SK31399A3 - Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives - Google Patents

Description

Vynález sa -týka spôsobov výroby substituovaných derivátov chromanolu a medzlproduktov užitočných pri týchto spôsoboch.

DoteraJSl stav techniky

Substituované deriváty chromanolu, ktoré sa pripravujú spôsobom popísaným v tomto vynáleze, sú popísané v US patentovej prihláške č. 08/295 827 podanej 9. Januára 1995, s názvom

Berizopyranoví a príbuzní antagonisti LTB^, zverejnenej PCT medzinárodnej prihláške číslo UQ 96/11925 (dátum zverejnenia 25. apríla 1996), zverejnenej PCT medzinárodnej prihláške číslo UO 96/11920 (dátum zverejnenia 25. apríla 1996) a zverejnenej medzinárodnej prihláške UQ 93/15066 (dátum zverejnenia 5. augusta 19933. Všetky vyššie vedené US a PCT patentové prihlášky sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu.

Substituované deriváty chromanolu, ktoré sa pripravujú spôsobmi podľa tohoto vynálezu, Inhibujú účinok l_TB₄, ako je to popísané v US patentovej prihláške 08/295 827, citovanej vyššie.

Ako antagonisti LTB^ sú substituované deriváty chromanolu pripravené podľa vynálezu užitočné pri liečbe chorôb indukovaných LTB₄, ako sú zápalové choroby. ako napríklad reumatoidná artritída. osteoartrltlda. zápalová choroba čriev. psoriáza, ekzém, erytém, pruritis, akné, mŕtvica, odmietanie štepu, autoimuriitné choroby a astma.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov chromanolu s všeobecným vzorcom X

kde zvyšok benzoovej kyseliny substituovaný R³ Je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrúmanového kruhu;

R¹ predstavuje skupinu -CCH_a)^CHR^eR^A. kde q predstavuje Cislo O až 4:

R® a R³ predstavuje každý nezávisle vodík. fluór, chlór, alkylskuplriu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až G atómami uhlíka. feriylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu -SCO)„(alkyl) s 1 až G atómami uhlíka v alkylovej Časti, kde n predstavuje Cislo 0 až 2, pričom uvedená alkylskupina, alkylová CasĽ uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO)„Calkyl) a Fenylová CasĽ uvedenej f eriylsulf inylskupiriy a fenylsulfonylskupiny Je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až G atómami uhlíka alebo feriylskupiriu substituovanú R®;

až G atómami uhlíka, uhlíka, arylskupinu s G päĽ- až desaĽClennú arylskupina a heteroR^A predstavuje vodík, alkylskupinu s cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupiriu. pričom uvedená arylskupina sú poprípade substituované 1 alebo 2 substi tueritmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z Feriylskuplriy. R® a fenylskupiny substituovanej Jedným alebo dvoma zvyškami R®;

alebo Ich enantiomérov;

ktorého podstata spočíva v tom. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX

CIX) kde R¹, R® a R³ majú význam alkylskupinu s 1 až 6 atómami k zvyšku molekuly pripojený v kruhu, alebo enantiomér zlúčeniny má pripraviť enantiomér zlúčeniny reagovat s bázou.

uvedený vyššie. R* predstavuje uhlíka a benzoátový zvyšok je polohe 6 alebo 7 chrómanového s všeobecným vzorcom IX, ak sa s všeobecným vzorcom IX. nechá

Pri tomto spôsobe výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom X sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX prednostne nechá reagovat s vodným hydroxidom, ako bázou. R¹ predstavuje benzyl-.

4-fluórbenzyl. 4-fenylbenzyl-, 4-C4-fluórfenyl)benzyl- alebo fenetylskupinu. R® predstavuje prednostne vodík alebo fluór. R³ predstavuje prednostne fluór. chlór alebo metylskupinu poprípade substituovanú 1 až 3 atómami fluóru a R* prednostne predstavuje etylskuplnu alebo 2.2-dimetylpropylskupinu. V najvýhodnejšej realizácii sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX nechá reagovat s bázou obsahujúcou vodný hydroxid sodný, zlúčeninou s všeobecným vzorcom IX je etylester C3S,4R)-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny a zlúčeninou s všeobecným vzorcom X je C3S.4R)-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluórmetylbenzoová kyselina.

Podía ďalšieho aspektu tohoto vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX alebo jej enantiomér. kde R* R®. R³ a R* majú vyššie uvedený význam, pripraví tak. že sa zlúčenina s <VII) všeobecným vzorcom VII

OH

kde R¹ a R® majú vyššie uvedený význam a zvyšok borúnovej kyseliny je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, alebo jej enantlomér, ak sa má pripraviť enantlomér zlúCeniny s všeobecným vzorcom IX, nechá reagovaĽ so zlúCeninou s všeobecným vzorcom VIII

CVIII) kde R³ a R* majú vyššie uvedený význam a Z predstavuje halogén alebo perfluóralkylsulfonábovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti bázy alebo fluoridovej soli a paládlového katalyzátora.

Pri tomto spôsobu výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom IX alebo ich enantiomérov sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹. R®, R³ a R*. aké sú uvedené pre spôsob výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom X. V inej prednostnej realizácii Z predstavuje halogén. báza alebo fluoridová sol je zvolená zo súboru zloženého z uhličitanu sodného, biretylamlnu. hydrogénuhličitanu sodného, uhličitanu cézneho, terciárneho fosforečnanu draselného, fluoridu draselného, fluoridu cézneho. hydroxidu sodného, hydroxidu bárriabého a tetrabutylamóniumfluoridu, paládiový katalyzátor je zvolený zo súboru zloženého z tetrakisCtrifenylfosfIn)paládiaC0). chloridu bisCtrifenylfosfín)paládnatého. octanu paládnatého, dimérneho alylpaládiumchloridu, trisCdibenzylidénacetón)dipaládiaCO) a 10% paládia na uhlíku. V najvýhodnejšej realizácii Je bázou alebo fluoridovou soľou fluorid draselný, paládlovým katalyzátorom Je 10% paládlutn na uhlíku, zlúčeninou s všeobecným vzorcom Vil Je C3S, 4R)-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)borónová kyselina a zlúčeninou s všeobecným vzorcom VIII Je etyl-2-jód-4-trifluórmetylbenžoát.

Podľa ďalšieho aspektu tohoto vynálezu všeobecným vzorcom Vil alebo jej enantiomér. vyššie uvedený význam. pripravia tak, že všeobecným vzorcom VI

sa	zlúčenina	s
kde	R1 a R2 majú
sa	zlúčenina	s

C VI) kde R¹ a R® majú vyššie uvedený význam a X predstavuje halogenid a Je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, alebo enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI. ak sa má pripraviť enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII, nechá reagovať Cl) s alkyllltiom s 1 až 4 atúmami uhlíka a C2) s boračným činidlom.

Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom Vil alebo ich enantiomérov. sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹ a R^a. aké sú uvedené pre spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom X. V inej prednostnej realizácii X predstavuje bróm alebo Jód a zlúčenina s všeobecným vzorcom VI sa nechá reagovať s Cl) mety111tiom, C 2) butyllltlom a C3) boračné činidlo Je zvolené zo súboru zloženého z bórantetrahydrofuránového komplexu, trllzopropylborátu a trimetylborátu. Najvýhodnejšie Je zlúčeninou s všeobecným vzorcom VI C3S, 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-ol a boraCným Činidlom je bórantetrahydrofuranový komplex.

Podlá ďalšieho aspektu tohoto vynálezu sa zlúCenina s všeobecným vzorcom VI. kde R¹, R² a X majú vyššie uvedený význam, alebo jej enantlomér. vyrobia tak. že sa zlúCenina s všeobecným vzorcom V

OH

kde R¹. R² a X majú vyššie uvedený význam a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu a Y predstavuje halogén alebo nitroskupinu, alebo enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom V, ak sa má pripraviť enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI, nechá reagovať s bázou, poprípade v prítomnosti pridanej soli medi.

Pri tomto spôsobe výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom VI alebo ich enantiomérov. sa dáva prednosť rovnakým substltuentom R¹, R² a X, ako sú uvedené pre spôsob výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom VII. V inej prednostnej realizácii Y predstavuje halogén a bázou je terc.butoxid draselný. nátriumC trimetylsllyDamld, káliumblsC trimetylsilyl) amid, uhličitan cézny alebo hydrid sodný. Najvhodnejšie je bázou terc.butoxid draselný a zlúCeninou s všeobecným vzorcom V je C1R, 2S)-2-benzyl-l-C4-bróm-2-f luórf enyl) propán-1, 3-diol.

Podlá ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom V. kde R¹. R². X a Y majú vyššie uvedený význam, alebo ich enantloméry pripravia tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV

kde R¹» R®. X a Y majú vyššie uvedený význam a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu a X_c je chlrálna pomocná skupina, alebo jej enantlomér, ak sa má pripraviť enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom U, nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom.

Pri tomto spôsobu výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom V alebo Ich enantlomérov, sa dáva prednosť rovnakým substltuentom R¹. R®, X a Y. aké sú uvedené pre spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom VI. V Inej prednostnej realizácii X_e predstavuje zvyšok CR)-4-benzyl-2-oxazolidinónu, CS)-4-benzyl-2-oxazolldinónu, C 4R,5S)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu alebo

C4S, 5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-énu, ktorý je pripojený cez atóm dusíka oxazolldin-2-ónového kruhu a redukčným činidlom je tetrahydroborát litny, lltiumumalumlnlumhydrld, tetrahydroborát sodný alebo tetrahydroborát vápenatý. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom IV [ 4R-C 3< 2R. 3R) 3 3 -4-benzyl-3-Ľ 2-benzyl-3-C 4-bróm-2-fluórfenyl) -3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-ón, l-metyl-2-pyrolidinónový solvát alebo [4R-Ľ3C2R.3R)3 3-4-benzyl-3-C2-benzyl-3-C4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyl3oxazolidin-2-ón a redukčným činidlom je tetrahydroborát litny.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV, kde R*. R®, X, X_c a Y majú vyššie uvedený význam, alebo je enantlomér. vyrobí tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom R¹-CHaC<0)-Xc. kde R¹ a Xc majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať (1) s Leulsovou kyselinou, (2) s bázou a C 3) so zlúčeninou s všeobecným vzorcom III

kde R®, X a Y majú vyššie uvedený význam a X Je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu.

Pri tomto spOsobe výroby zlúCenin s všeobecným vzorcom IV alebo ich enantiomérov. sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹. R®. X, Xc a Y, aké sú uvedené pre spôsob výroby zlúCenin s všeobecným vzorcom V. V inej prednostnej realizácii je Leuisovou kyselinou halogenid alebo sulfonát búru a bázou je trietylamin alebo diizopropyletylamín. V najvýhodnejšej realizácii je zlúCeninou s všeobecným vzorcom R^l-CHaCCC3)-X_c CR)-4-benzyl-3-C3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ón, zlúCeninou so vzorcom III je 4-bróm-2-fluórbenzaldehyd. Leuisovou kyselinou je dibutylbórtrifluórmetánsulfonát a bázou je trietylamin.

Podlá ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV. kde R¹, R®. X. X<= a Y majú vyššie uvedený význam, alebo jej enantiomér pripravia tak. že sa zlúCenlna s všeobecným vzorcom R^l-CH_aCCO)”X_e, kde R* a X_c majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať Cl) s halogenidom tltaniCitým. C2) s bázou a potom poprípade nasleduje reakcie s donorovým ligandom a C3) so zlúCeninou s všeobecným vzorcom III

CIII) kde R⁹, X a Y majú vyššie uvedený význam a X Je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu.

Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom IV alebo ich enantiomérov, sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹, R⁹, X. Xc a Y, aké sií uvedené pre spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom V. V inej prednostnej realizácii je halogenidom titaničitým chlorid titaničitý a bázou je terciárna amínová alebo terciárna diaminová báza. V inej prednostnej realizácii je bázou trietylamin alebo N, N, N', N'-tetrametyletyléndiamln a po reakcii s touto bázou nasleduje reakcia s donorovým llgandom zvoleným zo súboru zloženého z l-metyl-2-pyrolidinónu, dimetylformamidu, 1, 3-dimetyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2<1H)pyrimidlnúnu, trietylfosfátu a 2, 2*-dlpyridylu. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom R^l-CHaC<O)-X_c <R)-4-benzyl-3-C3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ón, zlúčeninou s všeobecným vzorcom III je 4-bróm-2-fluórbenzaldehyd, bázou je N,N,N*.N'-tetrametyletyléndiamln a donorovým llgandom je l-metyl-2-pyrolidinún.

Podlá ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX, kde R¹, R⁹, R³ a R* majú vyššie uvedený význam, alebo

	jej enantiomér vzorcom VI	pripravia	tak, že sa R2 OH	zlúčenina s všeobecným d1 C VI)
x	f
Ή	jr
	kde R1 a R9 majú	vyššie	uvedený význam	a zvyšok X', ktorý je k

zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, predstavuje halogén alebo perfluóralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jej enantiomér, pri výrobe enantloméru zlúčeninu s všeobecným vzorcom IX, kopuluje so zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIV

C XIV) kde R³ a R* majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy alebo fluoridovej soli a paládiového katalyzátora.

