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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Herstellung substituierter Chromanolderivate und bei der Herstellung
verwendbare Zwischenprodukte. Die substituierten Chromanolderivate,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden, sind offenbart in der US-Patentanmeldung
mit dem Aktenzeichen 08/295827, eingereicht am 9. Januar 1995, mit
dem Titel "Benzopyran
And Related LTB4 Antagonists", der veröffentlichten internationalen
PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 96/11925 (veröffentlicht am 25. April 1996),
der veröffentlichten
internationalen PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 96/11920 (veröffentlicht
am 25. April 1996), der veröffentlichten
internationalen PCT-Anmeldung mit der Nr. WO 93/15066 (veröffentlicht
am 5. August 1993). Jede der im Vorhergehenden genannten US-Patentanmeldungen
und internationalen PCT-Patentanmeldungen sind hier in ihrer Gesamtheit
als Bezug aufgenommen.
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Die substituierten Chromanolderivate,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden, hemmen die Wirkung von LTB4, was in der im Vorhergehenden angegebenen
US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 08/295827 offenbart ist.
Als LTB4-Antagonisten sind die substituierten
Chromanolderivate, die gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden, bei der Behandlung von durch LTB4 induzierten Krankheiten, wie entzündliche
Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, entzündliche
Darmerkrankung, Psoriasis, Ekzem, Erythem, Pruritis, Akne, Schlag,
Transplantatabstoßung,
Autoimmunerkrankungen und Asthma umfassen, verwendbar.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung, wobei in der Verbindung der Formel X die R
3-substituierte
Benzoesäureeinheit
am Kohlenstoff 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist;
R
1 -(CH
2)
qCHR
5R
6, worin q 0 bis
4 ist, bedeutet;
jeder Rest R
2 und
R
3 unabhängig
voneinander ausgewählt
ist aus der Gruppe von H, Fluor, Chlor, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl
und -S(O)
n(C
1-C
6-Alkyl), worin n 0 bis 2 ist, und wobei
die Alkylgruppe, die Alkyleinheit der Alkoxy- und -S(O)
n(C
1-C
6-Alkyl)gruppen
und die Phenyleinheit der Phenylsulfinyl- und Phenylsulfonylgruppen
optional mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind;
R
5 H, C
1-C
6-Alkyl oder mit R
2 substituiertes
Phenyl ist;
R
6 H, C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
8-Cycloalkyl, C
6-C
10-Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl, wobei die Aryl-
und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten,
die unabhängig
voneinander aus Phenyl, R
2 und mit 1 oder
2 Resten R
2 substituiertem Phenyl ausgewählt sind,
bedeutet; wobei das Verfahren das Behandeln einer Verbindung der
Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel IX bei der Herstellung des Enantiomers der
Verbindung der Formel X, worin R
1, R
2 und R
3 wie oben
definiert sind, R
4 C
1-C
6-Alkyl bedeutet und die Benzoateinheit an
der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer Base
umfasst.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel X wird die Verbindung der Formel IX zweckmäßigerweise
mit einer Base eines wässrigen
Hydroxids behandelt, und R1 ist zweckmäßigerweise
Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl, 4-(4-Fluorphenyl)benzyl oder
Phenethyl, R2 ist zweckmäßigerweise Wasserstoff oder
Fluor, R3 ist zweckmäßigerweise Fluor, Chlor oder
Methyl, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und
R4 ist zweckmäßigerweise Ethyl oder 2,2-Dimethylpropyl.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel IX mit einer Base, die
wässriges
Natriumhydroxid umfasst, behandelt, wobei die Verbindung der Formel
IX (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäurethylester
ist und die Verbindung der Formel X (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure ist.
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In einem weiteren Aspekt der vorliegenden
Erfindung wird die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer
der Verbindung, worin R
1, R
2,
R
3 und R
9 wie im
Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung
der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel VII bei der Herstellung des Enantiomers der
Verbindung der Formel IX, worin R
1 und R
2 wie im Vorhergehenden definiert sind und
die Boronsäureeinheit
an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, mit einer
Verbindung der Formel
worin R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden definiert sind
und Z Halogen oder C
1-C
4-Perfluoralkylsulfonat
bedeutet, in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines
Palladiumkatalysators hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel IX oder des Enantiomers der Verbindung
sind bevorzugte Substituenten für
R1, R2, R3 und R4 die im Vorhergehenden
für das
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen.
In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist Z Halogen, die Base oder das Fluoridsalz ausgewählt aus
Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat,
Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natriumhydroxid,
Bariumhydroxid und Tetrabutylammoniumfluorid, der Palladiumkatalysator
ausgewählt
aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II),
Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
und 10%-Palladium-auf-Kohle.
Vorzugsweise ist die Base oder das Fluoridsalz Kaliumfluorid, der
Palladiumkatalysator 10%-Palladium-auf-Kohle, die Verbindung der
Formel VII (3S, 4R)-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronsäure und
die Verbindung der Formel VIII Ethyl-2-iod-4-trifluormethylbenzoat.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel VII oder das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1 und R
2 wie
in Anspruch 2 definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung der
Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel VI bei der Herstellung des Enantiomers der
Verbindung der Formel VII, worin R
1 und
R
2 wie in Anspruch 2 definiert sind und
X ein Halogenid ist und an der Position 6 oder 7 des Chromanrings
gebunden ist, mit (1) C
1-C
4-Alkyllithium
und (2) einem Borierungsmittel hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel VII oder des Enantiomers der Verbindung
sind bevorzugte Substituenten für
R1 und R2 die im
Vorhergehenden für
das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen.
In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist X Brom oder Iod und die Verbindung der Formel VI wird mit (1)
Methyllithium, (2) Butyllithium und (3) dem Borierungsmittel, das
ausgewählt
ist aus dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Triisopropylborat und
Trimethylborat, behandelt. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel
VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-bromchroman-4-ol und das Borierungsmittel
der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel VI oder das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2 und
X wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung
der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel V bei der Herstellung des Enantiomers der
Verbindung der Formel VI, worin R
1, R
2 und X wie im Vorhergehenden definiert sind
und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist und
Y Halogen oder Nitro bedeutet, mit einer Base, optional in Gegenwart
von zugesetzten Kupfersalzen hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel VI oder des Enantiomers der Verbindung
sind bevorzugte Substituenten für
R1, R2 und X die
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VII angegebenen.
In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist Y Halogen und die Base Kalium-tert-butoxid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid,
Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid.
Vorzugsweise ist die Base Kalium-tert-butoxid und die Verbindung
der Formel V (1R, 2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluorphenyl)-propan-1,3-diol.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel V oder das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, X
und Y wie im Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer
Verbindung der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel IV bei der Herstellung des Enantiomers der
Verbindung der Formel V, worin R
1, R
2, X und Y wie im Vorhergehenden definiert
sind und X an der Position 4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist
und X
c einen chiralen Hilfsstoff, der im
Folgenden definiert ist, bedeutet, mit einem Hydridreduktionsmittel
hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel V oder des Enantiomers der Verbindung sind
bevorzugte Substituenten für
R1, R2, X und Y
die im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel VI angegebenen.
Xc ist (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon,(S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
oder (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on, wobei das Xc am Stickstoff des Oxazolidin-2-on-Rings
gebunden ist, und das Reduktionsmittel ist Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumborhydrid oder Calciumborhydrid. Vorzugsweise ist die Verbindung
der Formel IV [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-floor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinon-solvat
oder [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
und das Reduktiansmittel Lithiumborhydrid.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, X,
X
c und Y wie im Vorhergehenden definiert
sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R
1-CH
2C(O)-X
c, worin R
1 und X
c wie im Vorhergehenden
definiert sind, mit (1) einer Lewis-Säure, (2)
einer Base und (3) einer Verbindung der Formel
worin R
2,
X und Y wie in Anspruch 5 definiert sind und X an der Position 4
oder 5 des Phenylrinqs gebunden ist, hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel IV oder des Enantiomers der Verbindung
sind zweckmäßige Substituenten
für R1, R2, X, Xc und Y die im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung der Verbindung der Formel V angegebenen. In einer
weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist die Lewis-Säure
ein Borhalogenid oder Sulfonat und die Base Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-Xc (R)-4-Benzyl-3-(3-phenylpropionyl)-oxazolidin-2-on, die
Verbindung der Formel III 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd, die Lewis-Säure, Dibutylbortriflat
und die Base Triethylamin.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel IV oder das Enantiomer der Verbindung
der Formel IV, worin R
1, R
2,
X, X
c und Y wie im Vorhergehenden definiert
sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R
1-CH
2C(O)-X
c, worin R
1 und X
c wie in Anspruch 5 definiert sind, mit (1)
einem Titan(IV)-halogenid, (2) einer Base und optional durch anschließende Behandlung
mit einem Donorliganden und (3) einer Verbindung der Formel
worin R
2,
X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind und X an der Position
4 oder 5 des Phenylrings gebunden ist, hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel IV oder des Enantiomers der Verbindung
sind zweckmäßige Substituenten
für R1, R2, X, Xc und Y die im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung der Verbindung der Formel V angegebenen. In einer
weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist das Titan(IV)halogenid Titantetrachlorid und die Base eine Base
eines tertiären
Amins oder tertiären
Diamins. In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform ist die Base Triethylamin
oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
und der Behandlung mit der Base folgt eine Behandlung mit einem
Donorliganden, der ausgewählt ist
aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon,
Triethylphosphat und 2,2'-Dipyridyl.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel R1-CH2C(O)-X2(R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on,
die Verbindung der Formel III 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd, die Base
N,N,N',N'-Tetramethyl-ethylendiamin
und der Donorligand 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel IX oder das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, R
3 und R
4 wie in Anspruch
1 definiert sind, durch Koppeln einer Verbindung der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung bei der Herstellung des Enantiomers der Verbindung der
Formel IX, worin R
1 und R
2 wie
im Vorhergehenden definiert sind und X', das an der Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden
ist, Halogen oder C
1-C
4-Perfluoralkylsulfonat
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
worin R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden definiert sind,
in Gegenwart einer Base oder eines Fluoridsalzes und eines Palladium-katalysators
hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel IX oder des Enantiomers der Verbindung,
das unmittelbar vorher angegeben ist, sind zweckmäßige Substituenten
für R1, R2, R3 und
R4 die im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen. In einer
weiteren zweckmäßigen Ausführungsform
ist X' zweckmäßigerweise
Brom, Iod oder Trifluormethansulfonat, der Palladiumkatalysator
vorzugsweise ausgewählt
aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II),
Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
und 10%-Palladium-auf-Kohle, und die Base oder das Fluoridsalz ausgewählt aus
Natriumcarbonat, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat,
Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natrium hydroxid,
Bariumhydroxid und Tetrabutylammoniumfluorid. Vorzugsweise ist die
Verbindung der Formel VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol, die Verbindung der
Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxy-carbonyl-5-trifluormethyl-benzol-boronsäure, die
Base oder das Fluoridsalz Hatriumcarbonat und der Palladiumkatalysator
Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0).
