JP2706851B2 - 鏡像異性選択的オキサアザボロリジン触媒 - Google Patents

鏡像異性選択的オキサアザボロリジン触媒

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規かつ価値のあるキラルなオキサアザボ
ロリジン触媒の存在下でボラン還元剤を使用するプロキ
ラルなケトンの鏡像異性選択的還元、及び前記還元に有
用な前記の或るキラルなオキサアザボロリジン触媒に関
する。
プロキラルなケトンを鏡像異性選択的に還元して、実
質的に鏡像異性的に純粋なアルコールを得ることは、長
い間、合成有機化学者の目標であった。このような変換
をもたらす多くの試薬が報告されてきた（例えば、Core
y,米国特許第4,943,635号明細書を参照のこと。この特
許明細書の内容は、参照により本明細書に含まれる）。
しかしながら、これらの方法には、以下の諸欠点の１又
はそれ以上が含まれる：（ａ）生成物と共に、不純物と
して、許容することができない量の目的外の鏡像異性体
の存在；（ｂ）アルコールの低収率；（ｃ）反応を実施
することの困難性；（ｄ）触媒の調製費用；（ｅ）触媒
を調製することの困難性；又は（ｆ）広範な置換プロキ
ラルなケトン類に適用できないこと。
Coreyの前記特許明細書、及びMerckのヨーロッパ特許
出願第0453288A1号及び第0453298A2号各明細書では、鏡
像異性選択的に有効なオキサアザボロリジン触媒は、後
述する式（Ｉ）のC5炭素原子において二置換されてい
る。前記炭素原子が二置換されていない場合には、鏡像
異性選択の度合がかなり低下することが報告されている
［Martens,et al.,Tetrahedron:Asymmetry,3,347−50
（1992）を参照のこと］。
同時係属中の出願であるPCT/US93/00687号明細書に
は、シスージフェニル置換オキサアザボロリジンが、プ
ロキラルなケトンから光学活性アルコールへの鏡像異性
選択的還元に有用な触媒であることが開示されている。
C5炭素原子での二置換は必要でなかったことがその明細
書には示されている。プロキラルなケトンの還元におい
て鏡像異性体を高過剰にするためには、オキサアザボロ
リジン触媒の一面が完全にブロックされていることが基
本的に重要である。
従って、本発明の目的は、プロキラルなケトンを鏡像
異性選択的に還元し、実質的に鏡像異性的に純粋なアル
コールを生成することが可能な、シス−ジアルキル置
換、シスＣ−４アルキル/C−５フェニル置換、及びシス
Ｃ−４フェニル/C−５アルキル基置換のキラルなオキサ
アザボロリジン化合物を提供することにある。
また、本発明の目的は、相対的に高価でない出発材料
又は容易に入手することができる出発材料から容易に調
製することができる、前記キラルなオキサアザボロリジ
ン化合物を提供することにある。
更に、本発明の目的は、プロキラルなケトンの鏡像異
性選択的還元用の触媒として前記キラルなオキサアザボ
ロリジン化合物を使用し、実質的に鏡像異性的に純粋な
アルコールを得る方法を提供することにある。
発明の概要 本発明は、式 ［式中、R1は、水素原子であり;R2及びR3はシン（syn）
であり;R2は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以
下でそれぞれ独立に置換されていることのある、炭素数
１〜８のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であ
り、そして、R3は、場合により炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３
個以下でそれぞれ独立に置換されていることのある、炭
素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基
であるが；但し、（ａ）R2又はR3の１つが、場合により
炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ
基、又はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換さ
れていることのある、フェニル基である場合には、R2及
びR3は同一でないものとし、そして（ｂ）R2がメチル基
であり、R3がフェニル基である場合には、R1は水素原子
であるものとする。］で表わされるキラルなオキサアザ
ボロリジン化合物を提供する。
本発明の特に好ましい化合物は、R2が炭素数１〜８の
アルキル基であり、そして、R3が、場合により炭素数１
〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又は
ハロゲン原子３個以下でそれぞれに独立に置換されてい
ることのある、ベンジル基、又はフェニル基である、本
発明の式（Ｉ）で表わされる化合物である。更により好
ましくは、R2がメチル基であり、R3がフェニル基である
化合物の群の中の化合物、特に（4R,5S）−４−メチル
−５−フェニル−1,3,2−オキサアザボロリジン及び（4
S,5R）−４−メチル−５−フェニル−1,3,2−オキサア
ザボロリジンである。
また、好ましくは、R2が、場合により炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲ
ン原子でそれぞれ独立に置換されていることのある、ベ
ンジル基、又はフェニル基である、式（Ｉ）で表わされ
る化合物である。
本発明は、更に、式 ［式中、R1は、水素原子、場合により炭素数１〜８のア
ルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハロ
ゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されていること
のある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若し
くはフェニル基であり;Dは、場合により炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハ
ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
とのある、炭素数１〜８のアルキル基、若しくはフェニ
ル基３個以下で場合によりそれぞれ独立に置換されてい
ることのある、シス縮合の４〜６員の炭素単環式環であ
るか；場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
〜８のアルコキシ基、若しくはハロゲン原子３個以下で
それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
８のアルキル基、若しくはフェニル基３個以下で場合に
よりそれぞれ独立に置換されていることのある、シス縮
合の６〜９員の炭素二環式系であるか；又は構造 （式中、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、炭素数
１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
はハロゲン原子である）を有するシス縮合の系であるも
のとする］で表わされるキラルなオキサアザボロリジン
を提供する。
本発明において特に好ましい化合物は、Ｄがシス縮合
の７員の炭素二環式系である、前段落に示した式（II）
で表わされる化合物である。更により好ましくは、好適
群の中のＤが である化合物である。
また本発明は、式 ［式中、R1は、水素原子であり;R2及びR3はシンであり;
R2は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれ
ぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜８の
アルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であり；そし
て、R3は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素
数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下で
それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
８のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基である
が；但し、（ａ）はR2又はR3の１つが、場合により炭素
数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、
又はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されて
いることのある、フェニル基である場合には、R2及びR3
は同一でないものとし、そして（ｂ）R2がメチル基であ
り、R3がフェニル基である場合には、R1は水素原子であ
るものとする］で表わされる反応性中間体ボラン化合物
を提供する。
また、本発明は、式 ［式中、R1は、水素原子、場合により炭素数１〜８のア
ルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハロ
ゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されていること
のある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若し
くはフェニル基であり;Dは、場合により炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハ
ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
とのある、炭素数１〜８のアルキル基、若しくはフェニ
ル基３個以下で場合によりそれぞれ独立に置換されてい
ることのある、シス縮合の４〜６員の炭素単環式環であ
るか；場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
〜８のアルコキシ基、若しくはハロゲン原子３個以下で
それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
８のアルキル基、若しくはフェニル基３個以下で場合に
よりそれぞれ独立に置換されていることのある、シス縮
合の６〜９員の炭素二環式系であるか；又は構造 （式中、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、炭素数
１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
はハロゲン原子である）を有するシス縮合の系であるも
のとする］で表わされる反応性中間体ボラン化合物を提
供する。
また、本発明は、式（IA） ［式中、R1Aは、水素原子、場合により炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハ
ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
とのある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、又
はフェニル基であり;R2A及びR3Aはシンであり;R2Aは、
場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８の
アルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独
立に置換されていることのある、炭素数１〜８のアルキ
ル基、ベンジル基、又はフェニル基であり；そして、R
3Aは、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれ
ぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜８の
アルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であるが；但
し、（ａ）R2A又はR3Aの１つが、場合により炭素数１〜
８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハ
ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
とのある、フェニル基である場合には、R2A及びR3Aは同
一でないものとし、そして（ｂ）R2Aがメチル基であ
り、R3Aがフェニル基である場合には、R1Aは水素原子で
あるものとする］で表わされるか、又は式（II）で表わ
されるキラルなオキサアザボロリジン触媒の存在下、反
応不活性溶媒中で、プロキラルなケトンをボラン還元剤
と約−20℃〜約50℃の温度で約５分間〜約24時間反応さ
せることを含む、前記ケトンを鏡像異性選択的に還元す
る方法に関する。
前記方法の範囲内の特に好ましい方法は、本発明の式
（Ｉ）又は式（II）で表わされるオキサアザボロリジン
触媒をその場で生成させる方法である。
式（Ｉ）で表わされる本発明の新規化合物は、本発明