Pri tomto spôsobe výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom IX alebo ich enantiomérov popísanom v bezprostredne predchádzajúcom odstavcl sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹, R®, R³ a R*, aké sú uvedené pre spOsob výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom X. V inej prednostnej realizácii X’ predstavuje bróm. jód alebo trifluórmetánsulfonátovú skupinu, paládlový katalyzátor je prednostne zvolený zo súboru zloženého z tetrakisCtrifenylfosFínípaládiaC0). chloridu bis<trifenylfosfin)paládnatého, octanu paládnatého. dimérneho alylpaládiumchlorldu, trlsCdibenzylidénacetón)dipaládla(O) a 10X paládia na uhlíku a báza alebo nebo fluoridová sol je zvolený zo zloženého z uhličitanu sodného, trietylamínu. hydrogénuhličitanu sodného. uhličitanu cézneho. terciárneho fosforečnanu draselného. fluoridu draselného, fluoridu cézneho, hydroxidu sodného. hydroxidu bárnatého a tetrabutylamúniumfluoridu. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom VI C3S, 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-ol, zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIV je

2-C2,2-dimetylpropoxykarbonyl-5-trifluórmetylbenzénborónová kyselina. bázou alebo fluoridovou solou je uhličitan sodný a paládlovým katalyzátorom je tetrakisC trif enylf osf íri)paládium(O).

Podía ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúCenina s všeobecným vzorcom XIV. kde R³ a R* majú vyššie uvedený význam, pripravia tak, že sa hydrolyzuje zlúCenina s všeobecným vzorcom XVI

C XVI) kde R³ a R** majú vyššie uvedený význam, prerušovaná čiara predstavuje pripadnú väzbu medzi atómami B a N, n a m predstavuje každý nezávisle číslo 2 až 5 a R® predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až G atómami uhlíka. R^s prednostne predstavuje vodíka a prednostné významy R³ a R* sú rovnaké, ako v prípade prípravy zlúčeniny s všeobecným vzorcom X. Táto hydrolýza sa prednostne uskutočňuje pri použití kyseliny. ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej a n a m prednostne predstavujú číslo 2. V najvýhodnejšej realizácii Je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XVI 2. 2-dlmetylpropylester 2-C1, 3. 6, 23dioxazaborokan-2-yl-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XVI, kde R³. R“* a R® majú vyššie uvedený význam, priprav! tak. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIV, kde R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom XV

HOCCH_a)_m-N<R^B)-CCHs.)„OH C XV) kde n, m a R® majú vyššie uvedený význam. Pri tomto spôsobe výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom XVI sa dáva prednosť rovnakým významom R³ a R⁴ ako v prípade spôsobu výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom X. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIV 2-C2,2-dimetylpropoxykarbonyl)-5-trifluórmetylbenzénborónová kyselina.

Podľa ďalšieho aspektu tohoto vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIV, kde R³ a R* majú vyššie uvedený význam, pripraví hydrolýzou zlúčeniny s všeobecným vzorcom XIII

CXIII) kde R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam a R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Táto hydrolýza sa prednostne uskutočňuje pri použití kyseliny. ako kyseliny chlorovodíkovej. Prednostné významy R³ a R⁴ sú rovnaké ako v prípade výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom X.

Podlá ďalšieho aspektu tohoto vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIII, kde R³, R⁴ a R⁷ majú vyššie uvedený význam, pripraví tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XII

kde R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať s amldom kovu, ako bázou, v prítomnosti triCalkyl)borátu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylskupín.

Pri tomto spôsobe výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom XIII sa dáva prednosť rovnakým významom R³ a R⁴, aké sú uvedené v prípade spOsobu výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom X. Podľa Inej prednostnej realizácie Je amid kovu zvolený zo súboru zloženého z lítlumdiizopropylamidu, lítiumdietylamidu, lítlum-2, 2. 6, 6-tetrametylpiperldínu a blsC2, 2, 6, 6-tetrametylpiperidi13 no)magnézla a triCalkyl)borát s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových Časti Je zvolený zo súboru zloženého z trllzopropylborátu. trietylborátu a trimetylborátu. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XII

2,2-dlmetylpropylester 4-trlfluórmetylbenzoovej kyseliny, amldom kovu je lltlumdllzopropylamld a tri<alkyl)borátom s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových Castl uhlíka je trllzopropylborát.

Podlá ďalšieho aspektu tohoto vynálezu sa zlúčenina s všeobecným vzorcom X, kde R¹. R® a R³ majú vyššie uvedený význam, alebo jej enantlomér. nechá reagovať so sekundárnym amlnom s všeobecným vzorcom NHR®R⁴. kde R® a R⁴ majú vyššie uvedený význam, za vzniku amónlumkarboxylátu s všeobecným vzorcom s všeobecným vzorcom XVII

alebo enantioméru zlúčeniny s všeobecným vzorcom XVII, kde R¹, R^a, R®, R® a R⁴ majú vyššie uvedený význam. Prednosť sa dáva rovnakým významom R¹, R® a R³, aké sú uvedené vyššie pre výrobu zlúčenín s všeobecným vzorcom X. V uvedenom sekundárnom amlne R® a R⁴ predstavuje každý prednostne cyklohexylskuplnu. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XVII C 3S, 4R) -dlcyklohexylamónlum-2-( 3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl) -4-trifluórmetylbenzoát.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby zlúčenín s

C XIX) kde R¹ a X_e majú význam uvedený vyššie v prípade spôsobu výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom U a R¹* predstavuje alkylskuplnu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskuplnu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo fenylskuplnu substituovanú zvyškom Y v polohe 2. zvyškom X v polohe 4 alebo 5 a zvyškom R® v jednej zo zvyšných polôh fenylového zvyšku, kde Y. X a R® majú význam uvedený vyššie v prípade prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom V, alebo ich enantiomérov. ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom

R¹—CH_aC(G3—X_c kde R* a X_c majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať (13 s halogenidom titanlčitým. (23 s bázou a potom poprípade nasleduje reakcia s donorovým llgandom a (33 s menej ako 2 ekvivalentmi, prednostne asi 1 ekvivalentom, zlúčeniny s všeobecným vzorcom R¹*-C(O3H, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom R^l-CH_aC(03-X_c. Substituenty a reakčné činidlá, ktorým sa pri tomto spôsobe dáva prednosť, sú rovnaké ako substituenty a reakčné činidlá uvedené vyššie pre výrobu zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV pri použití halogenidu tltanlčltého.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny s všeobecným vzorcom V

OH

kde R¹, R®, X a Y majú vyššie uvedený význam. alebo ich enantioméry pre výrobu zlúčenín s všeobecným vzorcom VI.

V zlúčeninách s všeobecným vzorcom V a ich enantioméroch sa dáva prednosť rovnakým významom R¹, R®. X a Y. aké sú uvedené vyššie pri spôsobe výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom VI.

V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom

V < ÍR, 2S)-2-benzyl-l-C 4-bróm-2-fluórfenyl)propán-1. 3-diol.

Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI

kde R* a R^a majú význam uvedený vyššie v prípade všeobecného vzorca V a X' predstavuje halogén alebo perfluóralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, a ich enantioméry.

V zlúčeninách s všeobecným vzorcom VI a ich enantloméroch sa dáva prednosť rovnakým substituentom R¹ a R^a, ako v zlúčeninách s všeobecným vzorcom V a X' prednostne predstavuje bróm. jód alebo trifluórmetánsulfonátovú skupinu. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom VI C3S,4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-ol.

Predmetom vynálezu sú

VII tiež zlúčeniny s všeobecným vzorcom

OH

C VII) kde R¹ a R^a majú vyššie uvedený význam, a ich enantioméry.

V zlúčeninách s všeobecným vzorcom VII a ich enantloméroch sa dáva prednosť rovnakým významom R¹ a R^a ako v prípade zlúčenín s všeobecným vzorcom VI. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom VII C3S, 4R)-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-y13borónová kyselina.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX

<1X3 kde R¹. R®. R³ a R* majú význam uvedený vyššie v prípade spôsobu výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom X a benzoátový zvyšok je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, a Ich enantioméry.

V zlúCeninách s všeobecným vzorcom IX a ich enantloméroch sa dáva prednosť rovnakým významom R¹. R®. R³ a R**, aké sú uvedené v prípade spôsobu výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom X. V najvýhodnejšej realizácii je zlúčeninou s všeobecným vzorcom IX etylester < 3S, 4R3-2-< 3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl3-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny.

Predmetom vynálezu sú takisto zlúCeniny s všeobecným vzorcom

XIII

kde R³, R“* a R’’ majú význam uvedený vyššie, pre spôsob výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom XIV pri použití zlúCenln s všeobecným vzorcom XIII.

V zlúčeninách s všeobecným vzorcom XIII sa dáva prednosť rovnakým významom R³. R** a R⁷. aké sú uvedené vyššie v prípade spOsobu výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom XIV pri použití zlúčenín s všeobecným vzorcom XIII.

Predmetom

XIV vynálezu sú tiež zlúčeniny s všeobecným vzorcom

C XIV) kde R³ a R* majú význam uvedený vyššie v prípade zlúčenín s všeobecným vzorcom XIII.

V zlúčeninách s všeobecným vzorcom XIV sa dáva prednosť rovnakým významom R³ a R*. aké sú uvedené vyššie v prípade zlúčenín s všeobecným vzorcom XIII. V najvýhodnejšej realizácii Je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIV 2-C 2,2-dimetylpropoxykarbony1)-5-trifluórmetylbenzénborónová kyselina.

Predmetom vynálezu sú

XVI tiež zlúčeniny s všeobecným vzorcom

C XVI) kde prerušovaná čiara predstavuje pripadnú väzbu medzi atómami B a N. n a m predstavuje nezávisle vždy číslo 2 až 5, R³ a R¹* majú význam uvedený vyššie v prípade zlúčenín s všeobecným vzorcom XIV a R^B predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

V zlúCenlnách s všeobecným vzorcom XVI n am predstavuje každý prednostne Číslo 2, prednostné významy R⁵⁵ a R* sú uvedené vyššie v prípade zlúCenín s všeobecným vzorcom XIV a R⁸ predstavuje prednostne vodík. V najvýhodnejšej realizácii Je zlúčeninou s všeobecným vzorcom XVI 2,2-dimetylpropylester 2-Ľ1, 3, 6, 23 dloxazaborokan-2-yl-4-trif luórmety lbenzoovej kyseliny.

Predmetom vynálezu všeobecným vzorcom XVII sú ďalej amónlumkarboxylátové zlúčeniny s

CXVII) kde R¹, R^a, R³. R® a R^A majú význam uvedený v prípade spôsobu výroby zlúCenín s všeobecným vzorcom X, a Ich enantioméry. Prednostné významy R¹, R® a R³ sú rovnaké ako významy uvedené v prípade spôsobu výroby zlúCenín s všeobecným vzorcom X. V amónlovom zvyšku cyklohexylskupínu. všeobecným vzorcom

R® a R^A predstavuje každý prednostne V najvýhodnejšej realizácií Je zlúCenlnou s XVII <3S. 4R)-dlcyklohexylamónium-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluórmetylbenzoát.

Predmetom vynálezu sú takisto zlúCeniny s všeobecným vzorcom

IV

OH 0

Y

CIV) kde R¹, R², X, Y a X_c majú význam uvedený v prípade spôsobu výroby zlúCenln s všeobecným vzorcom V. a Ich enantioméry. Do rozsahu tohoto vynálezu takisto patria solváty zlúCeniny s všeobecným vzorcom IV a jej enantioméru. Prednostnými solvátmi tejto zlúCeniny a jej enantioméru sú zlúCeniny. ktoré vznikajú s donorovým llgandom zvoleným zo súboru zloženého z l-metyl-2-pyrolldinúnu. dimetylformamidu, 1. 3-dimetyl-3. 4, 5, 6-tetrahydro-2ClH)pyrimidinónu, trietylfosfátu a 2,2'-dipyridylu. Prednostnou zlúCeninou s všeobecným vzorcom IV je C 4R-C3C 2R. 3R)33-4-benzyl-3-C2-benzyl-3-C 4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyl3oxazolidin-2-ón a prednostným solvátom tejto zlúCeniny je l-metyl-2-pyrolidinónový solvát C4R-C3C2R, 3R)3 3-4-benzyl-3-Ľ 2-benzyl-3-C 4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyl3 oxazolidin-2-ónu.

Pod pojmom halogén sa rozumie, ak nie je uvedené nleCo iné, fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pod pojmom alkyl sa rozumie. ak nie je uvedené nieCo iné. jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo kombinovaným.

Pod pojmom alkoxy sa rozumie O-alkylskupina, kde alkyl má vyššie uvedený význam.

Pod pojmom aryl” sa rozumie, ak nie je uvedené nieCo iné, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka, ako je napríklad fenylskupina alebo naftylskupina.

Pod pojmom heteroaryl sa rozumie, ak nie je uvedené nieCo Iné, organický zvyšok odvodený od aromatickej heterocyklickej zlúCeniny odstránením jedného atómu vodíka, ako je napríklad pyridyl-. furyl-. tienyl-. ízochinolyl-. pyrímídinyl- a pyrazlnylskupina.

Pod pojmom enantiomér, ako sa tu používa v spojitosti so <X) zlúčeninou s všeobecným vzorcom X

sa rozumie zlúčenina s všeobecným vzorcom

Pod pojmom enantiomér.

ako sa tu používa v spojitosti so zlúčeninou s všeobecným vzorcom IX

CIX) sa rozumie zlúčenina s všeobecným vzorcom

Pod pojmom enantlomér. ako ša tu používa v zlúCeninou s všeobecným vzorcom VII

OH spojitosti so (H0>

C VII) sa rozumie zlúCenina s všeobecným vzorcom

OH

Pod pojmom enantlomér, ako sa zlúCeninou s všeobecným vzorcom VI tu používa spojitosti so

C VI) sa rozumie zlúCenina s všeobecným vzorcom

Pod pojmom enantlomér. ako sa tu používa v spojitosti so zlúCeninou s všeobecným vzorcom V

OH

CV) sa rozumie zlúCenlna s všeobecným vzorcom

OH

Pod pojmom enantiomér. ako sa tu použiva zlúCeninou s všeobecným vzorcom IV v spojitosti so

CIV) sa rozumie zlúCenlna s všeobecným vzorcom

Pod pojmom enantiomér. ako sa tu používa zlúCenlnou s všeobecným vzorcom XVII v spojitosti so

C XVII) sa rozumie zlúčenina s všeobecným vzorcom

Pod pojmom enantiomér. ako sa zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIX tu používa v spojitosti so

OH 0

C XIX) sa rozumie zlúčenina s všeobecným vzorcom

OH 0

R¹¹'

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

Spôsob podlá vynálezu a príprava zlúCenln podľa vynálezu sú znázornené v nasledujúcich schémach. Všeobecné symboly R¹, R®, R³. R*. R^s. R^Ä. R⁷. R®, R¹¹, Y. Z. X. X_c a X' v týchto schémach a pripojenej diskusii majú vyššie uvedený význam. Schémy a diskusia popisujú prípravu zlúCenln s všeobecnými vzorcami I až XIX a je možné ich aplikovať takisto na prípravu enantiomérov zlúCenln s všeobecnými vzorcami I až XIX, priCom pojem enantiomér je definovaný vyššie.

