wobei 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethylpropylester (37,83 g, 74% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Fp = 233–234°C; IR 3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 952, 862, cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,23 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) 6,33 (brs, 1H), 4,08–4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,93–3,98 (m, 2H), 342–3,50 (m, 2H), 2,88–2,94 (m, 2H), 1,02 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72, 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56.
  • Beispiel 15
  • (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat
  • Ein Gemisch von 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester (7,04 g, 18,9 mmol) in Toluol (45 ml) und 1,5 N Salzsäure (45 ml) wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und Natriumcarbonat (2,73 g, 25,8 mmol), (3S,4R)– 3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol (5,47 g, 17,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24,0 mg, 20,8 mmol) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Die zweiphasige Lösung wurde 100 min unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Darco® G-60 behandelt, filtriert und eingeengt. Der rohe Ester wurde in Isopropylalkohol (80 ml) gelöst und mit 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung (8,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (120 ml) gegossen und mit Hexanen (80 ml) und Isopropylether (40 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Hexanen (80 ml) und Isopropylether (40 ml) gewaschen, mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Methyl-tert-butylether (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Methyltert-butylether (40 ml) gelöst und mit Dicyclohexylamin (4,10 ml, 20,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Methyl-tert-butylether (20 ml) gewaschen, wobei (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat (7,32 g, 70% Ausbeute) erhalten wurde:
    Fp = 209–210°C; IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1398, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 cm–1; 400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17–7,31 (m, 6H), 7,08 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4, 48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz 1H), 2,74–2,79 (m, 3H), 2,50 (dd, J = 13,8, 9,4 Hz, 1H), 1,80–1,82 (m, 4H), 2,20 (brs, 1H), 1,68–1,70 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,00–1,26 (m, 10H), 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24,70, 24,73, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38, 126,73, 128,03 128,55 129,06, 129,45, 138,95, 139,16 142,51, 144,20 154,04, 173,85.
  • Beispiel 16
  • (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure
  • Ein Gemisch von (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat (2,37 g, 3,89 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und 1N Salzsäure (25 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (20 ml) gegossen und die wässrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (6 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure (1,66 g, 100% Ausbeute) erhalten wurde:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18–7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,24–2,26 (m, 1H).
  • Beispiel 17
  • [[3(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-(Benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-(3-phenylpropionyl)-oxazolidin-2-on (1,50 g, 4,8 mmol) in Dichlormethan (23 ml) bei –70°C wurde Titantetrachlorid (0,6 ml, 5,3 mmol) gegeben, wobei eine gelborangefarbene Lösung erhalten wurde, die 15 min bei –70°C gerührt wurde. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (2,2 ml, 15 mmol) wurde während 20 min zugegeben, wobei ein dunkelrotes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das 70 min bei –78°C gerührt wurde. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,90 ml, 9,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd (0,990 g, 4,9 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als oder gleich –68 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 min bei –70°C gerührt und sich dann während 90 min auf 0°C erwärmen gelassen, wobei es an diesem Punkt mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und 1,2 g Celite® gequencht wurde. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde 3 mal mit Wasser und 1 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 2,7 g eines Öls erhalten wurden, das die Titelverbindung und 1,2 Äquivalente von 1-Methyl-2-pyrrolidinon enthielt:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09–7,34 (m, 12H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,89–4,92 (m, 1H), 4,51–4,55 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,35 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 3,03–3,06 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 2H), 1,95–2,03 (m, 2H), 0,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Claims (23)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00680001
    oder des Enantiomers der Verbindung, wobei in der Verbindung der Formel X die R3-substituierte Benzoesäureeinheit am Kohlenstoff 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist; R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel IX bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel X, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, R4 C1-C6-Alkyl bedeutet und die Benzoateinheit an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer Base umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer der Verbindung durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00690002
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel VII bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel IX, worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und die Boronsäureeinheit an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00690003
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat bedeutet, in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines Palladiumkatalysators hergestellt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel VII oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1 und R2 wie in Anspruch 2 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00700001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel VI bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel VII, worin R1 und R2 wie in Anspruch 2 definiert sind und X ein Halogenid ist und an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit (1) C1-C4-Alkyllithium und (2) einem Borierungsmittel hergestellt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel VI oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2 und X wie in Anspruch 3 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00700002
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel V bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel VI, worin R1, R2 und X wie in Anspruch 3 definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist und Y Halogen oder Nitro bedeutet, mit einer Base, optional in Gegenwart von zugesetzten Kupfersalzen hergestellt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel V oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X und Y wie in Anspruch 4 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00710001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel IV bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel V, worin R1, R2, X und Y wie in Anspruch 4 definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist und Xc einen chiralen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe von: (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon,(S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on und (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on bedeutet, wobei Xc am Stickstoff des Oxazolidin-2-on-Rings gebunden ist, mit einem Hydridreduktionsmittel hergestellt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, X, Xc und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie im Vorhergehenden definiert sind, mit (1) einer Lewis-Säure, (2) einer Base und (3) einer Verbindung der Formel