の式（IA）で表わされるオキサアザボロリジン化合物の
範囲内に含まれるものであり、後者の化合物はすべて、
プロキラルなケトンのボラン還元において鏡像異性選択
的触媒として有用であることが以下の記載から認識され
るであろう。
発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）、（IA）、及び（II）で表わされる
化合物は、容易に調製される。例えば、1,2−置換−２
−アミノエタノールの１つの鏡像異性体を、反応不活性
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、キシレン、トルエ
ン、ベンゼン、又はクロロベンゼン等に懸濁し、約60℃
〜ほぼ沸点の温度、好ましくは約60℃に加熱する。反応
混合物を約５分〜約15分間、好ましくは二置換アミノエ
タノール誘導体が完全に溶解するのに必要な時間、この
温度で撹拌する。次に、反応混合物を、ボラン、トリア
ルキルボロキシン、アルキルボロン酸、又はアリールボ
ロン酸で処理し、室温まで冷却する。この反応に適する
ボロキシンには、式 （式中、R8は、置換基としての炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３
個以下で置換されている、炭素数１〜８のアルキル基、
ベンジル基、複素環式基、又はフェニル基である）で表
わされるボロキシンが含まれる。反応混合物を室温で約
１時間〜約24時間、好ましくは約18時間撹拌する。次
に、ボランを使用する場合には水素を発生させ、あるい
は水及び過剰のボロキシンを除去し、そして、合成有機
化学の当業者に周知の標準的技術を用いて、式（Ｉ）、
式（IA）、又は式（II）で表わされるオキサアザボロリ
ジン化合物を単離する。
光学的に純粋な1,2−二置換エリトロα−アミノアル
コールは、市販品として入手することができ、あるいは
容易に調製することができる。例えば、式（Ｉ）又は式
（IA）で表わされる化合物を調製するために、Reetz et
al.,Angew.Chemie.Int.Ed.Eng.,26,1141−43（1987）
に記載の方法により、光学的に純粋な1,2−二置換エリ
トロα−アミノアルコールを調製することができる。式
（II）で表わされる化合物を調製するために、Matsunag
a et al.,Tetrahedron Letters,32,7715−18（1991）に
記載の方法により、必須の光学的に純粋な環式又は二環
式α−アミノアルコールを調製することができる。
本発明で使用されるボロキシン誘導体も、容易に入手
可能でない場合には、容易に調製される。トリアルキル
−又はトリアリールボランと酸化ホウ素とを、不活性雰
囲気中で約24時間〜約48時間還流下で反応させることに
よって、トリアルキル又はトリアリールボロキシン誘導
体が都合よく調製される。あるいは、ボラン、ホウ酸ト
リアルキル、又はホウ酸トリアリールと、式R8−Mg−Ｘ
［式中、R8は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子（例え
ば、塩素原子若しくはフッ素原子）３個以下で置換され
ていることのある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジ
ル基、又はフェニル基である］で表わされる適切なグリ
ニャール試薬とを、適切な反応不活性溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で約−20℃〜
約50℃で反応させ、仕上げ工程を行なって、R8置換ボロ
ン酸が得られる。ディーン−スタークトラップ（Dean−
Stark trap）を使用し、引き続き、還流して水を除去す
ることによって、R8置換ボロキシン誘導体が生成する。
本発明で使用するボロン酸は、当業者に周知である。
従って、Coreyの前出特許明細書に記載の方法により、
又はその中の参照文献に引用されている周知の方法に従
って、ボロン酸を調製することができる。
本発明の方法は、式（Ｉ）、式（IA）、又は式（II）
で表わされるキラルなオキサアザボロリジン触媒の存在
下で、式R4R5CO（式中、R4及びR5は、以下で定義する）
で表わされるプロキラルなケトンをボラン還元剤と反応
させることによって実施する。前記方法により、前記プ
ロキラルなケトンの鏡像異性選択的還元が起こり、可能
なアルコール鏡像異性体２種のうち、１種のみが、対応
する鏡像異性体に優先して形成される。得られる鏡像異
性選択性の度合は、プロキラルなケトンを形成している
カルボニル基に結合するR4及びR5基の大きさに依存して
変動させることができる。R4及びR5基の大きさが類似の
場合には、鏡像異性選択の度合は、より低くなる。R4及
びR5基の大きさが異なれば異なるほど、鏡像異性選択の
度合は、より高くなる。しかしながら、R4及びR5基の大
きさが、達成される鏡像異性選択性の度合に影響を与え
る唯一の決定因子ではないことを理解すべきである。通
常、R4及びR5の大きさが少なくとも適度に異なるプロキ
ラルなケトンでは、少なくとも90％の所望の鏡像異性体
が得られる。しかしながら、典型的には、90％を越える
所望の鏡像異性体が得られる。
プロキラルなケトンを、適切な反応不活性溶媒、例え
ば、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、又はテ
トラヒドロフラン等に溶解する。テトラヒドロフランが
好ましい。触媒的に有効な量の式（Ｉ）、式（IA）、又
は式（II）で表わされるキラルなオキサアザボロリジン
化合物を、約−78℃〜室温、好ましくは室温で、反応混
合物に加える。しかしながら、好ましい温度は、使用さ
れる個々のボラン還元剤に依存して変動させることがで
きる。前記触媒の好ましい量は、前記ケトンに対して約
５〜10モル％である。次に、反応混合物を、約2.1水素
化合物当量のボラン還元剤（例えば、ボランジメチルス
ルフィド複合体、ボランテトラヒドロフラン複合体、又
はカテコールボラン等）でゆっくりと処理する。プロキ
ラルなケトンが、ボラン−配位性官能価を有するR4又は
R5基を含む場合には、追加の水素化物当量の還元剤が必
要である。使用の容易さから、ボランジメチルスルフィ
ド複合体が一般的に好ましい。一般的に、触媒的還元の
速度を調節する速度で、還元剤を加える。すべての還元
剤を加えるやいなや反応が終了している場合があり、こ
れは、有機化学の標準的手段に従って薄層クロマトグラ
フィーで反応の進行をモニターすることによって、決定
することができる。しかしながら、反応の完了を保証す
るためには、反応混合物を40℃〜65℃の温度まで加熱す