VII

S c h é* m a 1 pokračovanie

r

Schéma 2

S c h e' ία a 3

R⁸ ₊ H0-(CH₂)_n-N-(CH₂)_n-0H

XV

XVI r

Schéma 4

r

Syntetická sekvenčia znázornená v schéme 1 zahrnuje pripojenie chirálnej pomocnej skupiny X_c k zlúčenine s všeobecným vzorcom I obsahujúcej R¹ (stupeň 1). asymetrickú aldolovú kondenzáciu s aldehydom s všeobecným vzorcom III (stupeň 2 alebo 2’). reduktivne odstránenie chirálnej pomocnej skupiny z aldolu s všeobecným vzorcom IV (stupeň 3). cykllzáciu diolu s všeobecným vzorcom V pri bázických podmienkach (stupeň 4). litiáciu a boráciu halogénchromanolu s všeobecným vzorcom kopuláciu borónovej kyseliny s všeobecným arylhalogenldom alebo sulfonátom s všeobecným

VI (stupeň 5). vzorcom VII s vzorcom VIII (stupeň 6) a hydrolýzu esteru s všeobecným vzorcom IX (stupeň 7).

V stupni 1 postupu podlá schémy 1 sa chlrálna pomocná skupina s všeobecným vzorcom HX_e prevedie na príslušný aniún reakciou s vhodnou silnou bázou. ako napríklad alkyllltiovou bázou, prednostne butyllltlom, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad éterovom rozpúšťadle, prednostne tetrahydrofuráne, pri teplote asi -80 až 0 °C, prednostne pri -78 až -55 °C. počas asi 20 minút až asi 1 hodiny. Substituent X_c je chirálnou pomocnou skupinou, ktorá je schopná riadiť relatívnu a absolútnu stereochémiu pri asymetrických aldolových reakciách. Ako príklady zlúčenín s všeobecným vzorcom HX_C je možné uviesť (R)-4-benzyl-2-oxazolidinún, (S)-4-benzyl-2-oxazolidinón, (4R.5S>-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón a (4S, 5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón. Na výsledný anión sa pôsobí acylačným činidlom s všeobecným vzorcom I. kde U predstavuje halogén. prednostne chlór, a R¹ má vyššie uvedený význam, v rovnakom rozpúšťadle pri teplote asi -80 až asi 0 °C, prednostne pri asi -75 ^eC, počas asi 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom zahreje na asi -20 až asi 20 °C, prednostne asi na 0 °C a spracuje sa vodou, prednostne vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. čim sa získa acylovaná chlrálna pomocná zlúčenina s všeobecným vzorcom II.

V stupni 2 postupu podlá schémy 1 sa pri podobných podmienkach, aké sú popísané v Evans. D. A., Bartroli, J., Shih. T. L.. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 a Gage. J. R., Evans, D. A.. Org. Syn. 1989. 68. 83. uskutočni Evansova aldolová reakcia. Uvedené publikácie sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Konkrétne sa v stupni 2 zlúčenina kyselinou.

postupu podlá schémy 1 s všeobecným vzorcom II bázou a substituovaným acylovaná chirálna pomocná nechá reagovať s Leuisovou benzaldehydom s všeobecným vzorcom III za vzniku alkoholu s všeobecným vzorcom IV s vysokoým stupňom stereoselektlvity. Benzaldehyd s všeobecným vzorcom III , je substituovaný v polohe orto skupinou Y. ktorá počas cyklizácie v stupni 4 slúži ako odstupujúca skupina, skupinou X (alebo X' v schéme 2, konkrétne v kopulačnom stupni 4 postupu podlá schémy 23, ktorá je počas kopulačného stupňa G substituovaná arylovým bočným reťazcom a skupinou R®. pričom R^s má vyššie uvedený význam. Skupina X (alebo X' v schéme 23 je k zvyšku benzaldehydu s všeobecným vzorcom III pripojená v polohe 4 alebo 5 fenylového zvyšku. Odstupujúca skupina Y predstavuje obvykle halogén alebo nitroskupinu a X predstavuje halogenldovú skupinu (v schéme 2 X* predstavuje halogenldovú skupinu alebo perfluúralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka3. S cieľom prípravy aldolového produktu s všeobecným vzorcom IV sa acylovaná chirálna pomocná zlúčenina s všeobecným vzorcom II nechá reagovať s halogenidom alebo sulfonátom bóru, ako napríklad dialkylbórsulfonátom, prednostne dibutylbórtrifluórmetánsulfonátom. v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne, toluéne alebo dietyléteri. prednostne dichlórmetáne, pri teplote od asi -7B do asi 40 °C. prednostne pri -5 °C, počas asi 20 minút. Potom nasleduje spracovanie terciárnou amínovou bázou, ako napríklad trietylamlnom alebo dilzopropyletylamlnom, prednostne trietylamlnom, pri teplote od asi -78 do asi 40 °C, prednostne pri -5 až 5 °C, počas asi 1 hodiny. Na reakčnú zmes sa pôsobí substituovaným benzylaldehydom s všeobecným vzorcom III pri teplote od asi -100 do asi 0 °C, prednostne pri asi -70 °C, počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa počas asi 1 hodiny nechá zahriať na teplotu asi -20 až asi 25 °C, prednostne na asi -10 °C. a potom sa nechá reagovať s protickým oxidačným zhášaclm činidlom. Pritom sa prednostne postupuje tak, že sa postupne pridá tlmivý roztok (pH 73, metanol a vodný peroxid vodíka, pri teplote menej ako asi 15 °C. za vzniku alkoholu s všeobecným vzorcom IV.

Stupeň 2* postupu podľa schémy 1 je alternatívnym a prednostným spôsobom prípravy alkoholu s všeobecným vzorcom IV pri použití Leuisovej kyseliny obsahujúcej titán. V stupni 2* postupu podľa schémy 1 sa acylovaná chirálna pomocná zlúčenina s všeobecným vzorcom II nechá reagovať s halogenidom titaničitým, prednostne chloridom titaničitým, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo toluéne, prednostne dichlórmetáne. pri teplote od asi -80 do asi 0 °C, prednostne pri asi -80 až asi -70 °C. počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa potom asi 30 minút mieša a nechá sa reagovať s terciárnou amínovou alebo terciárnou dlamlnovou bázou. ako napríklad trietylamlnom alebo N,N,N‘. N'-tetrametyletyléndiamlnem, prednostne N, N, N*. N*-tetrametyletyléndiamlnem, pri teplote od asi -80 do asi 0 °C. prednostne pri asi -80 až asi -65 °C, počas asi 30 minút. Ďalej je prednostne možné uskutočniť reakciu s donorovým ligandom. ako napríklad l-metyl-2-pyrolldinónom. dimetylformamidom. 1, 3-dimetyl-3. 4. 5, 6-tetrahydro-2ClH)-pyrimidinónom, trietylfosfátom alebo 2,2'-dipyrldylom, prednostne l-metyl-2-pyrolidinónom. pri teplote od asi -80 do asi 0 °C, prednostne pri asi -80 až asi -65 °C, po ktorej nasleduje približne 30-minútové miešanie. Výsledná zmes sa nechá reagovať so substituovaným benzaldehydom s všeobecným vzorcom III pri teplote od asi -100 do asi 0 °C, prednostne pri asi -80 až asi -65 °C, počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa počas asi 1 až asi 24 hodín, prednostne asi 4 hodín, zahreje na teplotu asi -30 až asi 30 °C. prednostne na 0 až 25 ^eC. a nechá sa reagovať s protickým zhášaclm činidlom prednostne vodným chloridom amónnym, pri teplote od -30 do 30 °C. prednostne pri 0 až 25 °C, za vzniku všeobecným vzorcom IV. V prípade, že sa uskutočňuje donorovým ligandom, ziska sa alkohol s všeobecným vo forme kryštalického solvátu s donorovým ligandom.

Miešanie rozloženej reakčnej zmesi s prvým nosičom, ako je celit, počas asi 12 hodín pri teplote asi 20 °C uľahči filtráciu reakčnej zmesi s cieľom odstránenia titánových vedľajších produktov.

alkoholu s reakcia s vzorcom IV

Aldollzačným podmienkam v prítomnosti zlúčeniny titánu u stupni 2' postupu podlá schémy 1 sa dáva prednosť, pretože sú prevádzkovo Jednoduchšie ako podmienky aldollzácle v prítomnosti zlúčeniny búru popísané v stupni 2 postupu podlá schémy 1. keďže umožňujú vyhnúť sa pyroforlckému činidlu. trlbutylboránu. korozívnemu činidlu, trlfluórmetánsulfúnovej kyseline a Ich exotermickej reakcii pri príprave LeuisoveJ kyseliny, ktorou je dibutylbúrtrifluórmetánsulfonát. Ďalej. na rozdiel od aldolizačných reakcii v prítomnosti zlúčeniny titánu popísaných v literatúre. ako napríklad v Evans. D. A., Rieger. D. L., Bllodeau, 1*1. T., Urpi, F., J. Am. Chem. Soc. 1991. 113. 1047. poskytujú aldollzačné podmienky v prítomnosti zlúčeniny titánu v stupni 2* postupu podlá schémy 1 vysokú selektlvitu pri použití menej ako dvoch ekvivalentov aldehydu s všeobecným vzorcom III. Prednostne sa v tomto stupni používa približne 1 ekvivalent aldehydu s všeobecným vzorcom III. Pod pojmom približne jeden ekvivalent sa vo vzťahu k aldehydu s všeobecným vzorcom III alebo zlúčenine R^llC(O)H (ako je uvedená v nárokoch) rozumie menej ako 1.5 ekvivalentu tejto zlúčeniny. Vo vyššie uvedenom článku Evans et al. sa uvádza, že pre aldonlzačnú reakciu v prítomnosti zlúčeniny titánu, ktorá je analogická so stupňom 2* postupu podľa schémy 1, by boli potrebné dva ekvivalenty aldehydu.

Okrem užitočnosti pri príprave terapeutických činidiel s všeobecným vzorcom X, sú aldonlzačné podmienky v prítomnosti zlúčeniny titánu stupňa 2' postupu podľa schémy 1 užitočné pri výrobe zlúčenín. ktoré sú inhibltormi HIV proteázy. ako sú popísané v GB patentovej prihláške 2 270 914 (zverejnenej 30. marca 1994) a v B. 0. Dorsey et al.. Tetrahedron Letters, 1993, 34 (12). 1951. V schéme 4 je ilustrovaná aplikácia aldollzácle v prítomnosti zlúčeniny titánu na aldehyd s všeobecným vzorcom XVIII. kde R¹¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo fenylskuplnu substituovanú zvyškom Y v polohe 2, zvyškom X v polohe 4 alebo 5 a zvyškom R® v jednej zo zvyšných polôh fenylového zvyšku, kde Y, X a R® majú vyššie uvedený význam. Reakčné podmienky sú pri postupe podlá schémy 4 rovnaké, ako podmienky popísané pre stupeň 2* postupu podlá schémy 1. Aldehyd s všeobecným vzorcom XVIII zahrnuje aldehyd s všeobecným vzorcom III zo schémy 1 a alkohol s všeobecným vzorcom XIX zahrnuje alkohol s všeobecným vzorcom IV zo schémy 1. Reakciu podlá schémy 4 je možné použiť pre prípravu zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, ktoré sú popísané v GB patentovej prihláške č. 2 270 914. uvedenej vyššie, kde R¹¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 a 9 atómami uhlíka, prednostne 3-cyklohexylpropenylskuplnu.

V nasledujúcej tabuľke 1 je ilustrované, ako produkt postupu podľa schémy 4 alebo stupňa 2' postupu podľa schémy 1 môže rôzne závisieť od použitých reakčných podmienok, predovšetkým ak sa vplyvom zvýšenia množstva TMEDA od 1, 2 do 3 ekvivalentov a prídavku ΝΠΡ zvyšuje diastereoselektivita. V tabuľke 1 bol pre každú reakciu použitý 1 ekvivalent aldehydu so vzorcom RCHO. x predstavuje počet ekvivalentov bázy. y predstavuje počet ekvivalentov ΝΓΙΡ, ΝΙΊΡ znamená l-metyl-2-pyrolidinón, TľlEDA znamená N, N. N*. N*-tetrametyletyléndiamin. NEtiPr_a znamená dilsopropyletylamln a pomer diastereoizomérov bol stanovený vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Izoméry aldolov boli identifikované tak. že boli oddelené a hydrolýzou pri použití hydroxidu lítneho/peroxídu vodíka, podobným postupom, aký je popísaný v Van Draanen, N. - A., Arsenlyadis, S., Crimmins, 1*1, T., Heathcock C. H., J. Org. Chem. 1991, 56, 2499 a Gage, J. R., Evans, D. A.. Org. Syn. 1989. 68, 83, prevedené na známe izoméry karboxylovej kyseliny. Požadovaný izomér je uvedený zvýrazneným písmom.