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel XIV, worin R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden definiert sind,
durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden definiert sind,
die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung zwischen
den Atomen B und N angibt, n und m unabhängig voneinander 2 bis 5 sind
und R
8 H oder C
1-C
6-Alkyl ist, hergestellt.
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R8 ist zweckmäßigerweise
H und zweckmäßige Substituenten
für R3 und R4 sind die
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen,
Zweckmäßigerweise
wird die Hydrolyse mit einer Säure,
beispielsweise Salzsäure,
durchgeführt
und n und m sind jeweils 2. Vorzugsweise ist die Verbindung der
Formel XVI 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethylpropylester.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel XVI, worin R3,
R4 und R8 wie im
Vorhergehenden definiert sind, durch Reaktion einer Verbindung der
Formel XIV, worin R3 und R4 wie
im Vorhergehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
HO(CH2)m-N(R8)-(CH2)nOH,
worin n, m und R8 wie im Vorhergehenden
definiert sind, hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel XVI sind zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 die im Vorhergehenden
für das
Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethylbenzolboronsäure und
die Verbindung der Formel XV Diethanolamin.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel XIV, worin R
4 und
R
3 wie im Vorhergehenden definiert sind,
durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin R
3 und
R
4 wie in Anspruch 8 definiert sind und
R
7 C
1-C
6-Alkyl
bedeutet, hergestellt.
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Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit
einer Säure,
beispielsweise Salzsäure,
durchgeführt.
Bevorzugte Substituenten für
R3 und R4 sind die
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel XIII, worin R
3,
R
4 und R
7 wie im
Vorhergehenden definiert sind, durch Behandeln einer Verbindung
der Formel
worin R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden definiert sind,
mit einer Metallamidbase in Gegenwart von Tri(C
1-C
6-alkyl)borat hergestellt.
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Bei dem Verfahren der Herstellung
der Verbindung der Formel XIII sind zweckmäßige Substituenten für R3 und R4 die im Vorhergehenden
für das
Verfahren der Herstellung der Verbindung der Formel X angegebenen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Metallamidbase
ausgewählt
aus Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin
und Bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)magnesium, und das Tri-(C1-C4-alkyl)borat
ausgewählt
aus Triisopropylborat, Triethylborat und Trimethylborat. Vorzugsweise
ist die Verbindung der Formel XII 4-Trifluormethyl-benzoesäure-2,2-di-methyl-propylester,
die Metallamidbase Lithiumdiisopropylamid und das Tri-(C1-C6-alkyl)borat
Triisopropylborat.
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In einem weiteren Aspekt der Erfindung
wird die Verbindung der Formel X oder des Enantiomers der Verbindung,
worin R
1, R
2 und
R
3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit
einem sekundären
Amin der Formel NHR
5R
6,
worin R
5 und R
6 wie
in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung eines Ammoniumcarboxylats
der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung der Formel XVII, worin R
1, R
2, R
3, R
5 und
R
6 wie im Vorhergehenden definiert sind,
umfasst.
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Zweckmäßige Substituenten für R1, R2 und R3 sind die im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegebenen. In dem
sekundären
Amin sind R5 und R6 jeweils
zweckmäßigerweise
Cyclohexyl. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVII (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluoromethylbenzoat.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder des Enantiomers der
Verbindung, worin R
1 und X
c wie
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert
sind, und R
11 C
1-C
9-Alkyl, C
2-C
9-Alkenyl
oder Phenyl, das durch Y in 2-Position, X in 4- oder 5-Position
und R
2 an einer der übrigen Positionen der Phenyleinheit
substituiert ist, ist, wobei Y, X und R
2 wie
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert
sind, durch Behandeln einer Verbindung der Formel R
1-CH
2C(O)-X
c, worin R
1 und X
c wie im Vorhergehenden
definiert sind, mit (1) einem Titan(IV)-halogenid, (2) einer Base
und optional durch anschließende Behandlung
mit einem Donorliganden, und (3) weniger als 2 Äquivalenten, vorzugsweise etwa
einem Äquivalent
einer Verbindung der Formel R
11-C(O)H, worin
R
11 wie im Vorhergehenden definiert ist,
bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel R
1-CH
2C(O)-X
c. Bevorzugte
Substituenten und Reagenzien für
das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel XIX oder
des Enantiomers der Verbindung sind wie im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung einer Verbindung der Formel IV unter Verwendung
des Titan(IV)-halogenids angegeben.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, X
und Y wie im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel VI angegeben
sind.
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In der Verbindung der Formel V und
dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, X und Y wie
im Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel VI angegeben.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel V (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)propan-1,3-diol.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1 und R
2 wie
im Vorhergehenden für
die Verbindung der Formel V angegeben sind und X' Halogen oder C
1-C
4-Perfluoralkylsulfonat ist und an Position
6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
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In der Verbindung der Formel VI und
dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1 und R2 die im Vorhergehenden
für die
Verbindung der Formel V angegebenen, und X' ist zweckmäßigerweise Brom, Iod oder Trifluormethansulfonat.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1 und R
2 wie
im Vorhergehenden für
die Verbindung der Formel VI angegeben sind.
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In der Verbindung der Formel VII
und dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1 und R2 die im Vorhergehenden
für die
Verbindung der Formel VI angegebenen. Vorzugsweise ist die Verbindung
der Formel VII (3S,4R)(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-boronsäure.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, R
3 und R
4 wie im Vorhergehenden
für das
Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben
sind und die Benzoateinheit an Position 6 oder 7 des Chromanrings
gebunden ist.
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In der Verbindung der Formel IX und
dem Enantiomer der Verbindung sind zweckmäßige Substituenten für R1, R2, R3 und
R4 wie im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben. Vorzugsweise
ist die Verbindung der Formel IX (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
worin, R
3,
R
9 und R
7 wie im
Vorhergehenden für
das Verfahren der Herstellung einer Verbindung der Formel XIV unter
Verwendung einer Verbindung der Formel XIII angegeben sind.
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In der Verbindung der Formel XIII
sind bevorzugte Substituenten für
R7, R3 und R4 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung
einer Verbindung der Formel XIV unter Verwendung einer Verbindung
der Formel XIII angegeben.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Verbindung der Formel
worin, R
3 und
R
4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung
der Formel XIII angegeben sind.
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In der Verbindung der Formel XIV
sind zweckmäßige Substituenten
für R3 und R4 wie im Vorhergehenden
für die
Verbindung der Formel XIII angegeben. Vorzugsweise ist die Verbindung
der Formel XIV 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethylbenzolboronsäure.
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Die Erfindung betrifft auch Verbindungen
der Formel
worin die gestrichelte Linie
eine Bindung oder keine Bindung zwischen den Atomen B und N angibt,
n und m unabhängig
voneinander 2 bis 5 sind, R
3 und R
4 wie im Vorhergehenden für die Verbindung der Formel
XIV definiert sind und R8, H oder C
1-C
6-Alkyl ist.
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In der Verbindung der Formel XVI
sind n und m jeweils zweckmäßigerweise
2, zweckmäßige Substituenten
für R3 und R4 wie im Vorhergehenden
für die
Verbindung der Formel XIV definiert und R8 vorzugsweise H. Vorzugsweise
ist die Verbindung der Formel XVI 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-tri-fluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester.
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Die Erfindung betrifft auch eine
Ammoniumcarboxylatverbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, R
3, R
5 und R
6 wie im Vorhergehenden für das Verfahren der Herstellung
einer Verbindung der Formel X definiert sind. Zweckmäßige Substituenten
für R
1, R
2 und R
3 sind wie im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung einer Verbindung der Formel X angegeben. In der Ammoniumeinheit
sind R
5 und R
6 jeweils
zweckmäßigerweise
Cyclohexyl. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XVII (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoat.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch eine Verbindung der Formel
und das Enantiomer der Verbindung,
worin R
1, R
2, X,
Y und X
c wie im Vorhergehenden für das Verfahren
der Herstellung einer Verbindung der Formel V definiert sind. Die
vorliegende Erfindung betrifft auch Solvate der Verbindung der Formel
IV und des Enantiomers der Verbindung der Formel IV. Bevorzugte
Solvate der Verbindung der Formel IV und des Enantiomers der Verbindung
sind diejenigen, die mit einem Donorliganden, der ausgewählt ist
aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid, 1-3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon,
Triethylphosphat und 2,2'-Dipyridyl,
gebildet wurden. Die bevorzugte Verbindung der Formel IV ist [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on,
und das bevorzugte Solvat der Verbindung ist [4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat.