    Figure 00720001
    worin R2, X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist, hergestellt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung der Formel IV, worin R1, R2, X, Xc und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie in Anspruch 5 definiert sind, mit (1) einem Titan(IV)halogenid, (2) einer Base und optional durch anschließende Behandlung mit einem Donorliganden und (3) einer Verbindung der Formel
    Figure 00720002
    worin R2, X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist, hergestellt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Koppeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00730001
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel VI bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel IX, worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und X', das an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00730002
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines Palladiumkatalysators hergestellt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel XIV, worin R3 und R9 wie in Anspruch 8 definiert sind, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
    Figure 00730003
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 8 definiert sind, die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung zwischen den Atomen B und N angibt, n und m unabhängig voneinander 2 bis 5 sind und R8 H oder C1-C6-Alkyl ist, hergestellt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Verbindung der Formel XVI, worin R3, R4 und R8 wie in Anspruch 9 definiert sind, durch Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00740001
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)nOH, worin n, m und R8 wie in Anspruch 9 definiert sind, hergestellt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel XIV, worin R4 und R3 wie in Anspruch 8 definiert sind, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
    Figure 00740002
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 8 definiert sind und R7 Cl-C6-Alkyl bedeutet, hergestellt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel XIII, worin R3, R4 und R7 wie in Anspruch 11 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00750001
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 11 definiert sind, mit einer Metallamidbase in Gegenwart von Tri(C1-C6-alkyl)borat hergestellt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, das des weiteren die Reaktion der Verbindung der Formel X oder des Enantiomers der Verbindung, worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem sekundären Amin der Formel NHR5R6, worin R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung eines Ammoniumcarboxylats der Formel
    Figure 00750002
    oder des Enantiomers der Verbindung der Formel XVII, wenn dieses aus dem Enantiomer der Verbindung der Formel X hergestellt wurde, worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00760001
    oder des Enantiomers der Verbindung, worin R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxyund -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; Xc einen chiralen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe von: (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidinon und (4S,5R)-4-Methyl-5-Phenyloxazolidinon, wobei Xc am Stickstoff des Oxazolidin-2-on-Rings gebunden ist, bedeutet, und R11 C1-C9-Alkyl, C2-C9-Alkenyl oder Phenyl, das mit Y in der 2-Position, X in der 4- oder 5-Position und R2 in einer der übrigen Positionen der Phenyleinheit substituiert ist, wobei Y Halogen, Nitro oder C1-C4-Alkoxy ist und X ein Halogenid ist, bedeutet, wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, worin R1 und Xc wie oben definiert sind, mit (1) einem Titan(IV)-halogenid, (2) einer Base und optional durch anschließende Behandlung mit einem Donorliganden und (3) weniger als 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formel R11C(O)H, worin R11 wie im Vorhergehenden definiert ist, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc, umfasst.
  15. Verbindung der Formel
    Figure 00770001
    oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxyund -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; X eine Halogengruppe bedeutet und an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist; und Y Halogen oder Nitro bedeutet.
  16. Verbindung der Formel
    Figure 00780001
    oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxyund -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; X' Halogen oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat bedeutet und an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  17. Verbindung der Formel
    Figure 00780002
    oder das Enantiomer der Verbindung, worin R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; und die Boronsäureeinheit an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
  18. Verbindung der Formel
    Figure 00790001
    oder das Enantiomer der Verbindung, worin die Benzoateinheit am Kohlenstoff 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet jeder Rest R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl) gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R4 C1-C6-Alkyl ist; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet.
  19. Verbindung der Formel
    Figure 00800001
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R4 C1-C6-Alkyl bedeutet; und R7 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  20. Verbindung der Formel
    Figure 00800002
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; und R4 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  21. Verbindung der Formel
    Figure 00810001
    worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung zwischen den Atomen B und N angibt; n und m unabhängig voneinander 2 bis 5 sind; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6 Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R4 C1-C6-Alkyl bedeutet; und R8 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet.
  22. Ammoniumcarboxylat der Formel
    Figure 00820001
    oder das Enantiomer der Verbindung, wobei in dem Carboxylat der Formel XVII die R3-substituierte Phenyleinheit am Kohlenstoff 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist; R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; jeder Rest R5 unabhängig voneinander H, C1-C6 Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl bedeutet; jeder Rest R6 unabhängig voneinander H, C1-C6 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder ein 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl, bedeutet.
  23. Verbindung der Formel
    Figure 00820002
    oder das Enantiomer der Verbindung, wobei x an der Position 4 oder 5 der Phenyleinheit gebunden ist; R1 -(CH2)qCHR5R6, worin q 0 bis 4 ist, bedeutet; jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl und -S(O)n(C1-C6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)n(C1-C6-Alkyl)gruppen und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R5 H, C1-C6-Alkyl oder mit R2 substituiertes Phenyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Phenyl, R2 und mit 1 oder 2 Resten R2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind, bedeutet; X Halogen bedeutet; Y Halogen oder Nitro bedeutet; und Xc einen chiralen Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe von: (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (5)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on und (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on, wobei Xc am Stickstoff des Oxazolidin-2-on-Rings gebunden ist, bedeutet.
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