Schéma pre

1,1 TiCl₄ x báze y ΝΠΡ

CHgC1g

-78 až 0»C

NH₄Cl(aq) Celite s

Ph

OH 0 O

ΑΛΑ

h

Tabuľka 1

RCHO	x báza	y NMP	enollzačná	-i pomer aldolových diastereoizoméro
teplota.
G1	1,2 NEtiPr,	ONMP	0°C	33:-:2:65 (syn:anti:syn:anti)
	1,2 TMEDA	ONMP	o°c	22:-:55:23
a	1,2 NEtiPľ,	ONMP	-78° C	29:-:10:62
a	1,2 TMEDA	ONMP	-78°C	16:-:57:28
a	2 TMEDA	ONMP	-78”C	2:-:86:11
a	3 TMEDA	ONMP	-78°C	2:-:94:5
a	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	1:-:99:-
' Λ	1,2 TMEDA	ONMP	-78°C	-:-:11:89 (anti:anti:syn:syn)
a	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	-:-:-:100
0 Xx-sGs,	1,2 TMEDA	ONMP	-78°C	28:39:33:-
B	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	4:92:3:2
0	1,2 TMEDA	ONMP	-78°C	18:40:42:-
a	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	2:96:2:-

V stupni 3 postupu podlá schémy 1 sa chlrálna pomocná skupina X_e odštiepi Ca poprípade sa regeneruje s cieľom opätovného použitia v stupni 13. ClxldaCný stav zlúCeniny s všeobecným vzorcom IV sa z úrovne kyseliny spôsobom podobným postupu popísanému v Pennlng. T. D.. Djurlc. S. U.. Haack, R. A.. Kalish. V. J., Niyashiro, J. 1*1.. Rouell. B. U., Yu, S. S., Syn Commun. 1990, 20, 307 zníži na oxldaCný stav alkoholu s všeobecným vzorcom V. Pri tomto postupe sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV nechá reagovať s hydridovým redukCným Činidlom, ako napríklad tetrahydroborátom lltnym, lltlumalumlnlumhydridom, tetrahydroborátom sodným alebo tetrahydroborátom vápenatým, prednostne tetrahydroborátom lltnym, v éterovom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, diizopropyléteri alebo metylterc.butyléteri, prednostne tetrahydrofuráne, ktoré obvykle obsahuje protlcké rozpúšťadlo, ako napríklad vodu etanol alebo Izopropylalkohol, pri teplote od asi -78 °C do teploty spätného toku. prednostne pri 0 °C až teplote okolia (20 až 25 °C3. Po 1 až 24. obvykle 12. hodinách sa rekCná zmes rozloží vodou a prípadným následným prídavkom peroxidu vodíka. Chirálnu pomocnú zlúCeninu s všeobecným vzorcom HX_e je možné regenerovať pre opätovné použitie v stupni 1 selektívnym vyzrážaním alebo tak. že sa zlúCenlna s všeobecným vzorcom HX_C extrahuje z roztoku dlolu s všeobecným vzorcom V v organickom rozpúšťadle, ako napríklad dllzopropyletyla alebo zmesi etylacetátu a hexánu do vodnej kyseliny, prednostne kyseliny chlorovodíkovej, vodné kyslé extrakty sa neutralizujú bázou a zlúčenina s všeobecným vzorcom HX_e sa extrahuje do organického rozpúšťadla.

V stupni 4 postupu podľa schémy 1 sa uskutoCnl intramolekulárna aromatická substitúcia, pri ktorej sa v diole s všeobecným vzorcom V vytesni odstupujúca skupina Y v polohe orto primárnou hydroxylovou skupinou za vzniku chromanolového kruhového systému zlúCeniny s všeobecným vzorcom VI. Konkrétne sa dlol s všeobecným vzorcom V. kde odstupujúca skupina Y predstavuje halogén alebo nitroskupinu, prednostne fluúr, nechá reagovať s bázou. ako napríklad terc.butoxidom draselným, bis(trlmetyl- sllyl3amidom sodným, bls(trlmetylsllyl3amldom draselným, uhličitanom céznym alebo hydridom sodným, prednostne terc.butoxldom draselným, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuraáne. dimetylsulfoxide alebo l-metyl-2-pyrolidinóne. prednostne tetrahydrofuráne, poprípade v prítomnosti pridanej soli medi. pri teplote od teploty okolia do 130 °C, prednostne pri asi 70 ^eC, počas 1 až 24, obvykle asi 4, hodín za vzniku chromanolu s všeobecným vzorcom VI. V chromanole s všeobecným vzorcom VI je substituent X Calebo X* v schéme 2) pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu.

V stupni 5 postupu podlá schémy 1 sa substituent X v chromanole s všeobecným vzorcom VI prevedie na lítium a potom na skupinu borónovej kyseliny. S cielom lltiácie sa chromanol s všeobecným vzorcom VI prednostne nechá reagovať najprv s metyllitiom za vzniku alkoxidu lltneho a potom s butyllltiom za vzniku aryllltia. Pri tomto postupe sa chromanol s všeobecným vzorcom VI, kde X predstavuje halogenidovú skupinu, prednostne bromidovú alebo jodldovú, nechá reagovať s dvoma ekvivalentmi alkyllltia. prednostne najprv s jedným ekvivalentom metyllltia a potom s jedným ekvivalentom butyllitia, v éterovom rozpúšťadle, prednostne tetrahydrofuráne, pri teplote -78 až 0 °C. prednostne -70 až -65 °C, počas asi 1 hodiny, a potom nasleduje reakcia s boračným činidlom, ako napríklad bóran-tetrahydrofuranovým komplexom, trllzopropylborátom alebo trimetylborátom, prednostne bóran-tetrahydrofuranovým komplexom, pri teplote od -78 do 0 °C, prednostne pri -70 až -65 °C. počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa potom rozloží vodou alebo poprípade vodnou kyselinou pri teplote od asi -65 °C do teploty okolia, prednostne pri asi 0 °C, za vzniku borónovej kyseliny s všeobecným vzorcom VII. kde je zvyšok borónovej kyseliny pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu.

V stupni 7 postupu podlá schémy 1 sa ester s všeobecným vzorcom IX nechá reagovať s vodnou hydroxidovou bázou, ako napríklad vodným hydroxidom sodným, v alkoholickom rozpúšťadle, ako napríklad Izopropylalkohol. pri teplote od 40 °C do teploty spätného toku. prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 1 až asi 24 hodín, prednostne asi 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi vodnú bázu a organické rozpúšťadlo, ako napríklad zmes hexánu a lzopropyléteru. Vodný roztok sa okysll a výsledná zlúčenina s všeobecným vzorcom X sa extrahuje do organického rozpúšťadla, ako napríklad etylacetátu. Tento spôsob extrakcie zlúčeniny s všeobecným vzorcom X organickými rozpúšťadlami odstraňuje neutrálne nečistoty, čo je velml výhodné v poslednom stupni tejto syntézy.

S cielom ulahčenia spracovania karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom X sa táto zlúčenina môže nechať reagovať so sekundárnym amlnom s všeobecným vzorcom NHR^SR⁴. kde R^s a R⁴ majú vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle, ako napríklad toluéne, za vzniku amúniumkarboxylátu s všeobecným vzorcom XVII kde

R¹. R®.

majú vyššie uvedený význam.

Amónlumkarboxylát s všeobecným vzorcom XVII je možné nechať reagovať s vodnou kyselinou, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou, v rozpúšťadle, toluéne alebo metylénchloride, teplote od 0 °C do teploty okolia počas 30 minút až 3 hodín, prednostne počas 1 hodiny, za vzniku karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom X.

ako napríklad etylacetáte, prednostne etylacetáte, pri

V schéme 2 je ilustrovaný alternatívny spôsob kopulačnej sekvencie stupňov 5 a G postupu podía schémy 1. Spôsobu podía schémy 2 as dáva prednosť. V stupni 1 postupu podía schémy 2 sa esterlfikáciou karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom XI alkoholom s všeobecným vzorcom R*OH, kde R³ a R* majú vyššie uvedený význam, získa ester s všeobecným vzorcom XXI. Pri tomto postupe sa karboxylová kyselina s všeobecným vzorcom XI nechá reagovať s alkoholom s všeobecným vzorcom R*OH, prednostne primárnym alebo sekundárnym alkoholom, ako napríklad

2,2-dlmetylpropylalkoholom, a kyselinou. ako napríklad kyselinou sírovou. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou. kyselinou toluénsulfónovou alebo kyselinou gáforsulfónovou, prednostne kyselinou sírovou, v rozpúšťadle. ako napríklad dichlórmetáne alebo dichlóretáne. prednostne toluéne, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 24. prednostne 4, hodín za vzniku esteru s všeobecným vzorcom XII.

V stupni 2 postupu podlá schémy 2 sa ester s všeobecným vzorcom XII nechá reagovať s bázou a výsledná orto metalovaná zlúčenina sa zachytí trlalkylborátom za vzniku boronátového esteru s všeobecným vzorcom XIII. V stupni 3 postupu podía schémy 2 sa boronátový ester s všeobecným vzorcom XIII pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore hydrolyzuje na všeobecným vzorcom XIV. V stupňoch sa ester s všeobecným vzorcom XII amidovou bázou, ako napríklad lltiumdiizpropylamldom. lltlumdietylamidom, lltium-2, 2, 6. 6-tetrametylplperidlnom alebo bisC2, 2, 6, 6-tetrametylpiperldino)magnézium, prednostne litlumdlizopropylamidom, v prítomnosti triCalkyl)borátu s 1 až 4 atómami uhlíka uhlíka v každej ako napríklad trlizopropylborátu. trimetylborátu, prednostne triizoéterovom rozpúšťadle. ako napríklad príslušnú borónovú kyselinu s 2 a 3 postupu podľa schémy 2 nechá reagovať s kovovou častí.

alebo v

z alkylových trietylborátu propylborátu, tetrahydrofuráne, diizopropyléteri, dloxáne alebo metylterc.butyléteri. prednostne tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od asi -78 °C do teploty okolia <20 až 25 °C), prednostne pri asi 0 °C. Po 10 minútach až 5 hodinách, obvykle po 1 hodine, sa reakčná zmes rozloží vodnou kyselinou, čim sa získa borónová kyselina s všeobecným vzorcom XIV.

S cieľom uľahčenia spracovania borúnovej kyseliny s všeobecným vzorcom XIV pred realizáciou stupňa 4 postupu podľa schémy 2 je borúnovú kyselinu s všeobecným vzorcom XIV možné nechať reagovať s aminodiolom spôsobom znázorneným v schéme 3. Pri postupe podľa schémy 3 sa borúnová kyselina s všeobecným vzorcom XIV nechá reagovať s aminodiolom s všeobecným vzorcom XV, kde R®, m a n majú vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle, ako napríklad lzopropylalkohole. etanole, metanole. hexánoch. toluéne alebo kombinácii týchto rozpúšťadiel. prednostne v lzopropylalkohole, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku, prednostne pri teplote okolia, počas 15 minút až 10 hodín, prednostne 10 hodín, za vzniku amlnového komplexu s všeobecným vzorcom XVI. S cieľom realizácie stupňa 4 postupu podľa schémy 2 sa amlnový komplex s všeobecným vzorcom XVI hydrolyzuje pri použití postupov dobre známych odborníkom v odbore na borúnovú kyselinu s všeobecným vzorcom XľV. Pri tomto postupe sa napríklad použije vodná kyselina. ako napríklad kyselina chlorovodíková.

V stupni 4 postupu podľa schémy 2 sa uskutočni Suzukiho kopulácia medzi borúnovou kyselinou s všeobecným vzorcom XIV a chromanolom s všeobecným vzorcom VI za vzniku biarylovej väzby v zlúčenine s všeobecným vzorcom IX. Pri tomto spôsobe sa pripraví zmes, ktorá obsahuje kyselinu borúnovú s všeobecným vzorcom XIV, chromanol s všeobecným vzorcom VI, paládlový katalyzátor, ako napríklad tetraklsCtrifenylfosfin)paládiumCO), chlorid bisCtrifenylfosfin>paládnatý, octan paládnatý. dimérny alylpaládiumchlorld, trisCdlbenzylidénacetón)dipaládiumC0) alebo 102 paládium na uhlíku, prednostne tetraklsCtrifenylfosfin)paládium(O). bázu alebo fluoridovú soľ, ako napríklad uhličitan sodný, trietylamín, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan cézny. terciárny fosforečnan draselný, fluorid draselný. fluorid cézny. hydroxid sodný, hydroxid bárnatý nebo tetrabutylamúniumfluorld, prednostne uhličitan sodný, a rozpúšťadlo, ako napríklad toluén, etanol, dlmetoxyetán. poprípade s obsahom vody, prednostne toluén obsahujúci vodu. V chromanole s všeobecným vzorcom VI pripravenom podľa schémy 1 zvyšok X' pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, predstavuje halogenldovú skupinu alebo perfluóralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonátovú skupinu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti od teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 10 minút až asi 6 hodín, prednostne počas 1 hodiny, za vzniku ,biarylu s všeobecným vzorcom IX.