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Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
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Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht
anders angegeben, gesättigte
einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigtkettigen
oder zyklischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
-
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen,
wobei "Alkyl" im Vorhergehenden
definiert ist.
-
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht
anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen
Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet
wurde, wie Phenyl oder Naphthyl.
-
Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, falls nicht
anders angegeben, einen organischen Rest, der von einer aromatischen
heterocyclischen Verbindung durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet wurde,
wie Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel X
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel IX
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel VII
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel VI
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel V
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel IV
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
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Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel XVII
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
Der hier in Bezug auf die Verbindung
der Formel XIX
verwendete Ausdruck "Enantiomer" bedeutet eine Verbindung
der Formel
-
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
-
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung
und die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
sind in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. In den folgenden Reaktionsschemata
und der anschließenden
Diskussion sind, falls nicht anders angegeben, R1,
R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, X11, Y, Z, X, Xc und X' wie im Vorhergehenden
definiert. Die folgenden Reaktionsschemata und die anschließende Diskussion
beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel I–XIX. Die
folgenden Reaktionsschemata und die anschließende Beschreibung gelten auch
für die
Enantiomere der Verbindungen der Formeln I–XIX, wobei der Ausdruck "Enantiomer" wie im Vorhergehenden
definiert ist.
-
-
Reaktionsschema
1 (Fortsetzung
-
-
-
-
Insgesamt umfasst die Synthesereaktionsfolge
in Reaktionsschema 1 die Bindung der chiralen Hilfsgruppe Xc an die R1 enthaltende
Verbindung I (Stufe 1), die asymetrische Aldolkondensation mit Aldehyd
III (Stufe 2 oder 2'),
die reduktive Entfernung der chiralen Hilfsgruppe vom Aldol IV (Stufe
3), die basenvermittelte Zyklisierung des Diols V (Stufe 4), die
Lithiierung und Borierung des Halogenchromanol VI (Stufe 5), die
Kopplung der Boronsäure
VII mit einem Arylhalogenid oder Sulfonat VIII (Stufe 6) und die
Hydrolyse des Esters IX (Stufe 7).
-
In Stufe 1 von Reaktionsschema 1
wird der chirale Hilfsstoff HXc durch Behandlung
mit einer geeigneten starken Base, wie einer Alkyllithiumbase, vorzugsweise
Butyllithium, in einem aprotischen Lösemittel, beispielsweise einem
Etherlösemittel,
vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur von etwa –80 bis
0°C, vorzugsweise –78 bis –55°C, während eines
Zeitraums von etwa 20 min bis 1 h in das entsprechende Anion umgewandelt.
Der Substituent Xc ist eine chirale Hilfsgruppe,
die zur Steuerung der relativen und absoluten Stereochemie bei asymetrischen
Aldolreaktionen geeignet ist. Beispiele für HXc umfassen
(R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on und (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on.
Das gebildete Anion wird mit dem Acylierungsmittel I, worin die Gruppe
W ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid ist und R1 wie
im Vorhergehenden definiert ist, in dem gleichen Lösemittel
bei einer Temperatur von etwa –80
bis 0°C,
vorzugsweise etwa –75°C über einen
Zeitraum von etwa 1 h behandelt und dann auf etwa –20 bis
20°C, vorzugsweise
etwa 0°C
erwärmt,
bevor eine wässrige
Aufarbeitung erfolgt, die vorzugsweise durch Behandlung mit einer
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
erfolgt, wobei die acylierte chirale Hilfsverbindung II erhalten
wird.
-
Die Stufe 2 von Reaktionsschema 1
ist eine "Evans-Aldol"-Reaktion, die unter Bedingungen durchgeführt wird,
die analog zu denen gemäß der Beschreibung
bei D. A. Evans, J. Bartroli, T. L. Shih, J. Am. Chem. Soc. 1981,
103, 2127 und J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Syn,. 1989, 68, 83,
wobei diese beiden Literaturstellen hier als Bezug aufgenommen sind,
sind. Insbesondere wird in Stufe 2 von Reaktionsschema 1 die acylierte chirale
Hilfsverbindung II mit einer Lewis-Säure, einer Base und substituiertem
Benzaldehyd III behandelt, wobei der Alkohol IV mit einem hohen
Grad an Stereoselektivität
erhalten wird. Der Benzaldehyd III wird mit einem o-Substituenten
Y, der als abspaltbare Gruppe während
der Zyklisierungsstufe 4 dient, der Gruppe X (oder X' für Reaktionsschema
2, insbesondere die Kopplungsstufe 4 von Reaktionsschema 2), die
während
der Kopplungsstufe 6 durch die Arylseitenkette ersetzt wird, und
dem Substituent R2, der im Vorhergehenden
definiert ist, substituiert. Der Substituent X (oder X' für Reaktionsschema
2) wird an Position 4 oder 5 der Phenyleinheit des Benzaldehyds
III gebunden. Die abspaltbare Gruppe Y ist typischerweise eine Halogen-
oder Nitrogruppe und X ist ein Halogenid (und für Reaktionsschema 2 ist X' ein Halogenid oder
C1-C4-Perfluoralkylsulfonat).
-
Zur Herstellung des Aldolprodukts
IV wird eine acylierte chirale Hilfsverbindung II mit einem Borhalogenid
oder -sulfonat, beispielsweise Dialkylborsulfonat, vorzugsweise
Dibutylbortriflat, in einem aprotischen Lösemittel, wie Dichlormethan,
1,2-Dichlorethan, Toluol oder Diethylether, vorzugsweise Dichlormethan,
bei einer Temperatur von etwa –78
bis 40°C,
vorzugsweise –5°C, über einen
Zeitraum von etwa 20 min behandelt und anschließend mit einer Base eines tertiären Amins,
beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise
Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa –78 bis 40°C, vorzugsweise –5 bis 5°C, über einen Zeitraum
von etwa 1 h behandelt. Dieses Gemisch wird mit dem substituierten
Benzaldehyd (III) bei einer Temperatur von etwa –100 bis 0°C, vorzugsweise etwa –70°C, über einen
Zeitraum von etwa 30 min behandelt. Dieses Gemisch wird sich auf
eine Temperatur von etwa –20
bis 25°C,
vorzugsweise etwa –10°C über einen Zeitraum
von etwa 1 h erwärmen
gelassen und dann mit einem aprotischen oxidativen Quenchmittel,
vorzugsweise durch die aufeinander folgende Zugabe einer Pufferlösung eines
pH-Wertes von 7, von Methanol und einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung bei
einer Temperatur von weniger als etwa 15°C behandelt, wobei der Alkohol
IV erhalten wird.
-
Die Stufe 2' von Reaktionsschema 1 ist ein alternatives
und bevorzugtes Verfahren zur Bildung des Alkohols IV unter Verwendung
einer titanhaltigen Lewis-Säure.
In Stufe 2' von
Reaktionsschema 1 wird die acylierte chirale Hilfsverbindung II
mit einem Titan(IV)-halogenid, vorzugsweise Titantetrachlorid in
einem aprotischen Lösemittel,
wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Toluol, vorzugsweise Dichlormethan
bei einer Temperatur von etwa –80
bis 0°C,
vorzugsweise –80
bis –70°C, über einen
Zeitraum von etwa 30 min behandelt, des weiteren etwa 30 min gerührt und
anschließend
mit einer Base eines tertiären
Amins oder tertiären
Diamins, wie Triethylamin oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin,
vorzugsweise N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
bei einer Temperatur von etwa –80
bis 0°C,
vorzugsweise –80
bis –65°C, über einen
Zeitraum von etwa 30 min behandelt. Darauf folgt optional und vorzugsweise
eine Behandlung mit einem Donorliganden, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylformamid,
1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon,
Triethylphosphat oder 2,2'-Dipyridyl, vorzugsweise
1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei einer Temperatur von etwa –80 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –65°C und ein
anschließendes
Rühren über einen
Zeitraum von etwa 30 min. Dieses Gemisch wird mit dem substituierten
Benzaldehyd III bei einer Temperatur von etwa –100 bis 0°C, vorzugsweise –80 bis –65°C über einen
Zeitraum von etwa 30 min behandelt und sich über einen Zeitraum von etwa 1
bis 24 h, vorzugsweise etwa 4 h auf eine Temperatur von –30 bis
30°C, vorzugsweise
0–25°C erwärmen gelassen.
Dieses Gemisch wird mit einem protischen Quenchmittel, vorzugsweise
einer wässrigen
Ammoniumchloridlösung,
bei einer Temperatur von –30
bis 30°C,
vorzugsweise 0 bis 25°C
behandelt, wobei der Alkohol IV erhalten wird. Wenn eine Behandlung
mit einem Donorliganden durchgeführt
wurde, wird der Alkohol IV in einigen Fällen als kristallines Solvat
mit dem Donorliganden gebildet. Rühren des gequenchten Reaktionsgemischs
mit einem festen Träger,
wie Celite®, über einen
Zeitraum von etwa 12 h bei einer Temperatur von etwa 20°C verbessert,
die Filtration des Reaktionsgemischs zur Entfernung von Titannebenprodukten.
-
Die Titan-Aldol-Bedingungen von Stufe
2' von Reaktionsschema
1 sind gegenüber
den Bor-Aldol-Bedingungen von Stufe 2 von Reaktionsschema 1 insofern
bevorzugt und behandlungsmäßig einfacher,
als sie das pyrophore Reagens Tributylboran, das korrodierende Reagens
Trifluorsulfonsäure
und deren exotherme Kombination bei der Herstellung der Lewis-Säure Dibutylbortriflat
vermeiden. Ferner ergeben die Titan-Aldol-Bedingungen von Stufe
2' von Reaktionsschema
1 im Gegensatz zu Titan-Aldol-Reaktionen,
die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise bei D. A.