るか、あるいはより長い時間、例えば、一晩中反応混合
物を撹拌することが望ましいことがある。更に、いくら
かの基質及び還元剤と共に、反応混合物を−78℃で長い
時間、例えば、16時間撹拌することが必要なことがあ
る。通常、反応混合物をほぼ室温で約15分間撹拌する。
次に、反応混合物の温度を０℃に調整し、プロトン源で
急冷する。前記プロトン源（通常は低級アルカノール、
例えば、メタノール）をゆっくりと加え、発熱反応を制
御する。有機化学の標準的手法に従って、真空中で溶媒
を除去し、次に有機溶媒と水性酸との間で分配し、続け
て、層の分離及び精製することによって、生成物を単離
する。
本発明の特に好ましい方法は、アミノアルコール誘導
体からその場で生成する式（Ｉ）、式（IA）、又は式
（II）で表わされるキラルなオキサアザボロリジン触媒
の存在下で、式R4R5CO（式中、R4及びR5は、以下で定義
する）で表わされるプロキラルなケトンを、ボラン還元
剤と反応させることによって実施する。例えば、式H2NC
HR2CHR3OH（式中、R2及びR3は、前記で定義した意味で
ある）で表わされるアミノアルコール誘導体を、不活性
雰囲気下で、適切な反応不活性溶媒、例えば、ジエチル
エーテル、トルエン、ジオキサン、又はテトラヒドロフ
ラン等に室温で溶解する。トルエン及びテトラヒドロフ
ランが好ましい。次に、反応混合物をボラン還元剤、例
えば、ボランメチルスルフィド複合体又はボランテトラ
ヒドロフラン複合体で処理する。ボランメチルスルフィ
ド複合体が好ましい。反応混合物を６〜24時間撹拌し、
式R4R5COで表わされるプロキラルなケトンを、加えるプ
ロキラルなケトンの量に応じて30分〜約２時間かけて、
ゆっくりと加える。反応混合物を更に５〜30分間撹拌
し、次に０℃に冷却し、プロトン源で急冷する。通常、
プロトン源として、低級アルカノール、例えば、メタノ
ールが有利に用いられる。続いて、当業者に公知の標準
的手法によって生成物を単離する。
プロキラルなケトンは、式R4R5CO（式中、R4とR5とは
異なり、R4及びR5はボランによる還元に不活性である）
で表わされる任意の化合物であることができる。更に、
充分な量の還元剤を使用して、R4又はR5上におけるボラ
ン配位性置換基の存在を占有すると、R4又はR5を置換す
ることができる。例えば、R4及びR5は、それぞれ独立に
任意の有機基、例えば、アルキル基、アリール基、アル
ケニル基であることができ、そして、一緒になって環系
を形成すると、R4R5COは環式、例えば、テトラロンであ
ることができる。更に、R4及びR5は、任意の置換基、例
えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子等で、それぞれ独立に置換されて
いることができる。R4又はR5がアルケニル置換基を含む
場合には、オレフィンをヒドロボレーティングすること
のできないボラン還元剤を選ぶことが必要であること
は、当業者には理解できよう。更に、前記R4及びR5基
は、ボロン配位性置換基で置換されていることができる
が、但し、充分な量の還元剤を使用して、前記置換を占
有しているものとする。存在することのできるボラン配
位性置換基の例は、アミノ基、並びに或るヘテロアルー
ル基、例えば、チアゾリル基、オキサゾリル基、及びピ
リジル基等である。前記R4又はR5基上にボラン配位性置
換基が存在する場合には、追加当量のボラン還元剤が必
要であることを当業者は認識することができよう。
本発明の式（III）及び式（IV）で表わされる化合物
は、反応の過程中に存在する反応中間体である。式（II
I）又は（IV）のいずれかで表わされる化合物は、オキ
サアザボロリジン触媒と基質とを含む反応混合物にボラ
ン還元剤を添加する際に形成され、前記触媒と前記ボラ
ン還元剤との反応の結果である。
従って、オキサアザボロリジン化合物は、プロキラル
なケトンの還元用の鏡像異性選択的触媒として有用であ
り、実質的に鏡像異性的に純粋なアルコールが得られ
る。光学的に純粋な形の化合物は、生物系において非常
に異なる反応性又は有用性をしばしば有しているので、
前記アルコールを調製する方法は非常に有用である。こ
のようにして調製される光学的に純粋なアルコールは、
製薬上、農業上、又は他の有用生成物の合成における中
間体として有用性を見出すことができる。このようにし
て調製される光学的に純粋なアルコールは、それ自体、
医薬品又は農業製品などとして有用であることができ
る。
本明細書及び添付の請求の範囲において使用する以下
の用語及び句を、以下のように定義する。
1.「アルキル基」とは、特定数の炭素原子（例えば、炭
素数１〜８）を含む分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素
基を意味する。例には、これに限定されるわけではない
が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、及びｔ−ブチル基などが含まれる。
2.「アルケニル基」とは、１又はそれ以上の二重結合
と、特定数の炭素原子（例えば、炭素数２〜４）とを含
む分枝状又は非分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。
例には、れに限定されるわけではないが、ビニル基、エ
チリデン基、及びアリル基などが含まれる。
3.「アルコキシ基」とは、特定数の炭素原子と、酸素原
子１個とを含む分枝状又は非分枝状の飽和炭化水素基で
あって、前記炭化水素が、前記酸素原子により中心主鎖
に結合している前記炭化水素基を意味する。例には、こ
れに限定されるわけではないが、メトキシ基及びエトキ
シ基などが含まれる。
4.R4R5COで表わされる「プロキラルなケトン」は、R4と
R5とが非同一であるケトンであり、その第２アルコール
還元生成物R4R5CHOHが、アルコール炭素においてキラル
中心を有することになるケトンである。環式プロキラル
なケトンでは、R4とR5とが一緒になってケトンを含む環
を形成し、そのように形成された環は、カルボニル基及
びそれに直接結合する炭素原子２個を含む面に垂直に引
かれた面（この面は、前記カルボニル基の炭素原子及び
酸素原子の両方を含む面である）を横切る対称面をもた
ないものと理解されたい。
5.反応不活性溶媒とは、所望の生成物の収率には悪影響
を与えるように、反応体、中間体、又は生成物に相互作
用しない溶媒を意味する。
6.「シン」とは、隣接する環炭素原子において置換され
た置換基が、前記炭素原子間の結合と、前記炭素原子の
それぞれによって環と結合する各結合とを含む面の同じ
側に位置していることを意味する。