V stupni 5 postupu podlá schémy 2 sa ester s všeobecným vzorcom IX hydrolyzuje za vzniku karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom X, ako je to popísané vyššie pre stupeň 7 postupu podlá schémy 1.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Pod pojmom teplota okolia sa rozumie teplota v rozmedzí od asi 20 do asi 25 °C.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

I

C R)-4-Benzyl-3-< 3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ón

K roztoku <R)-<+)-4-benzyl-2-oxazolidinónu <910 g. 5,14 mol) a 500 mg 2,2’-dipyridylu, ako indikátora. v tetrahydrofuráne <9 litrov) sa pri -78 °C počas 30 minút pridá 2, 51*1 roztok butyllltla v hexánoch <2,03 litra, 5,14 mol). Počas prídavku sa teplota reakčnej zmesi udržiava na menej ako -55 °C. Reakčná zmes sa ochladí na -75 °C a počas 5 minút sa k nej pridá

3-fenylpropanoylchlorid <950 g, 5.63 mol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na 0 °C a s cieľom posúdenia úplnosti reakcie sa podrobí chromatografíi na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánov a etylacetátov v pomere 2>1. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom 102 vodného hydrogénuhličitanu sodného < 3.6 litra) a vody < 3,6 litra). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje etylacetátom < 3 litre). Spojené organické vrstvy sa premyjú 52 vodným uhličitanom sodným < 3, 6 litra) a nasýteným vodným chloridom sodným <2 litre), vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku na približne 2 litre viskóznej žltej suspenzie. Táto suspenzia sa rozpusti v etylacetáte (3 litre) a skoncentruje sa. Pevný zvyšok sa rozpusti v etylacetáte s teplotou 50 °C. K etylacetátovému roztoku sa pridajú hexány CIO, 7 litra). Výsledná zmes sa pomaly ochladí na 10 °C. Vylúčená pevná látka sa 30 minút mieša pri 10 °C, zhromaždi sa filtráciou, premyje hexánmi a vysuší na vzduchu pri teplote okolia. Získa sa 1.4 kg <88 X) <R)-4-benzyl-3-<3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ónu vo forme svetložltých ihličiek. ^lH NMR <300 MHz, CDC1₃) · 6 7. 14 - 7,33 <m, 10H). 4,66 <m, 1H),

4,17 <t, J = 3.4 Hz. 2H). 3.26 <m. 3H). 3,03 <t, J = 7 Hz. 2H). 2,75 <dd, J =9.5. 13,4 Hz, 1H). IR 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746. 699 cm^-1, teplota topeniat 102 až

104°C

Príklad 2

C 4R-Ľ 3-< 2R. 3R) J ľl -4-Benzyl-3-Ľ 2-benzyl-3-< 4-bróm-2-fluórfenyl) -3-hydroxypropionylJoxazolidin-2-ún

K roztoku < R) -4-benzyl-3-< 3-fenylpropionyl) oxazolidín-2-ónu <1064 g, 3,44 mol) v dichlórmetáne <5,6 litra) sa pri -5 °C počas 20 minút pridá dibutylbórtrifluórmetánsulfonát <1133 g, 4.13 mol) a potom trietylamin <719 ml, 5,16 mol). Teplota sa počas prídavku udržiava pod 5 °C. Výsledná zmes sa ochladí na -70 °C a počas 3 minút sa k nej pridá roztok 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu <699 g.

3.44 mol) v dichlórmetáne < 2 litre) . Reakčná zmes sa nechá počas 1 hodiny zahriať na -10 °C a potom sa na základe chrómatografie na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2·1 konštatuje úplnosť reakcie. Reakčná zmes sa rozloží tak. že sa k nej počas 30 minút pridá pufer obsahujúci primárny fosforečnan draselný a hydroxid sodný <pH 7, 3,5 litra) a potom pri miešaní počas 1.5 hodiny metanol < 1,8 litra) a 35% vodný peroxid vodíka <1,8 litra). pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 15 °C. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným <6.7 litra) a zriedi bezvodým etanolom C4 litre) a 25% vodným hydrogen- slrlčitanom sodným. Organická vrstva sa oddelí. premyje vodou C4 litre), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 1818 g (výťažok 103 % surového produktu) C4R-C3-C2R.3R)33-4-benzyl-3-C 2-benzyl-3-C 4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyll · oxazolidln-2-ónu vo forme veľmi viskózneho jantárovo zafarbeného oleja.

*H NMR (400 MHz. CDC1_S) s 6 7.46 (t. J - 8.0 Hz, 1H), 7,16 - 7,32 (m. 10H). 6.94 - 6.96 (m, 2H). 5.35 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 4.92

- 5.29 (m. 1H). 4.45 - 4,51 (m. 1H), 3.92 (m. 2H). 3,01 - 3.14 (m. 3H). 2.83 (dd, J =3.1. 13.6 Hz, 1H). 2.05 (dd. J = 10.0.

13,5 Hz. 1H). IR 3460 (br). 1780. 1696. 1483. 1388, 1350, 1209. 1106. 1068, 877, 760, 747, 701. 583. 512. 485 cm“¹

Príklad 3

C4R—[3(2R. 3R)]J-4-Benzyl-3-C 2-benzyl-3-C4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxyproplonyl3oxazolidin-2-ún, l-metyl-2-pyrolidónový solvát

K roztoku (R)-4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ónu (12,0 kg, 38.8 mol) v dichlórmetáne (180 litra) sa pri -70 až -80 °C počas 30 minút pridá chlorid titaničitý (8.8 kg. 46.6 mol). Vzniknutá hustá suspenzia sa mieša ďalších 30 minút pri -70 až -80 °C a počas 30 minút sa k nej pridá N, N, N',N‘-tetrametyletylédiamin (17,6 litra. 116.4 mol). K vzniknutej tekutejšej reakčnej zmesi sa pridá l-metyl-2-pyrolidinón (7,6 kg, 77,6 mol) a reakčná zmes sa 30 minút mieša. pričom reakčná teplota sa stále udržiava pod -65 °C. K reakčnej zmesi sa počas 30 minút pridá roztok 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu (7, 9 kg, 38.8 mol) v dichlórmetáne (38 litrov), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava na teplote nižšiu alebo rovnú -68 °C. Reakčná zmes sa počas 8 hodín nechá zahriať na 20 °C, potom ochladí na 10 °C a rozloží roztokom 5,0 kg chloridu amónneho v 11 litroch vody, čo vyvoláva vylúčenie bielej zrazeniny a zahriatie na 28 °C vplyvom exotermlckej reakcie. K reakčnej zmesi sa pridá celit (12 kg) a výsledná zmes sa mieša 12 hodin pri 20 °C, potom prefiltruje a filtrát sa pri atmosférickom tlaku skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa zmieša s hexánmi (120 litrov), vzniknutá zmes sa skoncentruje na objem asi 50 litrov, pomaly ochladí na 0 °C a 24 hodín nechá granulovať. Surový produkt (24,3 kg) sa Izoluje filtráciou a spoji sa so surovými produktmi z dvoch podobných reakcii v 110 litroch dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa zmieša s 320 litrami hexánov. skoncentruje sa pri atmosférickom tlaku na koneCný objem asi 250 litrov (teplota destilátu 65 °C), zaočkuje sa autentickým produktom a počas 18 hodín pomaly ochladí na 20 °C a nechá sa granulovať. Filtráciou sa izoluje 67.4 kg (93 2) C 4R-C 3( 2R, 3R) 3 3 -4-benzyl-3-Ľ 2-benzyl-3-( 4-bróm-2-f luórf enyl) -3-hydroxypropionyl3oxazolidin-2-ónu solvátovaného l-metyl-2-pyrolldónom. ako svetlohnedá zrnitá pevná látka.

‘H NMR (400 MHz. CDC1_S) * 6 7.46 (t, J = 8,0 Hz. 1H), 7.15 - 7.29 (m. 10H). 6.94 (dd, J = 1. 9, 7.2 Hz. 2H). 5,34 (d. J =4.8 Hz. 1H), 4,91 - 4.96 (m. 1H), 4.44 - 4,49 (m, 1H), 3,90 - 3.95 (m,

2H), 3.55 (bs, 1H), 3.37 (dd. J = 7,2, 7.2 Hz. 2H). 3.00 - 3.13 (m, 2H). 2.83 (s. 3H), 2.82 (dd. J = 3,3. 13.3 Hz, 1H). 2,36 (dd. J = 8.2. 8.2 Hz, 2H). 1.97 - 2.06 (m. 3H). IR 3150 (br). 1776, 1695. 1652. 1600. 1221. 1050. 996. 953. 875 cm¹, teplota topenia 80 až 83 °C.

Príklad 4 (ÍR, 2S) -2-Benzyl-l-( 4-bróm-2-f luórf enyl) propán-1, 3-diol

2M roztok tetrahydroborátu lítneho v tetrahydrofuráne (1, 7 litra. 3.4 mol) sa zriedi tetrahydrofuránom C1.7 litra) a výsledná zmes sa počas 15 minút opatrne zmieša s vodou (61 ml, 3?4 mol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia. dokiaľ neustane vývoj vodíka (0,5 až 1 hodinu) a potom pri 0 °C počas 30 minút pridá k roztoku C4R-Ľ3(2R,3R)33-4-benzyl-3-Ľ2-benzyl-3-(4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyl3oxazolidin-2-ónu (1. 75 kg,

3,4 mol) v tetrahydrofuráne (8.75 litra). Výsledná mliečna biela suspenzia sa počas 12 hodín mieša na teplotu okolia a úplnosť reakcie sa potvrdí na základe chrómatografie na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2>1. Reakčná zmes sa ochladí na 15 °C a počas 15 minút rozloží vodou (5.25 litra). Vodná zmes sa mleSa ďalších 10 minút a počas 20 minút sa k nej pridá 352 vodný peroxid vodíka (2.6 litra). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a potom zriedi etylacetátom (5,3 litra) a vodou (4 litre). Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou (5,3 litra). 52 vodným hydrogenuhllčltanom sodným (5,25 litra) a 502 nasýteným vodným chloridom sodným (7,5 litra). V organickej vrstve sa zisti prítomnosť peroxidu vodíka a preto sa ďalej premyje 52 vodným hydrogenuhllčltanom sodným (5 litrov) a 502 nasýteným vodným chloridom sodným (6 litrov). Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa zriedi etylacetátom (4 litre) a hexánmi (13 litrov). Výsledná zmes sa premyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (6 x 17 litrov), aby sa odstránil (R)-(-*-)-4-benzyl-2-oxazolidinón. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogensirlčltanom sodným (5,3 litra), zriedi toluénom (2 litre) a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 1138 g (98 2) (ÍR. 2S)-2-benzy1-1-(4-bróm-2-fluórfenyl)propán-1. 3-diolu vo forme oleja.

*H NNR (400 NHz. CDC1₃) . 6 7,47 - 7,51 (m. IH). 7.33 (dd. J = 1.9. 8,3 Hz. IH), 7,15 - 7,25 (m, 4H). 7.04 - 7.06 (m. 2H). 5.39 (d, J - 2.6 Hz. IH). 3,77 (dd. J = 3.0, 10.7 Hz, IH). 3,64 (dd, J = 5.0. 10.8 Hz, IH). 3,44 (bs. IH). 2.68 (dd. J - 11.0. 13.8 Hz. IH). 2.59 (dd. J - 4.1. 13,9 Hz, IH), 2,15 - 2,20 (m. IH), 2,01 (bs. IH), IR 3370 (br), 3269 (br). 1485. 1406. 1213. 1033. 1021. 870. 700 cm¹

Príklad 5 (3S, 4R)-3-Benzyl-7-brómchroman-4-ol

IN roztok bis(trlmetylsllyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (6.55 litra, 6,55 mol) sa počas 20 minút pri teplote okolia pridá k roztoku (ÍR,2S)-2-benzyl-l-(4-bróm-2-fluórfenyl)propán-1. 3-diolu (1975 g, 5,82 mol) v dimetylsulfoxide (9,88 litra). Výsledná zmes sa pri zníženom tlaku (pod vývevou) pomaly zahreje na 60 ®C s cieľom odstránenia tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom 5 hodín pri zníženom tlaku (pod vývevou) zahrieva na 60 až °C a potom sa potvrdí úplnosť reakcie na základe chromatografie na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2<1. ako elučného činidla. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozloží prídavkom vody CIO litrov) a potom 11*1 vodnej kyseliny chlorovodíkovej CIO litrov). Výsledná zlatohnedá suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou C2 litre) a rozpusti v etylacetáte C12 litrov). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 12 litrov), skoncentruje na malý objem a rozpusti v izopropyléteri C4 litre). Éterový roztok sa pri atmosférickom tlaku pri 50 až 60 °C skoncentruje na objem 1, 0 litra, kedy sa začne zrážať pevná látka. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu okolia. 12 hodín mieša. skoncentruje sa polovičný objem, ochladí na O až 5 °C a prefiltruje sa. Získa sa 916 g (49 X) C3S, 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu vo forme bielej pevnej látky. Filtrát sa skoncentruje na tmavý olej C906 g) a rozpusti v refluxujúcom izopropyléteri C1.5 litra). Výsledný roztok sa ochladí na teplotu okolia. mieša sa a prefiltruje. Získa sa ďalších 82 g pevnej látky. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle C 63 až 250 um) pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla, čim sa získa ďalších 92 g pevnej látky. Celkový výťažok C 3S. 4R) -3-benzyl-7-brómchroman-4-olu je 1080 g C 58 %) .