Evans, D. L. Rieger, M. T. Bilodeau, F. Urpi, J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 1047 eine hohe Selektivität von weniger als zwei Äquivalenten
des Aldehyds III. Vorzugsweise wird in dieser Stufe etwa ein Äquivalent
des Aldehyds III verwendet. Der hier in Bezug auf den Aldehyd III
oder eine Verbindung der Formel R11C(O)H
verwendete Ausdruck "etwa
ein Äquivalent" (der in den Ansprüchen angegeben
ist) bedeutet weniger als 1,5 Äquivalente
der Verbindung. In dem vorstehenden Artikel von Evans et al. wird
angegeben, dass zwei Äquivalente
Aldehyd für
eine zu Stufe 2' von
Reaktionsschema 1 analoge Titan-Aldol-Reaktion erforderlich sind.
-
Zusätzlich zur Verwendbarkeit bei
der Herstellung der therapeutischen Mittel der Formel X sind die
Titan-Aldol-Bedingungen
von Stufe 2' von
Reaktionsschema 1 bei der Herstellung von HIV-Proteaseinhibitorverbindungen,
die in der GB-Patentanmeldung 2270914 (veröffentlicht am 30. März 1994)
und in B. D. Dorsey et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34(12), 1851
beschrieben sind, verwendbar. Das Reaktionsschema 4 erläutert die
Anwendung der Titan-Aldol-Reaktion auf den Aldehyd XVIII, worin
R11 C1-C9-Alkyl, C2-C9-Alkinyl oder Phenyl, das durch Y an der
2-Position, X an der 4- oder 5-Position und R2 an
einer der übrigen
Positionen der Phenyleinheit substituiert ist, wobei Y, X und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind, bedeutet.
Die Reaktionsbedingungen für
Reaktionsschema 4 sind die im Vorhergehenden für Stufe 2' von Reaktionsschema 1 beschriebenen.
Der Aldehyd XVIII umfasst den Aldehyd III von Reaktionsschema 1,
und der Alkohol XIX umfasst den Alkohol IV von Reaktionsschema 1.
Die Reaktion von Reaktionsschema 4 kann zur Herstellung der HIV-Proteaseinhibitorverbindungen,
die in der GB-Patentanmeldung 2270914, die im Vorhergehenden angegeben
ist, beschrieben sind, wobei R11 C1-C9-Alkyl oder C2-C9-Alkenyl, vorzugsweise
3-Cyclohexylpropenyl ist, verwendet werden.
-
Die folgende Tabelle 1 erläutert, wie
das Produkt von Reaktionsschema 4 oder Stufe 2' von Reaktionsschema 1 in Abhängigkeit
von den Reaktionsbedingungen, die verwendet werden, variieren kann,
und insbesondere, wie die Diastereoselektivität durch Erhöhen der Menge von TMEDA von
1,2 auf 3 Äquivalente
und durch die Zugabe von 2 Äquivalenten
NMP zunimmt. In Tabelle 1 wurde 1,0 Äquivalent des Aldehyds RCHO für jede Reaktion
verwendet, und x und y stehen für Äquivalente
von Base bzw. NMP. NMP bedeutet 1-Methyl-2-pyrrolidinon, TMEDA bedeutet
N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin,
NEtiPr2 bedeutet Diisopropylethylamin, und
das Diastereomerenverhältnis
wurde mittels HPLC bestimmt. Die Aldolisomere wurden durch Auftrennung
und Umwandlung in bekannte Carbonsäureisomere durch Hydrolyse
mit LiOH/H2O2 gemäß Verfahren,
die analog zu den bei N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins,
C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1991, 56, 2499 und J. R. Gage, D.
A. Evans, Org. Syn. 1989, 68, 83 beschriebenen sind, identifiziert.
Das gewünschte
Isomer ist in Fettdruck angegeben.
-
Reaktionsschema
für Tabelle
1
-
-
In Stufe 3 von Reaktionsschema 1
wird die chirale Hilfsverbindung Xc entfernt
(und optional zur Wiederverwendung in Stufe 1 zurückgewonnen)
und die Oxidationsstufe der Verbindung IV (Säurestufe) zu dem gewünschten
Alkohol V gemäß einem
Verfahren, das analog zu dem bei T. D. Penning, S. W. Djuric, R.
A. Haack, V. J. Kalish, J. M. Miyashiro, B. W. Rowell, S. S. Yu,
Syn. Commun, 1990, 20, 307, das hier als Bezug aufgenommen ist,
beschriebenen Verfahren ist, verringert. Bei diesem Verfahren wird
der Alkohol IV mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid,
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Calciumborhydrid,
vorzugsweise Lithiumborhydrid in einem Etherlösemittel, wie THF, Diisopropylether
oder Methyl-tertbutyl-ether, vorzugsweise THF, das typischerweise
ein protisches Lösemittel,
wie Wasser, Ethanol oder Isopropanol enthält, bei einer Temperatur von
etwa –78°C bis Rückflusstemperatur,
vorzugsweise 0°C
bis Umgebungstemperatur (20–25°C) behandelt.
Nach einem Zeitraum von 1 bis 24 h, typischerweise 12 h, wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser unter optionaler anschließender Zugabe von Wasserstoffperoxid
gequencht. Die chirale Hilfsverbindung HXc kann
zur Wiederverwendung in Stufe 1 durch selektive Fällung oder
durch Extraktion von HXc in wässrige Säure, vorzugsweise
Salzsäure,
aus einer Lösung
des Diols V in einem organischen Lösemittel, wie Diisopropylethyl
oder ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan, und anschließende Neutralisation
der wässrigen
sauren Extrakte mit einer Base und Extraktion von HXc in
ein organisches Lösemittel zurückgewonnen
werden.
-
Die Stufe 4 von Reaktionsschema 4
ist eine intramolekulare aromatische Substitution, wobei das primäre Hydroxyl
im Diol V die abspaltbare ortho-Gruppe Y unter Bildung des Chromanolringsystems
von VI ersetzt. Genauer gesagt, wird das Diol V, worin die abspaltbare
Gruppe Y eine Halogen- oder Nitrogruppe, vorzugsweise eine Fluorgruppe,
ist, mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid,
Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid,
vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, in einem aprotischen Lösemittel,
wie THF, Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon,
vorzugsweise THF, optional in Gegenwart von zugesetzten Kupfersalzen
bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 130°C, vorzugsweise
etwa 70°C über einen
Zeitraum von 1 bis 24 h, typischerweise etwa 4 h, behandelt, wobei
das Chromanol VI erhalten wird. In dem Chromanol VI ist der Substituent
X (oder X für
Reaktionsschema 2) an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden.
-
In Stufe 5 von Reaktionsschema 1
wird der Substituent X in dem Chromanol VI in Lithium und dann eine
Boronsäuregruppe
umgewandelt. Zur Lithiierung wird das Chromanol VI vorzugsweise
zunächst
mit Methyllithium unter Bildung des Lithiumalkoxids und anschließend mit
Butyllithium unter Bildung des Aryllithiums behandelt. Bei diesem
Verfahren wird das Chromanol VI, worin X ein Halogenid, vorzugsweise
Bromid oder Iodid, ist, mit zwei Äquivalenten Alkyllithium, vorzugsweise
zunächst
mit einem Äquivalent
Methyllithium und anschließend
einem Äquivalent
Butyllithium, in einem Etherlösemittel,
vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von –78 bis 0°C, vorzugsweise –70 bis –65°C, über einen
Zeitraum von etwa 1 h behandelt, und anschließend mit einem Borierungsmittel,
wie einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Triisopropylborat oder
Trimethylborat, vorzugsweise einem Boran-THF-Komplex bei einer Temperatur
von –78
bis 0°C,
vorzugsweise –70
bis –65°C, über einen
Zeitraum von etwa 30 min, behandelt, und anschließend mit
Wasser oder optional wässriger
Säure bei
einer Temperatur von etwa –65°C bis Umgebungstemperatur,
vorzugsweise bei etwa 0°C,
ein Quenchen durchgeführt,
wobei die Boronsäure
VII erhalten wird, wobei die Boronsäureeinheit an Position 6 oder
7 des Chromanrings gebunden ist.
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Die Stufe 6 von Reaktionsschema 1
ist eine Suzuki-Kopplung zwischen der Boronsäure VII und der Verbindung
VIII unter Bildung der Biaryl-Bindung der Verbindung IX. In der
Verbindung VII ist Z ein Halogenid oder Sulfonat, vorzugsweise Bromid,
Iodid oder Trifluormethansulfonat, R9 C1-C6-Alkyl und R3 wie im Vorhergehenden definiert. Dieses
Verfahren ist analog zu dem Verfahren, das bei N. Miyaura, A. Suzuki,
Chem. Rev., 1995, 95, 2457, das hier als Bezug aufgenommen ist,
beschrieben ist. Dieses Verfahren ist für die Kopplung einer Zink-
oder Zinnspezies aufgrund der Schwierigkeit der Herstellung von
Organozinkverbindungen in großem
Maßstab
und der Toxizität
von Organozinnverbindungen bevorzugt. Bei diesem Verfahren werden
ein Gemisch aus der Boronsäure
VII, dem Aren VIII, einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0),
Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Palladium(II)-acetat,
Allylpalladiumchloriddimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
oder 10%-Palladium-auf-Kohle, vorzugs weise 10%-Palladium-auf-Kohle, und
eine Base oder ein Fluoridsalz, wie Natriumcarbonat, Triethylamin,
Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat, Trikaliumphosphat,
Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid
oder Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Kaliumfluorid, in einem
Lösemittel,
wie Ethanol, Dimethoxyethan oder Toluol, das optional Wasser enthält, vorzugsweise Ethanol
bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 130°C, vorzugsweise
bei Rückflusstemperatur über einen
Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 3 h gerührt, wobei
das Biaryl IX erhalten wird, bei dem die Benzylestereinheit an Position
6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist.