7.「鏡像異性体過剰率」又はe.e.とは、鏡像異性体２種
の内の一方の、他方に対する過剰率であり、通常、百分
率で表わす。すなわち、90％e.e.とは、問題の材料にお
いて、一方の鏡像異性体が95％及び他方が５％存在する
ことを表わす。
8.「ボラン配位性置換基」とは、ホウ素に電子対を与え
て、前記ホウ素と共に配位結合を形成することができる
官能基である。典型例には、これに限定されるわけでは
ないが、アミン及び種々の窒素含有複素環が含まれる。
9.「水素化物当量」とは、与えられた試薬１モルから生
成する水素化物、又はＨΘイオンの数を意味する。例え
ば、ボラン−テトラヒドロフラン複合体１モルは、水素
化物イオン３モルを生成し、従って、３水素化物当量を
含むとみなす。
10.「触媒的に有効」とは、或る材料に関して、反応体
から所望生成物への変換を促進するのに充分な副（su
b）−化学量論的量を意味する。
11.「周囲温度」とは、反応フラスコを取り囲む、隣接
する外部環境の温度を意味する。この温度は通常、室温
（20℃〜25℃）である。
12.「その場で」とは、アミノアルコール前駆体及びボ
ランから、本発明の式（Ｉ）又は式（II）で表わされる
キラルなオキサアザボロリジンを形成する反応条件であ
る。オキサアザボロリジンの生成後に、プロキラルなケ
トンを加える。この条件下では、本発明のキラルなオキ
サアザボロリジンは単離されない。
13.「炭素単環式」とは、表示した炭素原子の数を含む
単環式環を意味する。
14.「炭素二環式」とは、表示した数の炭素原子を含む
任意の二環式系を意味する。
以下の実施例により本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明がこれらの実施例の特定の詳細事項に限定さ
れないものと理解すべきである。他に特定されない限
り、すべての反応は不活性雰囲気、例えば、窒素又はア
ルゴン下で実施する。すべての溶媒は無水である。すな
わち、水の含有量が少ないので、その水が、所望の生成
物の収率に悪影響を与えるように、反応体、中間体、又
は生成物と相互に作用しない。本明細書では、「THF」
とはテトラヒドロフランを意味する。
実施例１ R1がＨ、R2がCH3、そしてR3がフェニル基である式
（Ｉ）で表わされる（4R,5S）化合物 THF（16ml）中の市販の（1S,2R）−（＋）−ノルエフ
ェドリン（14.67g、97mmol）の溶液に、ボランメチルス
ルフィド複合体（THF中で2M、48.5ml、97mmol）を０℃
で１時間かけて加えた。反応液を16時間撹拌し、120℃
に加熱してTHF及びジメチルスルフィドを留去し、冷却
すると、白色固体として標記生成物が得られた。1 H NMR（C6D6）δ;7.18−6.97（m,5H）,5.46（d,J＝8H
z,1H）,4.10（dq,J＝8Hz,J＝6Hz,1H）,0.92（d,J＝6Hz,
3H）。13 C MNR（CDCl3）δ;139.4,128.0,127.4,126.1,84.4,5
3.9,19.6。
実施例２ 実施例１の標記化合物のその場での調製及びα−テトラ
ロンの還元 ボランメチルスルフィド複合体（正味、〜10M、1.4m
l、14mmol）を、THF（70ml）中の（1S,2R）−（＋）−
ノルエフェドリン（151mg、1mmol）の溶液に周囲温度で
加え、16時間撹拌した。前記溶液に、THF（10ml）中の
溶液としてα−テトラロン（2.92g、19.7mmol）を１時
間かけて加え、添加が完了した後に15分間撹拌し、０℃
に冷却し、そしてメタノール（27ml）で急冷した。急冷
した反応液を18時間撹拌した後、真空下で溶液を除去
し、残留油を塩化メチレン（50ml）中に溶解し、pH4の
リン酸緩衝液（50ml）、水（50ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで処理し、そして、真空下で溶媒を除去する
と、（Ｓ）テトラロール2.88g（収率95％）が得られ
た。82％ee（鏡像異性体比＝91:9）。
実施例３ R1がMe、R2がCH3、そしてR3がフェニル基である式
（IA）で表わされる化合物の調製 （1S,2R）−（＋）−ノルエフェドリン（7.78g、51mm
ol）、トルエン（150ml）、及びトリメチルボロキシン
（4.8ml）を周囲温度で一緒にし、５日間撹拌した。残
りの容積が約70mlになるまで、水、トルエン、及び過剰
のボロキシンを留去した。反応液にトルエン（３×90m
l）を加え、真空下でトルエンの残りを除去すると、淡
黄色の油状のオキサアザボロリジン（8.71g、98％）が
得られた。1 H MNR（C6D6）δ;7.36−6.98（m,5H）,5.33（d,J＝8H
z,1H）,3.43（dq,J＝8Hz,J＝6Hz,1H）,2.72（bs,1H）,
0.37（s,3H）,0.36（d,J＝6Hz,3H）。
α−テトラロン（2.92g、19.7mmol）、THF（80ml）、
及びノルエフェドリンから誘導されたオキサアザボロリ
ジン（218mg、1.2mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で75分
間かけて、ボランメチルスルフィド複合体（THF中で2
M、7.0ml、14mmol）を加えた。添加が完了した後に、内
容物を更に15分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてメタノ
ール（27ml）で急冷した。急冷した反応液を18時間撹拌
した後、真空下で溶媒を除去し、残留油を塩化メチレン
（50ml）中に溶解し、pH4のリン酸緩衝液（50ml）、水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、そし
て、真空下で溶媒を除去すると、（Ｓ）テトラロール3.
16g（80％ee）が無色油状体として得られた。
実施例４ R1がＨであり、そしてＤが である式（II）で表わされる化合物のその場での調製 ボランメチルスルフィド複合体（正味、〜10M、1.4m
l、14mmol）を、THF（70ml）中のシス，エキソ−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシボルナン［J.Chem.Soc.（Ｃ）49,
1970］（169mg、1mmol）の溶液に周囲温度で加え、16時
間撹拌した。前記溶液に、THF（10ml）中の溶液として
α−テトラロン（2.92g、19.7mmol）を１時間かけて加
え、添加が完了した後に15分間撹拌し、０℃に冷却し、
そしてメタノール（27ml）で急冷した。急冷した反応液