‘H NI*IR C400 MHz. CDC1₃) . 6 7,29 - 7,33 Cm, 2H), 7.21 - 7,25 Cm,

1H). 7.15 - 7,19 Cm.	3H). 7.06 - 7,09 (m.	2H).	4. 44	(bs.	1H),
4.21 (dd, J =2.6 .	11.3 Hz. 1H). 3.97	(dd.	J =	4. 5.	11. 3
Hz. 1H), 2.68 (dd. J =	6,5. 13.8 Hz. 1H). 2,	51 (dd. J =	9.1.	13. 8
Hz. 1H). 2.18 - 2.23	(m, 1H), 1.85 (d, J =	4,3 Hz, 1H)	. IR	3274

C br), 3181 C br). 1598. 1573. 1493, 1480, 1410. 1219, 1070, 1052, 1023. 859. 700 cm“¹, teplota topenia 143,5 až 144, 0°C

Príklad 6

C 3S. 4R)-3-Benzyl-7-brémchroman-4-ol

K roztoku (ÍR, 2S)—2—benzyl—1—(4—bróm—2—f Iuórfenyl) propán— -1. 3-diolu C pripraveného z 33,5 kg C 54. 8 mmol) C4R-C3C2R. 3R) 3)-4-benzyl-3-C 2-benzyl-3-C 4-bróm-2-f Iuórfenyl) -3-hydroxypropionylĽ 48 oxazolldln-2-únu solvátovaného 2-metyl-2-pyrolidénom bez Izolácie) v 185 litroch tetrahydrofuránu sa pridá 12. 9 kg C115 mol) terc.butoxldu draselného. Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok a potom sa chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla, zisti, že reakcia je dokončená. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozloží sa 170 litrami vody. Vodná zmes sa zriedi 83 litrami etylacetátu a 7,5 litrami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej okysll na pH 5,3 (vodná vrstva). Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku na približne 39 litrov. Vzniknutá suspenzia sa zriedi 76 litrami lzopropyléteru, výsledná zmes sa zahrieva s cieľom rozpustenia pevnej látky, potom pomaly ochladí na 0 °C a nechá sa granulovať II hodín pri 0 °C. Filtráciou sa izoluje 5.1 (3S. 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu vo forme bielej pevnej látky. Materský lúh sa premyje 4 litrami nasýteného vodného chloridu sodného, skoncentruje na konečný objem 57 litrami a nechá sa granulovať 12 hodín pri 0 ^eC. Získa sa druhá frakcia (3S, 4R)-3-benzyl-7-brémchroman-4-olu (4,3 kg).

Druhá rovnaká reakčná zmes sa rozloží, zriedi etylacetátom a okysll vyššie popísaným spôsobom. Organická vrstva sa vysuší 10 kg síranu sodného a skoncentruje pri atmosférickom tlaku na približne 30 litrov. Výsledná suspenzia sa zriedi 39 litrami lzopropyléteru, izopropyléterová zmes sa skoncentruje na približne 57 litrov, pomaly ochladí a nechá 12 hodín granulovať pri 0 až 10 °C. Filtráciou sa izoluje (3S. 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-ol (8,7 kg). Materský lúh sa spoji s materským lúhom druhej frakcie z prvej reakcie a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa ochladí a stuhnutý produkt sa v 6 litroch lzopropyléteru nechá granulovať 12 hodin pri 20 °C a 2 hodiny pri 0 °C. Po filtrácii a premytí chladným ízopropyléterom sa získa

6,3 kg (3S. 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu. Spojené frakcie z obidvoch reakcii sa vysušia. čim sa získa 20.8 kg (59 %) (3S. 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu.

Príklad 7 <3S. 4R)-<3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)barónova kyselina

K roztoku <3S,4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu C377 g, 1.18 mol) v tetrahydrofuráne <5,6 litra) sa pri -75 ^eC počas 45 minút pridá 1.481*1 roztok metyllitla v éteri <1.6 litra. 2.37 mol). Teplota sa počas prídavku udržiava pod -65 °C. K Vzniknutej zmesi sa počas 15 minút pridá 2.5? roztok butyllltia v hexánoch < 440 ml, 1,3 mol) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote menej ako -65 °C počas 1 hodiny a potom sa k nej počas 30 minút pridá 1, 01*1 roztok borán-tetrahydrafuránového komplexu v tetrahydrofuráne < 5.9 litra, 5,9 mol). Reakčná zmes sa zahreje na 0 °C a rozloží prídavkom vody <4.4 litra). Vodná zmes sa 11*1 vodnou kyselinou <4 litre) okysli na pH 2 a extrahuje <4 litre). Vodná vrstva sa extrahuje < 4 litre). Spojené organické vrstvy sa premyjú

0,51*1 vodným hydroxidom sodným <7,2 litra). Vodná vrstva sa 11*1 vodnou kyselinou chlorovodíkovou <5.5 litra) okysli na pH 3 a extrahuje etylacetátom <5,4 litra a 2.7 litra). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa 304.5 g <91 X) <3S, 4R)-C3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)borónovej kyseliny vo forme žltej peny. ^lH NMR <300 MHz, CDC1₃). S 7,35 - 7.00 Cm, 8H), 4.42 <d, J = 4.1

Hz, 1H), 4,19 <d, J = 11 Hz, 1H), 3.90 <m. 1H). 2.65 Cdd. J = 6.2. 13.8 Hz. 1H). 2.47 Cm, 1H), 2,15 Cm. 1H). IR 3330 <br),

1413, 1348. 1320, 1211, 1025. 749, 730. 700 cm“¹ chlorovodíkovou izopropyléterom lzopropyléterom

Príklad 8

Etylester < 3S, 4R) -2-(. 3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl) -4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny

Zmes etyl-2-jód-4-trifluórmetylbenzoátu <723 g, 2,1 mol), <3S. 4R)-<3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)barónovej kyseliny <627 g. 2,2 mol), fluoridu draselného <366 g, 6.3 mol), 102 paládia na uhlíku <157 g, 502 vodná vlhkosť) a bezvodého etanolu <6,27 litra) sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. Potom chromatografla na tenkej vrstve pri použití zmesi toluénu a kyseliny octovej v eluCného činidla. ukáže, že reakcia je úplná. zriedi izoprapyléterom ¢8 litrov), prefiltruje filtrát sa premyje 10% vodným hydrogenuhličltanom litra). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje pomere 5>1, ako Reakčná zmes sa cez cellt a sodným C1, 5 izopropyléterom C3 litre). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou <6 litrov). vysušia síranom hoŕečnatým a pri teplote miestnosti zmiešajú s Darco^<R> G-GO C1,0 kg) a silikagélom Cl kg. 63 až 212 um) . Výsledná zmes sa preflitruje cez vrstvu silikagélu C 63 až 212 um) a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na tmavý olejovitý zvyšok C922 g). Tento olej sa zriedi etylacetátom Cl liter) a etylacetátová zmes sa nechá prejsť cez stĺpec silikagélu C2 kg) pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Výsledný svetlojantárový roztok sa skoncentruje, čim sa získa 897 g C92 X) etylesteru C3S, 4R)-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny vo forme svetlojantárového oleja.

'H hll*IR C400 l*IHz, CDC1₃) ·. 6 7,89 Cd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 - 7.67 Cm. 2H). 7.18 - 7.38 Cm. 6H). 6.91 Cdd, J = 1.8. 7.8 Hz. 1H). 6.86 Cd. J = 1.7 Hz. 1H). 4.55 Cbs, 1H), 4,25 Cdd, J - 2.7, 11,2

Hz.	1H),	4. 17	Cq, J	= 7,1 Hz. 2H), 4.00 Cddd.	J =	1. 0.	4, 5, 11. :
Hz.	1H).	2, 75	Cdd.	J =6,4. 13,9 Hz. 1H). 2.	56	Cdd.	J = 9,3,
13,	8 Hz,	1H),	2, 26	Cm, 1H), 1,93 Cd, J = 4.3	Hz,	1H).	1.09 C t,
J =	7.2	Hz,	3H).	IR 3307 Cbr). 3216 C br),	1734	l·. 1339. 1298,

1247. 1191. 1175, 118. 1097, 1050 cm“¹

Príklad 9

C 3S. 4R)-2-C3-Benzyl-4_hydroxychroman-7-yl)-4-trif luói— metylberizoová kyselina

Zmes etylesteru C3S, 4R)-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny C897 g. 1.93 mol) a 10% vodného hydroxidu sodného C 980 ml, 2.72 mol) v isopropylalkohole C 9 litrov) sa 6 hodín zahrieva na spätný tok, ochladí sa na teplotu okolia, 12 hodín sa mieša a zriedi vodou C13,5 litra).

litrov), vysušia zníženom tlaku.

hexánmi (9 litrov) a lzopropyléterom <4,5 litra). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje hexánmi C 9 litrov) a lzopropyléterom C 4,5 litra), 2ľl vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a extrahuje etylacetátom <8 litrov a 4 litre). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodou C6 síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri

Tmavojantárový olej sa zriedi toluénom C2 litre) a toluénová zmes sa opäť skoncentruje. Olejovltý zvyšok sa pri 60 °C rozpusti v toluéne <4.2 litra) a k vzniknutému roztoku sa pridajú hexány <8.8 litra) takou rýchlosťou, aby sa teplota nezvýšila nad 50 °C. Reakčná zmes sa pomaly niekoľko hodín ochladzuje na teplotu miestnosti, pričom dôjde k vylúčeniu pevnej látky. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zmesou hexánu a toluénu v pomere 2«1 <2 litre) a rozpusti v toluéne <5 litrov) pri 60 **C. Výsledný roztok sa zmieša s Darco^<R’ G-60. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. filtrát sa premyje toluénom a skoncentruje pri zníženom tlaku na objem približne 4 litrov. Táto zmes sa zahreje na 50 až 60 °C a po kvapkách zmieša s hexánmi <8,6 litra). Hexánová zmes sa ochladí a nechá granulovať 1 až 2 hodiny pri 5 °C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje, premyje zmesou hexánov a toluénu v pomere 2<1. Vlhký koláč sa 30 minút pri teplote spätného toku mieša s hexánmi <4 litre), vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu okolia, 1 hodinu nechá granulovať a prefiltruje sa. Oddelená pevná látka sa cez noc vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 450 g <55 X) < 3S, 4R)-2-< 3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny vo forme špinavej bielej pevnej látky.

‘H NMR <400 MHz, CDC1₃)« 6 7,99 <d. J - 8.1 Hz. 1H).

J = 1. 1. 8.1 Hz. 1H). 7,63 <s. 1H), 7.15 - 7,32 <dd. J - 1,7. 7.9 Hz. 1H). 6.85 <d. J -1.7 Hz.

2H). 4,50 <d, J =4.3 Hz, 1H), 4.18 <dd. J =2.7.

3.94 <dd. J = 4,6 ,11.0 Hz. 1H). 2.74 <dd, J =

1H), 2,51 <dd. J = 9,4. 13.9 Hz. 1H). 2.22 <m. 1H). IR 3454, 3218 <br). 1699. 1431. 1337. +299. 1275. 1258, 1191. 1178, 1135. 1123, 700 cm^-1, teplota topenia 142°C

H).	7. 66	<dd.
Cm,	6H),	6, 89
1H).	6.1	<bs.
11,	2 Hz.	1H).
6.1.	13. 8	Hz.

Príklad 10

2, 2-Dimetylpropylester 4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny

K suspenzii 4-tr±fluórmetylbenzoovej kyseliny <75,0 g, 394 mmol) a 2,2-dimetylpropylalkoholu (70,5 g, 800 mmol) v toluéne (500 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (3.0 ml).

I

Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do nasýteného vodného uhličitanu sodného (250 ml) a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným (250 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml) a skoncentruje sa. Získa sa 2, 2-dimetylpropylester 4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny (102 g, 99% výťažok) vo forme žltej kvapaliny.

R-f* 0.66 (etylacetát/hexány). IR 2932. 1727. 1327. 1280. 1133.

1066, 862. 775. 704 cm“¹, ^lH NMR (400 MHz, CDC1_S) s 6 8.16 (d.

J = 7.9 Hz. 2H). 7.70 (d, J = 8.1 Hz. 2H). 4.04 (s. 2H). 1.04 (s. 9s ¹³C NMR (100 MHz. CDC1_S) . 6 26,51, 31.61. 74,72, 134.63 (q.

J = 272.7 Hz). 125.4. 129.9, 133,7. 134.35 (q. J =31.7 Hz).

165. 35

Príklad 11

2-< 2. 2-dimetylpropoxykarbonyl)-5-trifluórmetylbenzénborónová kyselina

K roztoku 2,2-dimetylpropylesteru 4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny (4,225 g, 16,23 mmol) v tetrahydrofuráne <40 ml) sa pridá triizopropylborát (9.00 ml. 39,0 mmol). Výsledný roztok sa ochladí na -78 °C a počas 5 minút sa k nemu prikvapká dílzopropylamid litny <12. 0 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuráne/heptáne. 24, 0 mmol). Vzniknutý červený roztok sa 30 minút mieša, zahreje na 0 °C a rozlož! pomalým prídavkom IM kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. 30 minút sa mieša a pridá sa k hexánom (200 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje postupne 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného C50 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú na olejovitý zvyšok. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z heptánu C40 ml), čim sa získa 2-(2, 2-dimetylpropoxykarbonyl)-5-tr±fluórmetylbenzénborúnová kyselina (3.037 g, 62% výťažok) vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia 159 až 160°C. IR 3377 (br). 2963. 1703. 1371,

1308. 1171. 1131. 794. 709 cm“¹. ‘H NI*1R (400 MHz. DMSO/DaO) : 6 8,05 (d, J - 8,1 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7.66 (s, IH). 3.94 (s. 2H). 0.95 (s. 9H). ¹³C NMR (100 MHz. CDC1S)« 6

26.69. 31.69. 74.91. 125.29. 125,75, 128.30. 129.62, 131,98 (q. J - 31,8 Hz), 136.28, 142.68, 166.90

Príklad 12

2, 2-Dlmetylpropylester (3S, 4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl) -4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny

Dvojfázový roztok 2-(2.2-dimetylpropoxykarbonyl)-5-trifluórmetylbenzénborónovej kyseliny (1,72 g, 5.66 mmol), (3S. 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-olu (1.80 g, 5,63 mmol), uhličitanu sodného (1,82 g, 17,2 mmol) a tetrakis(trif enylf osf ín) paládia C 0) (12 mg, 0.19 mol%) v toluéne (15 ml) a vode (9 ml) sa 100 minút mieša pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do vody C 40 ml) . Vodná zmes sa extrahuje dilzopropyléterom (75 ml). Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), zmiešajú sa s Darco*^R’ G-60, vysušia sa síranom horečnatým. prefiltrujú cez Celit^<R’ a skoncentrujú. Surový produkt sa prečisti chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 20:80, ako elučného činidla. Získa sa 2, 2-dlmetylpropylester (3S. 4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-y1)-4-trlfluórmetylbenzoovej kyseliny vo forme bielej peny (2,35 g. 84% výťažok).