-
In der Stufe 7 von Reaktionsschema
1 wird der Ester IX mit einer Base eines wässrigen Hydroxids, beispielsweise
wässriges
Natriumhydroxid, in einem alkoholischen Lösemittel, wie Isopropylalkohol,
bei einer Temperatur zwischen 40°C
und Rückflusstemperatur,
vorzugsweise Rückflusstemperatur, über einen
Zeitraum von etwa 1 bis 24 h, vorzugsweise etwa 6 h behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und
zwischen einer wässrigen
Base und einem organischen Lösemittel,
beispielsweise einem Gemisch von Hexan und Isopropylether, verteilt.
Die wässrige
Lösung
wird angesäuert
und die Endverbindung X wird in ein organisches Lösemittel,
wie Ethylacetat, extrahiert. Dieses Verfahren der Extraktion der
Verbindung X mit organischen Lösemitteln
entfernt neutrale Verunreinigungen, was in der letzten Stufe dieser
Synthese besonders vorteilhaft ist.
-
Zur Erleichterung der Handhabung
der Carbonsäure
X kann diese Verbindung mit einem sekundären Amin der Formel NHR
5R
6, worin R
5 und R
6 wie im Vorhergehenden
definiert sind, in einem Lösemittel,
wie Toluol, unter Bildung eines Ammoniumcarboxilats der Formel
worin R
1,
R
2, R
3, R
5 und R
6 wie im Vorhergehenden
definiert sind, behandelt werden. Das Ammoniumcarboxylat XVII kann
mit einer wässrigen
Säure,
wie Salzsäure
oder Schwefelsäure,
vorzugsweise Salzsäure,
in einem Lösemittel,
wie Ethylacetat, Toluol oder Methylenchlorid, vorzugsweise Ethylacetat
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur über einen
Zeitraum von 30 min bis 3 h, vorzugsweise 1 h, behandelt werden,
wobei die Carbonsäure
X gebildet wird.
-
Das Reaktionsschema 2 erläutert eine
Alternative zur Kopplungsreaktionsfolge der Stufen 5 und 6 von Reaktionsschema
1. Das Verfahren von Reaktionsschema 2 ist bevorzugt. Die Stufe
1 von Reaktionsschema 2 ist eine Veresterung der Carbonsäure XI mit
dem Alkohol R4OH, worin R3 und
R4 wie im Vorhergehenden definiert sind,
wobei der Ester XII gebildet wird. Bei diesem Verfahren wird die
Carbonsäure
XI mit dem Alkohol R4OH, vorzugsweise einem
primären
oder sekundären
Alkohol, wie 2,2-Dimethyl-propylalkohol,
und einer Säure,
wie Schwefelsäure,
Salzsäure,
Methansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure
oder Camphersulfonsäure,
vorzugsweise Schwefelsäure,
in einem Lösemittel,
wie Toluol, Dichlormethan oder Dichlorethan, vorzugsweise Toluol,
bei einer Temperatur von 0°C
bis Rückflusstemperatur,
vorzugsweise Rückflusstemperatur über einen Zeitraum
von 1 bis 24 h, typischerweise 4 h behandelt, wobei der Ester XII
gebildet wird.
-
In der Stufe 2 von Reaktionsschema
2 wird der Ester XII mit einer Base behandelt und die hierbei gebildetete
orthometallierte Spezies wird mit einem Trialkylborat unter Bildung
des Boronatesters XIII abgefangen. In Stufe 3 von Reaktionsschema
2 wird der Boronatester XII zur entsprechenden Boronsäure XIV
hydrolisiert, was nach einem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt wird.
In den Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 wird der Ester XII mit
einer Metallamidbase, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid,
Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin
oder Bis-(2,2,6,6,-tetramethylpiperidino)-magnesium, vorzugsweise
Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart eines Tri-(C1-C4-alkyl)borats, wie Triisopropylborat, Triethylborat
oder Trimethylborat, vorzugsweise Triisopropylborat, in einem Etherlösemittel,
wie THF, Diisopropylether, Dioxan oder Methyl-tert-butylether, vorzugsweise
THF, über
einen Temperaturbereich von etwa –78°C bis Umgebungstemperatur (20–25°C), vorzugsweise
bei etwa 0°C
behandelt. Nach einem Zeitraum von 10 min bis 5 h, typischerweise
1 h, wird die Reaktion mit wässriger
Säure gequencht,
wobei die Boronsäure
XIV erhalten wird.
-
Zur Erleichterung der Handhabung
der Boronsäure
XIV vor dem Übergang
zu Stufe 4 von Reaktionsschema 2 kann die Boronsäure XIV wie in Reaktionsschema
3 erläutert
mit einem Aminodiol umgesetzt werden. In Reaktionsschema 3 wird
die Boronsäure
XIV mit dem Aminodiol XV, worin R8, m und
n wie im Vorhergehenden definiert sind, in einem Lösemittel,
wie Isopropanol, Ethanol, Methanol, Hexanen, Toluol oder einer Kombination
der im Vorhergehenden genannten Lösemittel, vorzugsweise Isopropanol
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise
Umgebungstemperatur, über
einen Zeitraum von 15 min bis 10 h, vorzugsweise 10 h umgesetzt,
wobei der Aminkomplex XVI gebildet wird. Zur Fortsetzung mit Stufe
4 von Reaktionsschema 2 wird ein Aminkomplex XV gemäß einem
Fachmann bekannten Verfahren zu Boronsäure XIV hydrolisiert. Derartige
Verfahren umfassen die Verwendung einer wässrigen Säure, wie Salzsäure.
-
Die Stufe 4 von Reaktionsschema 2
ist eine Suzuki-Kopplung zwischen der Boronsäure XIV und dem Chromanol VI
unter Bildung der Biarylbindung von IX. Bei diesem Verfahren wird
ein Gemisch hergestellt, das die Boronsäure XIV, das Chromanol VI,
einen Palladiumkatalystor, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II), Palladium(II)acetat,
Allylpalladiumchloriddimer, Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
oder 10%-Palladiumauf-Kohle, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
eine Base oder ein Fluoridsalz, wie Natriumcarbonat, Triethylamin,
Natriumbicarbonat, Cäsiumcarbonat,
Trikaliumphosphat, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Natriumhydroxid,
Bariumhydroxid oder Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise Natriumcarbonat,
und ein Lösemittel,
wie Toluol, Ethanol, Dimethoxyethan, das optional Wasser enthält, vorzugsweise
Toluol, das Wasser enthält,
enthält.
In dem Chromanol VI, das gemäß Reaktionsschema
1 hergestellt wird, steht X',
das an Position 6 oder 7 des Chromanrings gebunden ist, für ein Halogenid
oder C1-C4-Perfluoralkylsulfonat,
vorzugsweise Bromid, Iodid oder Trifluormethansulfonat. Das Gemisch
wird bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflusstemperatur,
vorzugsweise Rückflusstemperatur über einen
Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 6 h, vorzugsweise 1 h, gerührt, wobei
das Biaryl X gebildet wird.
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In Stufe 5 von Reaktionsschema 2,
wird der Ester IX hydrolisiert, wobei die Carbonsäure X, wie
im Vorhergehenden für
Stufe 7 von Reaktionsschema 1 beschrieben, erhalten wird.
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Die vorliegende Erfindung wird durch
die folgenden Beispiele erläutert,
ist jedoch nicht auf die Einzelheiten derselben beschränkt. In
den folgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck "Umgebungstemperatur" eine Temperatur im Bereich von etwa
20°C bis
etwa 25°C.
-
Beispiel 1
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(R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on
-
Zu einer Lösung von (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon
(910 g, 5,14 mol) und 500 mg 2,2'-Dipyridyl
als Indikator in Tetrahydrofuran (9 l) bei –78°C wurde über 30 min eine 2,5 M Lösung von
BuLi in Hexanen (2,03 l, 5,14 mol) gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs
wurde während
der Zugabe bei weniger als –55°C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde auf –75°C gekühlt und über 5 min
mit Hydrocinnamoylchlorid (950 g, 5,63 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde sich auf 0°C
erwärmen
gelassen, wobei das Reaktionsgemisch zu diesem Zeitpunkt mittels
Dünnschichtchromatographie
(Hexane/Ethylacetat, 2 : 1) als vollständig abreagiert beurteilt wurde.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10%iger wässriger
Natriumbicarbonatlösung
(3,6 l) und Wasser (3,6 l) gequencht. Die wässrige Phase wurde abgetrennt
und mit Ethylacetat (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten wurden mit 5%iger wässriger
Natriumcarbonatlösung
(3,6 l) und gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung (2
l) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf etwa 2 l einer viskosen
gelben Suspension eingeengt. Diese Aufschlämmung wurde in Ethylacetat (3
l) gelöst,
zu einem Feststoff eingeengt und in Ethylacetat bei 50°C gelöst. Hexane
(10,7 l) wurden zugegeben und das Gemisch wurde langsam auf 10°C gekühlt, was
zur Abscheidung von Feststoffen führte, die 30 min bei 10°C gerührt wurden.
Die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Hexanen gewaschen
und bei Umgebungstemperatur an Luft getrocknet, wobei 1,4 kg (88%)
von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)-oxazolidin-2-on als blassgelbe
Nadeln erhalten wurden:
1H-NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7,14–7,33 (m, 10H), 4,66 (m, 1H),
4,17 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H),
2,75 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, 1H); IR 1787, 1761, 1699, 1390, 1375,
1308, 1208, 1203, 746, 699 cm–1; Fp 102–104°C.