を18時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、残留油を
塩化メチレン（50ml）中に溶解し、pH4のリン酸緩衝液
（50ml）、水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで処
理し、そして、真空下で溶媒を除去すると、（Ｒ）テト
ラロール2.89g（収率97％）が得られた。84％ee。
実施例５ R1がＨであり、そしてＤが である式（II）で表わされる化合物のその場での調製並
びにアセトフェノンの還元 ボランメチルスルフィド複合体（正味、〜10M、1.4m
l、14mmol）を、THF（70ml）中のシス，エキソ−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシボルナン［J.Chem.Soc.49,1970］
（169mg、1mmol）の溶液に周囲温度で加え、16時間撹拌
した。前記溶液に、THF（10ml）中の溶液としてアセト
フェノン（2.36g、24.6mmol）を１時間かけて加え、添
加が完了した後に15分間撹拌し、０℃に冷却し、そして
メタノール（27ml）で急冷した。急冷した反応液を18時
間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、残留油を塩化メ
チレン（50ml）中に溶解し、pH4のリン酸緩衝液（50m
l）、水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理
し、そして、真空下で溶媒を除去すると、（Ｒ）フェネ
チルアルコール2.17g（収率92％）が得られた。88％e
e。
実施例６ R1がCH3であり、そしてＤが である式（II）で表わされる化合物の調製並びにα−テ
トラロンの還元 シス，エキソ−３−アミノ−２−ヒドロキシボルナン
（1.0g、5.9mmol）、トルエン（18ml）、及びトリメチ
ルボロキシン（0.56ml）を周囲温度で一緒にし、16時間
撹拌した。残りの容積が約8mlになるまで、水、トルエ
ン、及び過剰のボロキシンを留去した。反応液にトルエ
ン（３×11ml）を加え、真空下でトルエンの残りを除去
すると、淡黄色の油状のオキサアザボロリジン（1.10
g、98％）が得られた。α−テトラロン（2.92g、19.7mm
ol）、THF（80ml）、及びシス，エキソ−３−アミノ−
２−ヒドロキシボルナンから誘導されたオキサアザボロ
リジン（228mg、1.2mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で75
分間かけて、ボランメチルスルフィド複合体（THF中で2
M、7.0ml、14mmol）を加えた。添加が完了した後に、内
容物を15分間撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（27m
l）で急冷した。急冷した反応液を18時間撹拌した後、
真空下で溶媒を除去し、残留油を塩化メチレン（50ml）
中に溶解し、pH4のリン酸緩衝液（50ml）、水（50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、そして、真空下
で溶媒を除去すると、無色の油状の（Ｒ）テトラロール
3.16g（90％ee）が得られた。
実施例７ R1がＨ、R2がｔ−ブチル基、そしてR3がフェニル基であ
る式（Ｉ）で表わされる（4S,5R）化合物のその場での
調製及びα−テトラロンの還元 ボランメチルスルフィド複合体（正味、〜10M、0.44m
l、4.4mmol）を、THF（22ml）中の（1R,2S）−２−tert
−ブチル−２−アミノフェニルエタノール［Angew.Che
m.Int.Ed.Engl.26,1141（1987）］（120mg、0.62mmol）
の溶液に周囲温度で加え、16時間撹拌した。前記溶液
に、THF（3ml）中の溶液としてα−テトラロン（906m
g、6.2mmol）を１時間かけて加え、添加が完了した後に
15分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてメタノール（20m
l）で急冷した。急冷した反応液を18時間撹拌した後、
真空下で溶媒を除去し、残留油を塩化メチレン（30ml）
中に溶解し、pH4のリン酸緩衝液（30ml）、水（30ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、そして、真空下
で溶媒を除去すると、（Ｒ）テトラロール841mg（収率9
1％）が得られた。82％ee。
実施例８ R1がCH3、R2がｔ−ブチル基、そしてR3がフェニル基で
ある式（IA）で表わされる（4S,5R）化合物の調製及び
α−テトラロンの還元 （1R,2S）−２−tert−ブチル−２−アミノフェニル
エタノール（1.0g、5.2mmol）、トルエン（16ml）、及
びトリメチルボロキシン（0.50ml）を周囲温度で一緒に
し、16時間撹拌した。残りの容積が約8mlになるまで、
水、トルエン、及び過剰のボロキシンを留去した。反応
液にトルエン（３×10ml）を加え、真空下でトルエンの
残りを除去すると、淡黄色の油状のオキサアザボロリジ
ン（1.10g、98％）が得らた。α−テトラロン（2.92g、
19.7mmol）、THF（80ml）、及び（1R,2S）−２−tert−
ブチル−２−アミノフェニルエタノールから誘導された
オキサアザボロリジン（228mg、1.2mmol）の溶液に、窒
素雰囲気下で75分間かけて、ボランメチルスルフィド複
合体（THF中で2M、7.0ml、14mmol）を加えた。添加が完
了した後に、内容物を更に15分間撹拌し、０℃に冷却
し、そしてメタノール（27ml）で急冷した。急冷した反
応液を18時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、残留
油を塩化メチレン（50ml）中に溶解し、pH4のリン酸緩
衝液（50ml）、水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で処理し、そして、真空下で溶媒を除去すると、無色の
油状の（Ｒ）テトラロール3.1g（90％ee）が得られた。
実施例９〜18 α−テトラロンを、以下に示すプロキラルなケトンに
置き換えること以外は、実施例２で示したのと実質的に
同じ手順を用いて、以下のケトンのアルコールを調製し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 35/23 9155−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 35/23 213/00 7457−4Ｈ 213/00 215/30 7457−4Ｈ 215/30