R.,* 0.32 C etylacetát/hexány. 25/75), IR 3407 C br), 2961, 1721.

1336, 1292, 1252. 1172, 1134. 1110, 1022. 848. 749 cm¹, ^lH NMR (400 MHz. CDC1₃) = 6 7.90 (d. J - 8,1 Hz. IH). 7.66 (d. J - 8.1

Hz. 1H). 7.63 (s. 1H). 7.19 - 7,37 Cm, 6H). 6.88 - 6.93 Cm. 2H). 4,53 Ct. J = 4.4 Hz, 1H), 4,22 Cdd, J = 11,2, 2.5 Hz, 1H). 3,99 Cdd, J = 11.2. 3.3 Hz, 1H). 3.78 Cs. 2H). 2,73 Cdd, J = 13.8.

6,3 Hz. 1H). 2,54 Cdd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H). 2,20 - 2,80 Cm, 1H), 1.81 Cd, J - 5.2 Hz. 1H). 0.74 Cs. 9H). ¹³C NMR C100 MHz.

CDCls):	6 26.64. 30.96. 34.62, 41.53.	64. 76.	67. 42.	75, 33.
116. 77.	121, 07. 122. 97. 124.13.	126, 44,	127, 50.	127. 54.	128. 45.
128. 60.	128. 92.. 129.11. 130, 25.	130. 31,	139. 08,	141. 69,	142. 03,
154, 44,	168. 14

Príklad 13

C 3S, 4R)-2-C 3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny

2, 2-Dlmetylpropylester C3S, 4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoovej kyseliny C2,34 g. 4,69 mmol) (2,34 g. 4.69 mmol) v lsopropylalkohole (23 ml) sa zmieša s 10% vodným hydroxidom sodným (2,3 ml. 6.4 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. ochladí sa na teplotu okolia a naleje sa do vody C 34 ml). Vodná zmes sa extrahuje hexánmi (23 ml) a lzopropyléterom (13 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje hexánmi (23 ml) a lzopropyléterom (13 ml), pH sa 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 a. extrahuje sa etylacetátom (2 x 40 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (40 ml). vysušia sa síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje na bielu penu, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi toluénu a hexánov. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a premyje hexánmi. Vlhký koláč sa 1 hodinu mieša s hexánmi (20 ml), výsledná zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa vysuší pri vákuu. Získa sa 1.01 g (50% výťažok) (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trlfluúrmetylbenzoovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. ^lH NMR (400 MHz, CDC1₃) = 6 8,00 (d. J - 8. 1 Hz. 1H). 7,67 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.64 (s. 1H). 7.18 - 7.36 (m. 6H), 6.91 (dd. J - 7.9, 1.7 Hz. 1H), 6,86 Cd. J =1.7 Hz. 1H). 4.53 Cd, J = 4.2 Hz. 1H). 4.24 (dd. J = 11.2. 2.7 Hz. 1H). 3.97 (dd. J = 11.0.

4.0 Hz, IH), 2,76 (dd. J = 13,9. 6.4 Hz. IH), 2.53 (dd. J =

13.7. 9,3 Hz, IH). 2.24 - 2.26 Cm. IH)

Príklad 14

2. 2-Dimetylpropylester 2-Ľ1, 3. 6. 2]d±oxazaborokan-2-yl-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny

K roztoku 2. 2-dimetylpropylesteru 4—trifluórmetylbenzoovej kyseliny (35,8 g, 136 mmol) v tetrahydrofuráne (250 ml) sa pridá trlizopropylborát (73,0 ml, 316 mmol). Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a počas 20 minút pri 0 °C sa k nemu pridá diizopropylamid lítny (73,0 ml 2,01*1 roztoku v tetrahydrofuráne/heptáne. 146. 0 mmol). Výsledný červený roztok sa mieša ďalších 30 minút a pridajú sa k nemu hexány (200 ml) a potom IN kyselina chlorovodíková (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a naleje sa do hexánov C 200 ml) . Organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 150 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) . Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a preflitrujú sa. Filtrát sa skoncentruje na objem asi 200 ml a pridá sa k nemu izopropylalkohol (100 ml) a dletanolamln (15.95 g. 151,7 mmol). Výsledná zmes sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka as odfiltruje a premyje sa zmesou izopropylalkoholu (15 ml) a hexánml (30 ml). Získa sa 2, 2-dimetylpropylester 2-Ľ1. 3, 6. 2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluói— metylbenzoovej kyseliny (37,83 g. výťažok 74 Z) vo forme bielej pevnej látky.

Teplota topenia 233 až 234°C. IR 3077. 2963. 2862. 1722, 1480, 1467. 1371. 1331. 1298. 1290. 1274, 1254. 1161, 1117. 1108. 1087. 1074. 995. 952. 862 cm“¹. *H NNR C 400 NHz. CDC1₃) : 6 8,23 (s. IH). 7,72 (d. J = 7.9 Hz. IH). 7.52 (dd. J = 7.9, 1.3 Hz.

IH). 6.33 (brs, IH). 4.08 - 4.14 Cm, 2H). 3.98 (s, 2H). 3.93

- 3,98 Cm. 2H). 3.42 - 3,50 (m. 2H). 2.88 - 2.94 (m, 2H), 1,02 (s, 9H). ^l3C NNR (100 NHz. CDC1₃) 6 26.51. 31.69. 50.92. 63.33. 74,72, 123.94. 128.59. 132.06, 139,61. 171.56

Príklad 15

C 3S, 4R)-Dicyklohexylamónium-2-< 3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluórmetylbenzoát

Zmes 2,2-dimetylpropylesteru 2-C1,3, 6,23dioxazaborokan-2-yl-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny <7,04 g, 18,9 mmol) v toluéne <45 ml) a 1.51*1 kyseliny chlorovodíkovej <45 ml) sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa odstráni a pridá sa uhličitan sodný <2,73 g, 25,8 mmol), <3S, 4R)-3-benzyl-7-brómchroman-4-ol <5,47 g, 17,1 mmol), tetrakls<trifenylfosfín)paládium<0) <24.0 mg, 20.8 umol) a voda <20 ml). Dvojfázový roztok sa 100 minút mieša pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do vody <50 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa zmieša s Darco^(R> G-60, vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Surový ester sa rozpusti v lzopropylalkohole <80 ml) a k výslednému roztoku sa pridá 102 vodný hydroxid sodný <8,0 ml). Vzniknutý roztok sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do vody <120 ml). Vodná zmes sa extrahuje hexánml <80 ml) a izopropyléterom <40 ml). Vodná vrstva sa premyje hexánml <80 ml) a izopropyléterom <40 ml), 61*1 kyselinou chlorovodíkovou okysll na pH 2 a extrahuje metyl terc. butyléterom <2 x 75 ml). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, preflltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Surový produkt sa rozpusti v metylterc.butyléterl <40 ml) a k éterovému roztoku sa pridá dicyklohexylamín <4,10 ml, 20,6 mmol) a výsledná zmes sa cez noc mieša. Pevná látka sa odfiltruje a premyje metylterc.butyléterom <20 ml). Získa sa <3S, 4R)-dicyklohexylamónium-2-<3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trlfluórmetylbenzoát <7,32 g, 702 výťažok).

Teplota topenia 209 až 210°C. IR 3307. 3025. 2939. 2858. 1626.

1564. 1429. 1398, 1388, 1333, 1168. 1119. 903. 875, 846. 838

cm“1. XH NMR <400 MHz. CDC13) . 8 7,62 <d. J =	7.7 Hz. 1H).	7. 55
<s, 1H). 7.52 <d, J = 7,9 Hz, 1H). 7.17 - 7,31	<m. 6H), 7,08	<dd.
J = 7.9. 1.7 Hz. 1H). 7.00 <d. J -1.7 Hz, 1H)	, 4,48 <d. J	= 4.4
Hz. 1H). 4.17 <dd. J = 11.0. 2,6 Hz. 1H). 3.	90 <dd. J =	11. 0,

5,0 Hz. 1H), 2.74 1H). 1.80 - 1.82 (m,

1.56 Cd. J = 12.2 Hz, MHz. CDC1₃) . 6 24. 70.

52. 64. 65. 00. 67. 57.

126. 7š, 128, 03. 128, 55

144.20. 154.04, 173.85

2,79 Cm, 4H).

2H). 2473.

116. 50. 129. 06,

3H). 2.50 Cdd. J

2.20 Cbrs. 1H). 1,68 1.00 - 1.26 Cm.

25.03. 28.94.

121, 42.

129. 45.

= 13,8. 9,4 Hz. - 1.70 Cm, 4H). 10H). ^l3C NMR C100

29. 09. 34. 75. 41. 75,

122.59. 123.77. 126.39. 138, 95. 139,16, 142, 51.

Príklad 16

C 3S, 4R) -2-C 3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl) -4-trifluórmetylbenzoová kyselina

Zmes C3S,4R)-dicyklohexylamónium-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluúrmetylbenzoátu C2.37 g. 3.89 mmol) v etylacetáte C25 ml) a 2M kyseline chlorovodíkovej C25 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do etylacetátu C20 ml) a vodná vrstva sa odstráni. Organická vrstva sa premyje vodou C6 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým. prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa C3S, 4R)-2-C3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluórmetylbenzoová kyselina C 1.66 g, 100% výťažok).

lH NMR	C 400	MHz.	CDC13
J = 8. 1	Hz,	1H).	7. 64
J - 7. 9,	1,7	Hz.	1H). 6,
Hz. 1H).	4,24 Cdd, J
4.0 Hz.	1H).	2.	76 )dd,

8.00 Cd. J - 8.1 Hz. 1H). 7,67 Cd, ϊ, 1H), 7.18 - 7.36 Cm. 6H). 6.91 Cdd.

Cd, J -1.7 Hz. 1H). 4,53 Cd. J = 4.2 4,24 Cdd, J = 11,2. 2.7 Hz. 1H). 3.97 Cdd, J = 11,0, J = 13,9. 6,4 Hz, 1H). 2.53 Cdd. J =

13,7. 9.3 Hz, 1H). 2.24 - 2.26 Cm, 1H)

Príklad

C C 3-C 2R. 3R)3-4R. 5S3-3-C 2-Benzyl-3-C 4-bróm-2-fluórfenyl)-3-hydroxypropionyl3-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

K roztoku C4R, 5S)-4-metyl-5-fenyl-3-C3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-ónu C 1,50 g, 4.8 mmol) v dichlórmetáne C 23 ml) sa pri -70 °C pridá chlorid titaničitý CO, 6 ml, 5.3 mmol). Vzniknutý žltooranžový roztok sa 15 minút mieša pri -70 °C a počas 10 minút sa k nemu pridá N, N, N', N' -tetrametyletylándiamín C2, 2 ml. 15 mmol). Výsledná tmavočervená reakčná zmes sa 70 minút mieša pri -78 ^eC a počas 30 minút pri -70 ^eC sa k nej prlkvapká l-metyl-2-pyrolidinón (0,90 ml, 9,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -70 °C a prlkvapká sa k nej roztok 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu (0,990 g, 4,9 mmol) v dichlórmetáne 5 ml). Počas tohoto prídavku sa udržiava teplota -68 °C alebo nižšia. Reakčná zmes sa 60 minút mieša pri -70 °C, potom počas 90 minút sa nechá zahriať na 0 °C a potom sa rozlož! prídavkom 15 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a 1.2 g celitu. Výsledná zmes a mieša cez noc pri teplote miestnosti a pref litru je sa. Oddelia sa fázy a organická fáza sa premyje trikrát vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 2.76 g oleja, ktorý obsahuje titulnú zlúčeninu a 1, 2 ekvivalentu l-metyl-2-pyrolidinónu.