-
Beispiel 2
-
[4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
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Zu einer Lösung von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)oxazolidin-2-on
(1064 g, 3,44 mol) in Dichlormethan (5,6 l) bei –5°C wurden Dibutylbortriflat (1133
g, 4,13 mol) während
20 min und anschließend
Triethylamin (719 ml, 5,16 mol) unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur
von weniger als 5°C
gegeben. Dieses Gemisch wurde auf –70°C gekühlt und eine Lösung von
4-Brom-2-fluor-benzaldehyd (699 g, 3,44 mol) in Dichlormethan (2
l) wurde während
30 min zugegeben. Das Gemisch wurde sich während 1 h auf –10°C erwärmen gelassen,
wobei es an diesem Zeitpunkt mittels Dünnschichtchromatographie (Hexane/ Ethylacetat,
2 : 1) als vollständig
abreagiert beurteilt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugeben eines
monobasisches Kaliumphosphat/Natriumhydroxid-Puffers eines pH-Werts
von 7 (3,5 l) während
30 min und anschließend
von Methanol (1,8 l) und einer 35%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (1,8
l) während
1,5 h unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als
15°C gequencht.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
(6,7 l) gewaschen und mit wasserfreiem Ethanol (4 l) und einer 25sigen
wässrigen
Natriumbisulfidlösung
verdünnt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (4 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 1818 g (Rohgewicht 103%)[4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on als
sehr viskoses bernsteinfarbiges Öl
erhalten wurden:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16–7,32
(m, 10H), 6,94–6,96
(m, 2H), 5,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,92–5,29 (m, 1H), 4,45–4,51 (m,
1H), 3,92 (m, 2H), 3,01–3,14
(m, 3H), 2,83 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 10,0, 13,5
Hz, 1H); IR 3460 (br), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106,
1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486 cm–1.
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Beispiel 3
-
[4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2- pyrrolidinonsolvat
-
Zu einer Lösung von (R)-4-Benzyl-3-(3-phenyl-propionyl)oxazolidin-2-on
(12,0 kg, 38,8 mol) in Dichlormethan (180 l) bei –70°C bis –80°C wurde Titantetrachlorid
(8,8 kg, 46,6 mol) während
30 min gegeben, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde, die
weitere 30 min bei –70°C bis –80°C gerührt wurde.
N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
(17,6 l, 116,4 mol ) wurde während
30 min zugegeben, wobei ein stärker
fluides Reaktionsgemisch erhalten wurde. 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(7,6 kg, 77,6 mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde
30 min gerührt,
wobei jeweils eine Reaktionstemperatur von weniger als –65°C beibehalten wurde.
Eine Lösung
von 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd
(7,9 kg, 38,8 mol) in Dichlormethan (38 l) wurde während 30
min unter Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als
oder gleich –68°C zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde sich während 8 h auf 20°C erwärmen gelassen,
dann an diesem Zeitpunkt auf 10°C
gekühlt
und mit einer Lösung
von 5,0 kg Ammoniumchlorid in 1 l Wasser gequencht, wobei ein weißer Niederschlag
und eine exotherme Reaktion auf 28°C induziert wurden. Celite® (12
kg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 20°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert, unter atmosphärischem Druck zu einem Öl eingeengt,
mit Hexanen (120 l) behandelt, auf etwa 50 l eingeengt, langsam
auf 0°C
gekühlt und
24 h granuliert. Das rohe Produkt, 24,3 kg, wurde durch Filtration
isoliert, mit den rohen Produkten von zwei ähnlichen Reaktionen in 110
l Dichlormethan vereinigt, mit 320 l Hexanen behandelt, unter atmosphärischem
Druck auf ein Endvolumen von etwa 250 l (Destillattemperatur 65°C) eingeengt,
mit dem authentischen Produkt beimpft und langsam abgekühlt, wobei
eine Granulation während
18 h bei 20°C
erfolgte. Die Filtration ergab 67,4 kg (94%) von [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat
als helllohfarbenen körnigen
Feststoff:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15–7,29
(m, 10H), 6,94 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
4,91–4,96
(m, 1H), 4,44–4,49
(m, 1H), 3,90–3,95
(m, 2H), 3,55 (bs, 1H), 3,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,00–3,13 (m,
2H) 2,83 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 3,3, 13,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J =
8,2, 8,2 Hz, 2H), 1,97–2,06
(m, 3H); IR 3150 (br), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996,
953, 875 cm–1;
Fp 80–83°C.
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Beispiel 4
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(1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)propan-1,3-diol
-
Eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in
Tetrahydrofuran (1,7 l, 3,4 mol) wurde mit Tetrahydrofuran (1,7
l) verdünnt
und vorsichtig mit Wasser (61 ml, 3,4 mol) während 15 min behandelt. Dieses
Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung
aufhörte
(0,5–1
h) und dann zu einer Lösung
von [4R[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on
(1,75 kg, 3,4 mol) in Tetrahydrofuran (8,75 l) bei 0°C während 30
min gegeben. Die entstandene milchigweiße Suspension wurde sich während 12
h auf Umgebungstemperatur erwärmen
gelassen, wobei sie mittels Dünnschichtchromatographie
(Hexane/ Ethylacetat 2 : 1) an diesem Zeitpunkt als vollständig abreagiert beurteilt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und mit Wasser (5,25 l)
während
15 min gequencht und weitere 10 min gerührt, bevor sie während 20
min mit 35%iger wässriger
Wasserstoffperoxidlösung
(2,6 l) versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und
dann mit Ethylacetat (5,3 l) und Wasser (4 l) verdünnt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (5,3 l) 5%iger
wässriger
Natriumbisulfidlösung
(5,25 l) und 50%iger gesättigter
wässriger
Natriumchloridlösung
(7,5 l) gewaschen. Peroxide wurden in der organischen Schicht nachgewiesen,
weshalb diese ferner mit einer 5%igen wässrigen Natriumbisulfidlösung (5
l) und einer zu 50% gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
(6 l) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter Vakuum
zu einem Öl
eingeengt, mit Ethylacetat (4 l) und Hexanen (13 l) verdünnt und
mit 1N wässriger
Salzsäure
(6 × 17
l) gewaschen, um das (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon zu entfernen.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5,3
l) gewaschen, mit Toluol (2 l) verdünnt und unter Vakuum eingeengt,
wobei 1138 g (98%) von (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluor-phenyl)-propan-1,3-diol
als Öl
erhalten wurden:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47–7,51 (m,
1H), 7,33 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 7,15–7,25 (m, 4H), 7,04–7,06 (m,
2H), 5,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 3,0, 10,7 Hz, 1H),
3,64 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H), 3,44 (bs, 1H), 2,68 (dd, J = 11,0,
13,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,1, 13,9 Hz, 1H), 2,15–2,20 (m,
1H), 2,01 (bs, 1H); IR 3370 (br), 3269 (br), 1485, 1406, 1213, 1033,
1021, 870, 700 cm–1.
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Beispiel 5
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(3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
-
Eine 1 M Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid
in Tetrahydrofuran (6,55 l, 6,55 mol) wurde während 20 min zu einer Lösung von
(1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluor-phenyl) propan-1,3-diol (1975
g, 5,82 mol) in Dimethylsulfoxid (9,88 l) bei Umgebungstemperatur
gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstrahlvakuum langsam auf
60°C erhitzt,
um das Tetrahydrofuran aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen und
dann bei 60–65°C während 5
h unter Wasserstrahlvakuum erhitzt, wobei die Reaktion an diesem
Zeitpunkt gemäß Dünnschichtchromatographie
(Hexane/Ethylacetat, 2 : 1) als vollständig beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und durch die Zugabe von
Wasser (10 l) und anschließend 1N
wässriger
Salzsäure
(10 l) gequencht. Die entstandene lohfarbene Suspension wurde filtriert,
mit Wasser (2 l) gewaschen und in Ethylacetat (12 l) gelöst. Diese
Lösung
wurde mit Wasser (2 × 12
l) gewaschen, auf ein geringes Volumen eingeengt, in Isopropylether
(4 l) gelöst
und unter atmosphärischem
Druck bei 50–60°C auf 1,0
l eingeengt, wobei an diesem Punkt Feststoffe auszufallen begannen.
Die entstandene Suspension wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, 12
h gerührt,
auf die Hälfte
ihres Volumens eingeengt, auf 0–5°C gekühlt und
filtriert, wobei 916 g (49%) (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol als weißer Feststoff
erhalten wurden. Das Filtrat wurde zu einem dunklen Öl (906 g)
eingeengt, unter Erhitzen unter Rückflusskühlung in Isopropylether (1,5
l) gelöst,
auf Umgebungstemperatur gekühlt,
gerührt
und filtriert, wobei weitere 82 g eines Feststoffs erhalten wurden.
Das Filtrat wurde eingeengt und auf Silicagel (60–230 mesh)
unter Elution mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat chromatographiert. Produktreiche
Fraktionen wurden eingeengt und aus Isopropylether umkristallisiert,
wobei weitere 82 g Feststoff erhalten wurden. Die Gesamtausbeute
von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol betrug 1080 g (58%):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29–7,33 (m,
2H), 7,21–7,25
(m, 1H), 7,15–7,19
(m, 3H), 7,06–7,09
(m 2H), 4,44 (bs, 1H), 4,21 (dd J = 2,6, 11,3 Hz, 1H), 3,97 (dd,
J = 4,5, 11,3 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,5, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd,
J = 9,1, 13,8 Hz, 1H), 2,18–2,23
(m, 1H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 1H); IR 3274 (br), 3181 (br), 1598,
1573, 1493, 1480, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm–1;
Fp 143,5–144,0°C.