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1は、水素原子であり;R2及びR3はシンであり;
    R2は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
    〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれ
    ぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜８の
    アルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であり；そし
    て、R3は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素
    数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下で
    それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
    ８のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基である
    が；但し、（ａ）R2又はR3の１つが、場合により炭素数
    １〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
    はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されてい
    ることのある、フェニル基である場合には、R2及びR3は
    同一でないものとし、そして（ｂ）R2がメチル基であ
    り、R3がフェニル基である場合には、R1は水素原子であ
    るものとする］で表わされるキラルなオキサアザボロリ
    ジン。
  2. 【請求項２】R2が炭素数１〜８のアルキル基であり、R3
    が、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜
    ８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれぞ
    れ独立に置換されていることのある、ベンジル基、又は
    フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がメチル基であり、R3がフェニル基であ
    る、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】前記化合物が（4R,5S）−４−メチル−５
    −フェニル−1,3,2−オキサアザボロリジンである請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】前記化合物が（4S,5R）−４−メチル−５
    −フェニル−1,3,2−オキサアザボロリジンである請求
    項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が、場合により炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３
    個以下でそれぞれ独立に置換されていることのある、ベ
    ンジル基、又はフェニル基である、請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】式 ［式中、R1は、水素原子、場合により炭素数１〜８のア
    ルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハロ
    ゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されていること
    のある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若し
    くはフェニル基であり;Dは、場合により炭素数１〜８の
    アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハ
    ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
    とのある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若
    しくはフェニル基３個以下で場合によりそれぞれ独立に
    置換されていることのある、シス縮合の４〜６員の炭素
    単環式環であるか；場合により炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハロゲン原
    子３個以下でそれぞれ独立に置換されていることのあ
    る、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若しくは
    フェニル基３個以下で場合によりそれぞれ独立に置換さ
    れていることのある、シス縮合の６〜９員の炭素二環式
    系であるか；又は構造 （式中、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、炭素数
    １〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
    はハロゲン原子である）を有するシス縮合の系である］
    で表わされるキラルなオキサアザボロリジン。
  8. 【請求項８】Ｄが である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｄが である、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式 ［式中、R1は、水素原子であり;R2及びR3はシンであり;
    R2は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
    〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれ
    ぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜８の
    アルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であり；そし