NMR <400 MHz. CDC1_S) « 6 7. 48 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 7.09 - 7.34 (m. 12H). 5.35 (d. J - 7.3 Hz, 1H). 5.32 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 4.89 -4.92 (m. 1H). 4,51 - 4.55 (m. 1H). 3,65 (bs. 1H). 3.35 (dd. J - 7,1. 7,1 Hz. 2H). 3.03 - 3.06 (m, 2H). 2.81 (s, 3H). 2,34 (dd. J - 8.1 , 8,1 Hz. 2H). 1,95 -' 2.03 (m. 2H). 0,40 (d. J =

6,6 Hz, 3H)

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby substituovaných derivátov chromanolu s všeobecným vzorcom X kde zvyšok benzoovej kyseliny substituovaný R³ je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu;

   R¹ predstavuje skupinu -C CH_a) c,CHR^eR^A, kde q predstavuje číslo 0 až 4;

   R^a a R³ predstavuje každý nezávisle vodík, fluór, chlór, alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulfinylskuplnu. fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu -SCO)_nCalkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, pričom uvedená alkylskuplna, alkylová časť uvedenej alkoxyskuplny a skupiny -SCO)„Calkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulflnylskupiny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

   R^s predstavuje vodík alebo alkylskuplnu s 1 až G atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú R⁹;

   R^Ä predstavuje vodík. alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylskupinu s G až 10 atómami uhlíka alebo päť- až desaťčlennú heteroarylskupinu, pričom uvedená arylskuplna a heteroarylskuplna sú poprípade substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fenylskupiny. R® a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R®;

   alebo ich enantiomérov;

   vyznačujúci sa vzorcom IX tým, že sa zlúčenina s všeobecným

   CIX) kde R¹, R® a R^s majú význam uvedený vyššie. R* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a benzoátový zvyšok je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, alebo enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX, ak sa má pripraviť enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX, nechá reagovať s bázou.
2. 2. SpOsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX alebo jej enantiomér priprav! tak. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom Vil

   OH

   C VII) kde R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1 kyseliny Je k zvyšku molekuly pripojený chrúmanového kruhu, alebo JeJ enantiomér, enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX, zlúčeninou s všeobecným vzorcom VIII a zvyšok borúnovej v polohe 6 alebo 7 ak sa má pripraviť nechá reagovať so

   CVIII) kde R³ a R* majú význam uvedený v nároku la Z predstavuje halogén alebo perfluúralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atúmaml uhlíka, v prítomnosti bázy alebo fluoridovej soli a paládlového katalyzátora.
3. 3. Spôsob podlá nároku 2. vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VII alebo jej enantiomér, kde R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 2, pripraví tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI (VI) kde R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 2 a X predstavuje halogenld a Je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrúmanového kruhu, alebo enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI. ak sa má pripraviť enantiomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII. nechá reagovať Cl) s alky111tlom s 1 až 4 atómami uhlíka a (2) s boračným činidlom.
4. 4. Spôsob podlá nároku 3. vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI. kde R¹, R^a a X majú význam uvedený v nároku 3. alebo jej enantlomér, vyrobí tak. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom V kde R¹. R® a X majú význam uvedený v nároku 3 a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu a Y predstavuje halogén alebo nitroskupinu, alebo enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom V, ak sa má pripraviť enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI, nechá reagovať s bázou, poprípade v prítomnosti pridanej soli medi.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4. vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom V, kde R¹, R®, X a Y majú význam uvedený v nároku 4, alebo jej enantioméry, pripraví tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV (IV) kde R¹, R®, X a Y majú význam uvedený v nároku 4 a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu a X_c je chirálna pomocná skupina, alebo jej enantlomér, ak sa má pripraviť enantlomér zlúčeniny s všeobecným vzorcom V, nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5. vyznačujúci sa tým. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV, kde R¹. R®. X, Xe a Y majú význam uvedený v nároku 5, alebo je enantiomér. vyrobi tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom R¹-CHaC(O)-X_e. kde R¹ a X_e majú význam uvedený v nároku s Leulsovou kyselinou. (2) s bázou s všeobecným vzorcom III

   5, nechá reagovať (1) a (3) so zlúčeninou (III) kde R^s. X a Y majú význam uvedený v nároku 6 a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu.
7. 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV. kde R¹. R®. X. Xe a Y majú význam uvedený v nároku 5, alebo jej enantlomér. pripraví tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom R¹-CHaC(O)-X_c. kde R¹ a X_e majú význam uvedený v nároku 5, nechá reagovať (1) s halogenidom titaničitým, (2) s bázou a potom poprípade nasleduje reakcie s donorovým llgandom a (3) so zlúčeninou s všeobecným vzorcom III (III) kde R®. X a Y majú význam uvedený v nároku 5 a X je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového kruhu.

   S. SpOsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IX, kde R¹, R^a, R³* a R* majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej enantiomér, priprav! tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI

   R² OH kde R¹ a R^a majú význam uvedený v nároku 1 a zvyšok X'. ktorý je k zvyšku molekuly pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu, predstavuje halogén alebo perfluúralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. alebo jej enantiomér, pri výrobe enantioméru zlúčeninu s všeobecným vzorcom IX, kopuluje so zlúčeninou s všeobecným vzorcom XIV

   0<y0R« (XIV) kde R³ a R* majú význam uvedený v nároku 1. v prítomnosti bázy alebo fluoridovej soli a paládlového katalyzátora.
8. 9. SpOsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIV, kde R³ a R* majú význam uvedený v nároku 8. pripraví tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina s všeobecným vzorcom XVI

   OR⁴ .g-K—R^{8 -tk}(cíi_E).

   (XVI) kde R³ a R“* majú význam uvedený v nároku S, prerušovaná čiara predstavuje pripadnú väzbu medzi atómami B a N, n a m predstavuje každý nezávisle číslo 2 až 5 a R® predstavuje vodík alebo alkylskuplnu s 1 až G atómami uhlíka.
9. 10. Spôsob podľa nároku 9. vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XVI, kde R³, R* a R® majú význam uvedený v nároku 9, priprav! tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIV, (K,0R⁴

   B (OH >_E (XIV) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 6, nechá reagovať so • zlúčeninou s všeobecným vzorcom HO(CH_a)₁„-N(R®)-(CHa)_r,OH, kde n, m a R® majú význam uvedený v nároku 9.
10. 11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XIV, kde R³ a R¹* majú význam uvedený v nároku 8, priprav! hydrolýzou zlúčeniny s všeobecným vzorcom Xľľľ kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 8 a R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
11. 12. Spôsob podľa nároku 11. vyznaču tým. že zlúčenina s všeobecným vzorcom Xľľl, kde majú význam uvedený v nároku 11. pripraví tak, že s všeobecným vzorcom XII j ú c i sa R³. R⁴ a R⁷ sa zlúčenina (XII) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 11, nechá reagovať s amldom kovu, ako bázou, v prítomnosti trl(alkyl)borátu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín.
12. 13. Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým. že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom X. kde R¹. R® a R³ majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej enantloméru, so sekundárnym amlnom s všeobecným vzorcom NHR^SR^A, kde R^s a R^A majú význam uvedený v nároku 1. za vzniku amónlumkarboxylátu s všeobecným vzorcom s všeobecným vzorcom XVII (XVII) alebo kde R¹, R®, R^a, R^s a R^A majú význam uvedený v nároku 1 alebo jej enantioméru. keď sa pripravuje z enantioméru zlúčeniny s všeobecným vzorcom X.
13. 14. Spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom XIX (XIX) kde

    R¹ predstavuje skupinu -(CH_a) «,CHR^SR^A, kde q predstavuje číslo 0 až 4;

    R® predstavuje vždy nezávisle vodík, fluór, chlór, alkylskuplnu sl až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. fenylsulfinylskuplnu, fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu -S(O)„(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, pričom uvedená alkylskupina. alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -S(O)„(alkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulflnylskuplny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskuplnu substituovanú R®;

    R^A predstavuje vodík, alkylskupinu s cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskuplnu, arylskupina sú pričom uvedená poprlpade substituované

    1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, arylskupinu s 6 Päť- až desaťčlennú arylskupina a hetero1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fenylskupiny. R® a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R®;

    Xe predstavuje chirálnu pomocnú skupinus a

    R¹¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú zvyškom Y v polohe 2, zvyškom X v polohe 4 alebo 5 a zvyškom R® v jednej zo zvyšných polôh fenylového zvyšku, kde Y predstavuje halogén, nitroskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a X predstavuje halogenidovú skupinu;

    alebo ich enantiomérov, vyznačujúci sa tým. že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom

    R¹—CH_aCCO)—X_c kde R¹ a Xe majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať Cl) s halogenidom tltaničltým, C2) s bázou a potom poprípade nasleduje reakcia s donorovým ligandom a C3) s menej ako 2 ekvivalentmi zlúčeniny s všeobecným vzorcom R^ll-CCO)H, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam. vztiahnuté na množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom R¹-CHaCCC))-X_c ·
14. 15. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom V

    OH kde

    R® predstavuje vždy nezávisle vodík, fluór, chlór, alkyl— skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. fenylsulfinylskupinu. f enylsulf ony 1 skupinu alebo skupinu -S(O)_r.<alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, pričom uvedená alkylskupina. alkylová čast uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO)„Calkyl) a fenylová čast uvedenej fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú R^s;

    R^A predstavuje vodík, alkylskupinu s cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylsk upinu, arylskuplna sú pričom uvedená

    1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, arylskupinu s 6 päť- až desaťčlennú arylskuplna a heteropoprlpade substituované 1 alebo 2 substltuentml nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fenylskupiny, R® a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R^a;

    predstavuje halogén a je pripojený v fenylového kruhu; a polohe 4 alebo 5

    Y predstavuje halogén alebo nitroskupinu;

    a ich enantioméry.
15. 16. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI

    C VI) kde

    R¹ predstavuje skupinu -CCH_a)„CHR^SR^A. kde q predstavuje číslo 0 až 4;

    R® predstavuje vždy nezávisle vodík. fluór, chlór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. fenylsulfinylskupinu. fenylsulfonylskupínu alebo skupinu -SCOnCalkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej častí, kde n predstavuje číslo 0 až 2. pričom uvedená alkylskuplna. alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny —SCO)_nCalkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulfinylskuplny a f enylsulf onylskupiny Je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskuplnu substituovanú R²;

    1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, arylskupinu s 6 päť- až desaťčlennú arylskuplna a heteroR^Ä predstavuje vodík, alkylskuplnu s cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu, pričom uvedená arylskuplna sú poprípade substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z ťenylskuplny. R² a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R²; a

    X' predstavuje halogén alebo perfluóralkylsulfonátovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a je pripojený v polohe 6 alebo 7 chrúmanového kruhu;

    a ich enantioméry.
16. 17. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII

    OH

    C VII) kde

    R¹ predstavuje skupinu -<CH_a)c,CHR^sR^A. kde q predstavuje číslo 0 až 4;

    R® predstavuje vždy nezávisle vodík. fluór. chlór, alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulflnylskupinu. fenylsulfonylskupinu alebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje čislo 0 až 2. pričom uvedená alkylskuplna, alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -S(Q)_n(alkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulflnylskupiny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú R®;

    R^A predstavuje vodík, alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami heteroarylskuplnu. arylskupina sú uhlíka alebo päť- až desaťčlennú pričom uvedená arylskupina a heteropoprlpade substituované 1 alebo 2 zo súboru zloženého substituovanej jedným substituentmi nezávisle zvolenými z fenylskuplny. R® a fenylskupiny alebo dvoma zvyškami R®; a zvyšok borónovej kyseliny je pripojený v polohe 6 alebo 7 chrúmanávého kruhu;

    a ich enantloméry.
17. 18. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX

    C0₂R⁴ _Re ^0H (IX) kde benzoátový zvyšok Je pripojený k uhlíku v polohe 6 alebo 7 chrúmanového kruhu;

    R* predstavuje skupinu -CCH_a) c,CHR^sR^A. kde q predstavuje číslo 0 až 4s

    R® a R³ predstavuje každý nezávisle vodík, fluór, chlór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu alebo skupinu -SCO) r.C alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2. pričom uvedená alkylskupina. alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO) r. C alkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulfinylskupiny a fenylsulf onylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R** predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

    I

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú R²;

    predstavuje vodík, alkylskupinu s cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu, pričom uvedená arylskupina sú poprípade substituované 1 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru

    1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, arylskupinu s 6 päť- až desaťčlennú arylskupina a heteroalebo 2 zloženého z fenylskuplny. R² a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R²; a a ich enantioméry.
18. 19. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom XIII kde

    CXIII)

    R³ predstavuje vodík, fluór. chlór. alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulflnylskuplnu, fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu

    -SCO) r. C alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2. pričom uvedená alkylskuplna. alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO)_nCalkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskuplny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a

    R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
19. 20. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom XIV

    C XIV) kde

    R³ predstavuje vodík, fluór. chlór. alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulflnylskuplnu. fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu

    -SCQ)_nCalkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej častí, kde n predstavuje číslo 0 až 2, pričom uvedená alkylskuplna.

    alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO) „(alkyl) a fenylová časĽ uvedenej fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R** predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
20. 21. Zlúčenina s všeobecným vzorcom XVI kde (XVI) prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu medzi atómami B a N;

    n a m predstavuje každý nezávisle číslo 2 až 5;

    R³ predstavuje vodík, fluór, chlór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulflnylskupinu. fenylsulfonylskupinu alebo skupinu

    -SCO)„Calkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2, pričom uvedená alkylskupina, alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO)„Calkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskuplny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a

    R^s predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

    Amóniumk arboxyláty s všeobecným vzorcom XVII kde

    R³-substltuovaný fenylový zvyšok je pripojený v polohe 6 alebo 7 chrómanového kruhu;

    R¹ predstavuje skupinu -(CH_a)_ACHR³R^A. kde q predstavuje číslo 0 až 4;

    R^a a R³ predstavuje každý nezávisle vodík, fluór. chlór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulflnylskuplnu, fenylsulfonylskuplnu alebo skupinu -SCO)„(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2. pričom uvedená alkylskuplna. alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny a skupiny -SCO)„(alkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulfinylskupiny a f enyl sulf ony lsk upi ny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami

    uhlíka alebo fenylskuplnu substituovanú R^a; R^A predstavuje vždy vodík. alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka. • arylskuplnu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až

    desaťčlennú heteroarylskuplnu, pričom uvedená arylskupina a hetero- arylskupina sú poprípade substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fenylskuplny. R^a a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R²;

    a ich enantioméry.
21. 23. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV kde

    X je pripojený v polohe 4 alebo 5 fenylového zvyšku;

    R¹ predstavuje skupinu -CCH_a) ^CHR^*, kde q predstavuje číslo

    O až 4;

    R® predstavuje vždy nezávisle vodík, fluór. chlór, alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka. alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsulfinylskuplnu. fenylsulfonylskupinu alebo skupinu -SCO)_nCalkyl) s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2. pričom uvedená alkylskuplna, alkylová časť uvedenej alkoxyskuplny a skupiny -SCO)„Calkyl) a fenylová časť uvedenej fenylsulflnylskupiny a fenylsulfonylskupiny je poprípade substituovaná 1 až 3 atómami fluóru;

    R^s predstavuje vždy vodík alebo alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu substituovanú R⁹;

    predstavuje vodík, alkylskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami heteroarylskuplnu, arylskupina sú uhlíka alebo pričom uvedená popripade substituované päť- až desaťčlennú arylskupina a heteroalebo substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fenylskupiny. R® a fenylskupiny substituovanej jedným alebo dvoma zvyškami R®;

    X predstavuje halogén;

    Y predstavuje halogén alebo nitroskupinu; a

    X_c predstavuje chirálnu pomocnú skupinu;

    a Ich enantioméry.