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Beispiel 6
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(3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
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Zu einer Lösung von (1R,2S)-2-Benzyl-1-(4-brom-2-fluorphenyl)propan-1,3-diol
(das aus 33,5 kg (54,8 mol) [4R[3(2R, 3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-oxazolidin-2-on-1-methyl-2-pyrrolidinonsolvat
ohne Isolierung hergestellt wurde) in 185 l Tetrahydrofuran wurden
12,9 kg (115 mol) Kalium-tert-butoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei
durch Dünnschichtchromatographie
(Hexane/Ethylacetat, 3 : 1) ermittelt wurde, dass die Reaktion an diesem
Punkt vollständig
war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit
170 l Wasser gequencht, mit 83 l Ethylacetat verdünnt und
mit 7,5 konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 5,3 (wässrige
Schicht) angesäuert.
Die organische Schicht wurde unter Vakuum auf etwa 38 l einer Aufschlämmung eingeengt,
mit 76 l Isopropylether verdünnt,
zum Auflösen
der Feststoffe erwärmt,
langsam auf 0°C
gekühlt
und 12 h bei 0°C
granuliert. (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol, 5,1 kg eines weißen Feststoffs,
wurde durch Filtration isoliert. Die Mutterlage wurde mit 5 l einer
gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen, auf ein Endvolumen von 57 l eingeengt, und 12 h bei 0°C granuliert,
wobei 4,3 kg einer zweiten Charge von (3S,4R)-3-Benzyl-7-Brom-chroman-4-ol
erhalten wurden.
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Ein zweites identisches Reaktionsgemisch
wurde gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und angesäuert, wie
im Vorhergehenden beschrieben. Die organische Schicht wurde über 10 kg
Magnesiumsulfat getrocknet, bei atmosphärischem Druck zu etwa 30 l
einer Aufschlämmung
eingeengt, mit 38 l Isopropylether verdünnt, auf etwa 57 l eingeengt,
langsam gekühlt
und während
12 h bei 0–10°C granuliert.
8,7 kg von (35,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
wurden durch Filtration isoliert. Die Mutterlage wurde mit der Mutterlage
von der zweiten Charge aus der ersten Reaktion vereinigt, zu einem Öl eingeengt,
durch Abkühlen
verfestigt, in 6 l Isopropylether 12 h bei 20°C und 2 h bei 0°C granuliert
und filtriert, wobei 6,3 kg von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
nach dem Waschen mit kaltem Isopropylether erhalten wurden. Die
vereinigten Chargen von beiden Reaktionen wurden getrocknet, wobei
20,8 kg (59%) von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol erhalten
wurden.
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Beispiel 7
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(3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-Borsäure
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Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
(377 g, 1,18 mol) in Tetrahydrofuran (5,6 l) bei –75°C wurde eine
1,48 M Lösung
von Methyllithium in Ether (1,6 l, 2,37 mol) während 45 min unter Beibehalten
einer Temperatur von weniger als –65°C gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 h bei weniger als 65°C
gerührt
und anschließend
mit einer 2,5 M Lösung
von Butyllithium in Hexanen (440 ml, 1,3 mol) während 15 min versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 1 h bei weniger als –65°C gerührt und anschließend mit
einer 1,0 M Lösung
von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (5,9 l, 5,9
mol) während
30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, durch
die Zugabe von Wasser gequencht, mit 1N wässriger Salzsäure (4 l)
auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Isopropylether (4 l)
extrahiert. Die wässrige
Schicht wurde mit Isopropylether (4 l) extrahiert und die vereinigten
organischen Schichten wurden mit einer 0,5N wässrigen Natriumhydroxidlösung (7,2
l) gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde mit 1N wässriger
Salzsäure (5,5
l) auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Ethylacetat (5,4
l und 2,7 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 304,5 g (91%) von (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-borsäure als
gelber Schaum erhalten wurden:
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7,35–7,00 (m, 8H), 4,42 (d, J =
4,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,68 (dd, J
= 6,2, 13,8 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); IR 3330 (br), 1413,
1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm–1.
-
Beispiel 8
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(3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester
-
Ein Gemisch aus Ethyl-2-iod-4-trifluormethyl-benzoat
(723 g, 2,1 mol) (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-boron säure (627
g, 2,2 mol), Kaliumfluorid (366 g, 6,3 mol) 10%-Palladium-auf-Kohle
(157 g, 50% wasserfeucht) und wasserfreiem Ethanol (6,27 l) wurde
3 h unter Rückflusskühlung erhitzt,
wobei Dünnschichtchromatographie
(Toluol/Essigsäure
5 : 1) an diesem Punkt anzeigte, dass die Reaktion vollständig war.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Isopropylether (8 l) verdünnt über Celite® filtriert
und mit einer 10%igen wässrigen
Natriumdbicarbonatlösung
(1,5 l) gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit Isopropylether (3 l) extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (6 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, und mit Darco® G-60 (1,0 kg) und Silicagel
(1 kg, 70–230
mesh) bei Umgebungstemperatur behandelt. Dieses Gemisch wurde über einen
Silicagel (70–230
mesh) Pfropfen filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 922 g
eines dunklen Öls
erhalten wurden. Dieses Öl
wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt
und über
eine Silicagelsäule
(2 kg) unter Elution mit Ethylacetat filtriert, wobei eine hellbernsteinfarbene
Lösung
erhalten wurde, die eingeengt wurde, wobei 897 g (92%) von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester
als hellbernsteinfarbenes Öl
erhalten wurden:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63–7,67
(m, 2H), 7,18–7,38
(m, 6H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
4,55 (bs, 1H), 4,25 (dd, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1
Hz, 2H), 4,00 (ddd, J = 1,0, 4,5, 11,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 6,4,
13,9 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 9,3, 13,8 Hz, 1H) 2,26 (m, 1H), 1,93
(d, J = 4,3 Hz, 1H), 109 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR 3307 (br), 3216
(br), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm–1.
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Beispiel 9
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(3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4- trifluormethyl-benzoesäure
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Ein Gemisch von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäureethylester
(897 g, 1,93 mol) und einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (980
ml, 2,72 mol) in Isopropylalkohol (9 l) wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt,
auf Umgebungstemperatur gekühlt
und 12 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (13,5 l), Hexanen (9 l) und
Isopropylether (4,5 l) verdünnt.
Die wässrige Schicht
wurde abgetrennt und mit Hexanen (9 l) und Isopropylether (4,5 l)
extrahiert, mit 2 N wässriger
Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat (8 l und
4 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit
Wasser (6 l) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem dunkelbernsteinfarbenen Öl eingeengt,
das mit Toluol (2 l) verdünnt
und erneut zu einem Öl
eingeengt wurde. Das Öl
wurde in Toluol (4,2 l) bei 60°C
gelöst
und Hexane (8,8 l) wurden mit einer derartigen Rate, dass eine Temperatur
von größer als
50°C beibehalten
wurde, zugegeben. Die lohfarbenen Feststoffe, die beim langsamen
Abkühlen
auf Umgebungstemperatur während
mehrerer Stunden ausfielen, wurden abfiltriert und mit 2 : 1 Hexan/Toluol
(2 l)) gewaschen. Diese Feststoffe wurden in Toluol (5 l) bei 60°C gelöst, mit
Darco® G-60
behandelt, filtriert, mit Toluol gewaschen und unter Vakuum auf
etwa 4,0 l eingeengt. Dieses Gemisch wurde auf 50–60 erhitzt,
tropfenweise mit Hexanen (8,6 l) behandelt, gekühlt und bei 5°C während 1
bis 2 h granuliert. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert,
mit 2 : 1 Hexanen/Toluolen (2 l) gewaschen und der feuchte Kuchen
wurde mit Hexanen (4 l) unter Rückflusskühlung 30
min gerührt.
Dieses Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, 1 h granuliert, filtriert,
und die entstandenen Feststoffe wurden über Nacht unter Vakuum getrocknet,
wobei 450 g (55%) (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoesäure als weißlicher
Feststoff erhalten wurden;
1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66
(dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,15–7,32 (m, 6H), 6,89 (dd, J
= 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,1 (bs, 2H), 4,50
(d, J = 4,3 HZ, 1H), 4,18 (dd, J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 3,94 (dd,
J = 4,6, 11,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd,
J = 9,4, 13,9 HZ, 1H), 2,22 (m, 1H); IR 3454, 3218 (br), 1699, 1431,
1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm–1;
Fp 142°C.
-
Beispiel 10
-
4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
-
Zu einer Suspension von 4-Trifluormethylbenzoesäure (75,0
g, 394 mmol) und 2,2-Dimethyl-propylalkohol (70,5 g, 800 mmol) in
Toluol (500 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
4 h unter Rückflusskühlung gerührt, auf
Raumtemperatur gekühlt,
in eine gesättigte
wässrige
Natriumcarbonatlösung
(250 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische
Schicht wurde mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumcarbonatlösung
(250 ml) und einer Kochsalzlösung
(100 ml) gewaschen und eingeengt, wobei die 4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
(102 g, 99% Ausbeute) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde:
R1: 0,66 (Ethylacetat/Hexane 25/75); IR 2932,
1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d,
J = 7,9 HZ, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,04 (s,
9); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26,51, 31,61,
74,72, 123,63 (q, J = 272,7 HZ, 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (q,
J = 31,7 Hz), 165,35.