    て、R3は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素
    数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下で
    それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
    ８のアルキル基、ベンジル基、又はフェニル基である
    が；但し、（ａ）R2又はR3の１つが、場合により炭素数
    １〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
    はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されてい
    ることのある、フェニル基である場合には、R2及びR3は
    同一でないものとし、そして（ｂ）R2がメチル基であ
    り、R3がフェニル基である場合には、R1は水素原子であ
    るものとする］で表わされる化合物。
  11. 【請求項１１】R1が水素原子であり、R2がメチル基であ
    り、そしてR3がフェニル基である、請求項10に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】Ｃ−４炭素原子がＲ絶対立体化学を有
    し、Ｃ−５炭素原子がＳ絶対立体化学を有する、請求項
    11に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｃ−４炭素原子がＳ絶対立体化学を有
    し、Ｃ−５炭素原子がＲ絶対立体化学を有する、請求項
    11に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式 ［式中、R1は、水素原子、場合により炭素数１〜８のア
    ルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハロ
    ゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されていること
    のある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、若し
    くはフェニル基であり;Dは、場合により炭素数１〜８の
    アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、若しくはハ
    ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
    とのある、炭素数１〜８のアルキル基、若しくはフェニ
    ル基３個以下で場合によりそれぞれ独立に置換されてい
    ることのある、シス縮合の４〜６員の炭素単環式環であ
    るか；場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
    〜８のアルコキシ基、若しくはハロゲン原子３個以下で
    それぞれ独立に置換されていることのある、炭素数１〜
    ８のアルキル基、ベンジル基、若しくはフェニル基３個
    以下で場合によりそれぞれ独立に置換されていることの
    ある、シス縮合の６〜９員の炭素二環式系であるか；又
    は構造 （式中、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、炭素数
    １〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又
    はハロゲン原子である）を有するシス縮合の系である］
    で表わされる化合物。
  15. 【請求項１５】式（IA） ［式中、R1Aは、水素原子、場合により炭素数１〜８の
    アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲ
    ン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されていることの
    ある、炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、又はフ
    ェニル基であり;R2A及びR3Aはシンであり;R2Aは、場合
    により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアル
    コキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に
    置換されていることのある、炭素数１〜８のアルキル
    基、ベンジル基、又はフェニル基であり；そして、R3A
    は、場合により炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜
    ８のアルコキシ基、又はハロゲン原子３個以下でそれぞ
    れ独立に置換されていることのある、炭素数１〜８のア
    ルキル基、ベンジル基、又はフェニル基であるが；但
    し、（ａ）R2A又はR3Aの１つが、場合により炭素数１〜
    ８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハ
    ロゲン原子３個以下でそれぞれ独立に置換されているこ
    とのある、フェニル基である場合には、R2A及びR3Aは同
    一でないものとし、そして（ｂ）R2Aがメチル基であ
    り、R3Aがフェニル基である場合には、R1Aは水素原子で
    ある］で表わされるキラルなオキサアザボロリジンの存
    在下で、プロキラルなケトンをボラン還元剤と反応させ
    ることを含む、前記プロキラルなケトンを、実質的に鏡
    像異性的に純粋なアルコールに立体選択的に還元する方
    法。
  16. 【請求項１６】請求項７に記載のキラルなオキサアザボ
    ロリジンの存在下で、プロキラルなケトンをボラン還元
    剤と反応させることを含む、前記プロキラルなケトン
    を、実質的に鏡像異性的に純粋なアルコールに立体選択
    的に還元する方法。
  17. 【請求項１７】キラルなオキサアザボロリジンをその場
    で生成する、請求項15に記載の方法。
  18. 【請求項１８】キラルなオキサアザボロリジンをその場
    で生成する、請求項16に記載の方法。
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