-
Beispiel 11
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2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethyl-benzolboronsäure
-
Zu einer Lösung von 4-Trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethylpropylester
(4,225 g, 16,23 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Triisopropylborat
(9,00 ml, 39,0 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und
Lithiumdiisopropylamid (12,0 ml einer 2,0 M Lösung in Tetrahydrofuran/Heptan,
24,0 mmol) wurde tropfenweise während
5 min zugegeben. Die rote Lösung
wurde 30 min gerührt,
auf 0°C
erwärmt
und durch die langsame Zugabe von 1N Salzsäure (50 min) gequencht. Das
Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 30 min gerührt und
zu Hexanen (200 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt und die
organische Schicht wurde nacheinander mit 2N Salzsäure (2 × 100 ml),
Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Produkt
wurde aus Heptan (40 ml) kristallisiert, wobei die 2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluor-methylbenzolboronsäure (3,037
g, 62% Ausbeute) als weißer
Feststoff erhalten wurde:
Fp = 159–160°C; IR 3377 (br), 2963, 1703,
1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO/D2O) δ 8,05 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,94 (s,
2H) 0,95 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO/D2O) δ 26,69,
31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30, 129,62, 131,98 (q, J = 31,8
Hz), 136,28, 142,68, 166,90.
-
Beispiel 12
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(3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
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Eine zweiphasige Lösung von
2-(2,2-Dimethyl-propoxycarbonyl)-5-trifluormethyl-benzolboronsäure (1,72
g, 5,66 mmol), (3S,4R)-3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol (1,80 g, 5,63
mmol), Natriumcarbonat (1,82 g, 17,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphinj
palladium (0) (12 mg, 0,19 Mol.-%) in Toluol (15 ml ) und Wasser (9
ml) wurde 100 min unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf Raumtemperatur gekühlt,
in Wasser (40 ml) gegossen und mit Diisopropylether (75 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit
Darco® G-60
behandelt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, über
Celite® filtriert
und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf
Silicagel (Ethylacetat/Hexane 20/80) gereinigt, wobei (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
als weißer
Schaum (2,35 g, 84% Ausbeute) erhalten wurde:
R1:
0,32 (Ethylacetat/Hexane (25/75); IR 3407 (br), 2961, 1721, 1336,
1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm–1;
400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19–7,37 (m, 6H), 6,88–6,93 (m,
2H) 4,53 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,99
(dd, J = 11,2, 3,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 13,8, 6,3
Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,6, 94 Hz, 1H), 2,20–2,80 (m, 1H) 1,81 (d, J =
5,2 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H); 13C-NMR (100
MHz, CDCl3), δ 26,64, 30,96, 34,62, 41,53,
64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50,
127,54, 128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 130,31, 139,08 141,69,
142,03, 154,44, 168,14.
-
Beispiel 13
-
(3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure
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Eine Lösung von (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
(2,34 g, 4,69 mmol) in Isopropylalkohol (23 ml) wurde mit einer
10%igen wässrigen
Natriumhydroxydlösung
(2,3 ml, 6,4 mmol) behandelt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser (34 ml) gegossen
und mit Hexanen (23 ml) und Isopropylether (13 ml) extrahiert. Die
wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit Hexanen (23 ml) und Isopropylether
(13 ml) extrahiert, mit 6N wässriger
Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 40 ml)
extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (40
ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem weißen Schaum eingeengt, der aus
Toluol/Hexanen umkristallisiert wurde. Die entstandenen Feststoffe
wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, und der feuchte Kuchen
wurde mit Hexanen (20 ml) 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert
und die erhaltenen Feststoffe wurden unter Vakuum getrocknet wobei
1,01 g (50% Ausbeute) (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure als
weißer
Feststoff erhalten wurde:
1H-MNR (400
MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18–7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J
= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,2 Hz,
1H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz,
1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H) 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz,
1H), 2,24–2,26
(m, 1H).
-
Beispiel 14
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2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethylbenzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
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Zu einer Lösung von 4-Trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
(35,8 g, 138 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Triisopropylborat
(73,0 ml, 316 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, tropfenweise
während
20 min mit Lithiumdiisopropylamid (73,0 ml einer 2,0 M Lösung in
Tetrahydrofuran/Heptan, 146,0 mmol) versetzt, und die rote Lösung wurde
weitere 30 min gerührt.
Hexane (200 ml) und anschließend
1N Salzsäure
(200 ml) wurden zugegeben. Das Ge misch wurde 10 min gerührt und
dann in Hexane (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit
1N Salzsäure
(2 × 150
ml) und Kochsalzlösung (100
ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und auf etwa 200 ml eingeengt. Isopropylalkohol (100 ml)
und Diethanolamin (15,95 g, 151,7 mmol) wurden zugegeben, und das
Gemisch wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden
abfiltriert und mit einem Gemisch von Isopropylalkohol (15 ml) und
Hexanen (30 ml) gewaschen, wobei 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethylpropylester
(37,83 g, 74% Ausbeute) als weißer
Feststoff erhalten wurde.
Fp = 233–234°C; IR 3077, 2963, 2862, 1722,
1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108,
1087, 1074, 995, 952, 862, cm–1; 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d 8,23 (s, 1H), 7,72 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) 6,33 (brs, 1H),
4,08–4,14
(m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,93–3,98
(m, 2H), 342–3,50
(m, 2H), 2,88–2,94
(m, 2H), 1,02 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3) 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72,
123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56.
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Beispiel 15
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(3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(3-benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat
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Ein Gemisch von 2-[1,3,6,2]Dioxazaborocan-2-yl-4-trifluormethyl-benzoesäure-2,2-dimethyl-propylester
(7,04 g, 18,9 mmol) in Toluol (45 ml) und 1,5 N Salzsäure (45
ml) wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde entfernt
und Natriumcarbonat (2,73 g, 25,8 mmol), (3S,4R)– 3-Benzyl-7-brom-chroman-4-ol
(5,47 g, 17,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24,0
mg, 20,8 mmol) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Die zweiphasige
Lösung
wurde 100 min unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und
in Wasser (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die
organische Schicht wurde mit Darco® G-60
behandelt, filtriert und eingeengt. Der rohe Ester wurde in Isopropylalkohol
(80 ml) gelöst
und mit 10%iger wässriger
Natriumhydroxydlösung
(8,0 ml) versetzt. Die Lösung
wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt,
auf Raumtemperatur gekühlt,
in Wasser (120 ml) gegossen und mit Hexanen (80 ml) und Isopropylether
(40 ml) extrahiert. Die wässrige
Schicht wurde mit Hexanen (80 ml) und Isopropylether (40 ml) gewaschen,
mit 6N Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Methyl-tert-butylether
(2 × 75
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Methyltert-butylether (40
ml) gelöst
und mit Dicyclohexylamin (4,10 ml, 20,6 mmol) versetzt. Das Gemisch
wurde über
Nacht gerührt,
und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Methyl-tert-butylether
(20 ml) gewaschen, wobei (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat
(7,32 g, 70% Ausbeute) erhalten wurde:
Fp = 209–210°C; IR 3307,
3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1398, 1333, 1168, 1119,
903, 875, 846, 838 cm–1; 400 MHz, CDCl3) δ 7,62
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17–7,31 (m,
6H), 7,08 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,
48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd,
J = 11,0, 5,0 Hz 1H), 2,74–2,79
(m, 3H), 2,50 (dd, J = 13,8, 9,4 Hz, 1H), 1,80–1,82 (m, 4H), 2,20 (brs, 1H),
1,68–1,70
(m, 4H), 1,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,00–1,26 (m, 10H), 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 24,70, 24,73, 25,03, 28,94,
29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59,
123,77, 126,38, 126,73, 128,03 128,55 129,06, 129,45, 138,95, 139,16
142,51, 144,20 154,04, 173,85.
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Beispiel 16
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(3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure
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Ein Gemisch von (3S,4R)-Dicyclohexylammonium-2-(benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoat
(2,37 g, 3,89 mmol) in Ethylacetat (25 ml) und 1N Salzsäure (25
ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat
(20 ml) gegossen und die wässrige
Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde mit Wasser
(6 × 50
ml) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxy-chroman-7-yl)-4-trifluormethyl-benzoesäure (1,66
g, 100% Ausbeute) erhalten wurde:
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18–7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J
= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,2 Hz,
1H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz,
1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz,
1H), 2,24–2,26
(m, 1H).
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Beispiel 17
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[[3(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-(Benzyl-3-(4-brom-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propionyl]-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on
-
Zu einer Lösung von (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-(3-phenylpropionyl)-oxazolidin-2-on
(1,50 g, 4,8 mmol) in Dichlormethan (23 ml) bei –70°C wurde Titantetrachlorid (0,6
ml, 5,3 mmol) gegeben, wobei eine gelborangefarbene Lösung erhalten
wurde, die 15 min bei –70°C gerührt wurde.
N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
(2,2 ml, 15 mmol) wurde während
20 min zugegeben, wobei ein dunkelrotes Reaktionsgemisch erhalten wurde,
das 70 min bei –78°C gerührt wurde.
1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,90 ml, 9,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben
und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd
(0,990 g, 4,9 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter
Beibehalten einer Reaktionstemperatur von weniger als oder gleich –68 zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 60 min bei –70°C gerührt und sich dann während 90
min auf 0°C
erwärmen
gelassen, wobei es an diesem Punkt mit 50 ml einer gesättigten
wässrigen
Ammoniumchloridlösung
und 1,2 g Celite® gequencht wurde. Dieses
Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde
3 mal mit Wasser und 1 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 2,7 g eines Öls erhalten
wurden, das die Titelverbindung und 1,2 Äquivalente von 1-Methyl-2-pyrrolidinon
enthielt:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09–7,34
(m, 12H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,89–4,92 (m,
1H), 4,51–4,55
(m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,35 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 3,03–3,06 (m,
2H), 2,81 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 2H), 1,95–2,03 (m,
2H), 0,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H).