FI108297B - Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä - Google Patents

Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä Download PDF

Info

Publication number
FI108297B
FI108297B FI942240A FI942240A FI108297B FI 108297 B FI108297 B FI 108297B FI 942240 A FI942240 A FI 942240A FI 942240 A FI942240 A FI 942240A FI 108297 B FI108297 B FI 108297B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
optionally substituted
heterocyclyl
Prior art date
Application number
FI942240A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942240A0 (fi
FI942240A (fi
Inventor
George J Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI942240A0 publication Critical patent/FI942240A0/fi
Publication of FI942240A publication Critical patent/FI942240A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108297B publication Critical patent/FI108297B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0211—Oxygen-containing compounds with a metal-oxygen link
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0252—Nitrogen containing compounds with a metal-nitrogen link, e.g. metal amides, metal guanidides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
    • B01J31/14—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides of aluminium or boron
    • B01J31/146—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides of aluminium or boron of boron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

108297
Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee prokiraalisten ketonien enan-5 tioselektiivistä pelkistämistä käyttäen boraanipelkistys-ainetta uuden ja arvokkaan kiraalisen oksatsaborolidiini-katalyytin läsnä ollessa sekä tiettyjä mainituista kiraa-lisista oksatsaborolidiinikatalyyteistä, jotka ovat käyttökelpoisia mainitussa pelkistyksessä.
10 Prokiraalisten ketonien enantioselektiivinen pel kistäminen olennaiselta osin enantiomeerisesti puhtaiden alkoholien saamiseksi on kauan ollut synteettisen orgaanisen kemian harjoittajien pyrkimyksenä. On esitelty suuri joukko reagenssejä jotka vaikuttavat tällaiseen muodonmuu-15 tokseen. (Katso esimerkiksi Coreyn US-patenttijulkaisu 4 943 635, jonka sisältämä asia sisällytetään tähän viitteeksi ). Nämä menetelmät kärsivät kuitenkin yhdestä tai useammasta seuraavista haittapuolista: (a) tuotteessa on läsnä epäpuhtautena hyväksymiskelvottomia määriä ei-toi-20 vottua enantiomeeriä; (b) alkoholin matalat saannot; (c) reaktion suorittamisen vaikeus; (d) katalyytin valmistamisen kalleus; (e) katalyytin valmistamisen vaikeus; tai (f) soveltumattomuus substituoitujen prokiraalisten keto-
• I
nien laajaan alueeseen.
Τ', 25 Coreyn patentissa supra, sekä Merckin EP-hakemus- ‘ julkaisuissa 0 453 288 Ai ja 0 453 298 A2, enantioselek- • · · *· tiivisesti tehokkaat oksatsaborolidiinikatalyytit on di- • · · substituoitu jäljempänä olevan kaavan (I) Cs-hiiliatomiin. V * Silloin kun mainittua hiiliatomia ei ole disubstituoitu, 30 on enantioselektiivisyyden ilmoitettu olevan paljon alempi "**i (katso Martens et ai, Tetrahedron:Asymmetry, 3, 347 - 50 (1992)).
• · ·
Rinnakkaisessa hakemuksessa PCT/US93/00 687 on ku- • · · vattu että cis-difenyylisubstituoidut oksatsaborolidiinit • » * 35 ovat käyttökelpoisia katalyyttejä prokiraalisten ketonien » · 108297 2 enantioselektiivisessä pelkistyksessä optisesti aktiivisiksi alkoholeiksi. Siinä osoitettiin disubstituution C5-hiiliatomissa olevan tarpeeton. Jotta saataisiin suuri enantiomeerinen ylimäärä prokiraalisten ketonien pelkis-5 tyksessä on ensisijaisen tärkeää, että oksatsaborolidiini-katalyytin yksi sivu on täydellisesti estetty.
Tästä syystä tämän keksinnön kohteena on tuottaa cis-dialkyyli-, cis-C-4-alkyyli, C-5-fenyyli- ja cis-C-4-fenyyli, C-5-alkyylisubstituoituja kiraalisia oksatsaboro-10 lidiiniyhdisteitä, jotka kykenevät suuntaamaan prokiraalisten ketonien enantioselektiivisen pelkistyksen muodostamaan olennaiselta osin enantiomeerisesti puhtaita alkoholeja.
Edelleen tämän keksinnön kohteena on tuottaa mai-15 nittuja kiraalisia oksatsaborolidiiniyhdisteitä, jotka on helppo valmistaa suhteellisen halvoista lähtöaineista tai helposti saatavilla olevista lähtöaineista.
Vielä eräs tämän keksinnön kohde on tuottaa menetelmä mainittujen kiraalisten oksatsaborolidiiniyhdistei-20 den käyttämiseksi katalyytteinä prokiraalisten ketonien enantioselektiivisessä pelkistyksessä tuottaen olennaiselta osin enantiomeerisesti puhtaita alkoholeja.
"·. Yhteenveto keksinnöstä Tämä keksintö tuottaa kiraalisen oksatsaborolidii- .·/. 25 niyhdisteen, jolla on kaava ;·. : R2 R3
:i K
HN 0 30 xEr , ·:··: Rl i " . jossa R1 on vety tai heterosyklyyli; R2 ja R3 ovat syn; R2 35 on C1.8-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka 3 108297 on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmel-la C^g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä; ja R3 on C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan 5 kolmella C^.g-alkyylillä, C1_8-alkoksilla tai halogeeniryhmällä; edellyttäen että (a) R2 ja R3 eivät ole identtisiä silloin kun joko R2 tai R3 on fenyyli valinnaisesti substi-tuoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä ja että (b) kun R2 on CH3 10 ja R3 on fenyyli, R1 on H.
Erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset tämän keksinnön mukaiset, joissa R2 on Cj.g-alkyyli ja R3 on bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna”' 15 erikseen korkeintaan kolmella C^.g-alkyylillä, Cj.g-alkok- silla tai halogeeniryhmällä. Vielä erityisemmin edullisia ovat tähän ryhmään kuuluvat yhdisteet, joissa R2 on metyyli ja R3 on fenyyli ja erityisesti (4R,5S)-4-metyyli-5-fenyy-li-1,3,2-oksatsaborolidiini ja (4S,5R)-4-metyyli-5-fenyy-20 11-1,3,2-oksatsaborolidiini.
Edullisia ovat myös ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, . valinnaisesti substituoituna erikseen C^g-alkyyli-, C^.g- alkoksi- tai halogeeniryhmillä.
; 25 Tämä keksintö tuottaa edelleen kiraalisen oksatsa- • · · .·, * borolidiinin, jolla on kaava £ o . 30 HNNr0 , i.
Rl
1I
4 108297 jossa R1 on vety, C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna korkeintaan kolmella C^.g-alkyyli-, C^.g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä; D on cis-yhteensulautunut 4 - 6-jäseninen hiilimonosyklin-5 en rengas, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella Cj.g-alkyylillä, heterosyklyylillä tai fenyylillä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^.g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä; cis-yhteensulautunut 6 - 9-jäseninen hiili-10 bisyklinen järjestelmä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, heterosyklyylillä tai fenyylillä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^.g-alkoksi-tai halogeeniryhmällä; tai cis-yhteensulautunut järjestel-15 mä, jolla on rakenne 20 ' jossa R6 ja R7 on kumpikin erikseen H, C^.g-alkyyli, C^g-al-; 25 koksi tai halogeeni.
\ ’ Erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdis- • · · ' / teitä ovat edeltävässä kappaleessa kuvatut kaavan (II) mu- ««· ···* kaiset yhdisteet joissa D on cis-yhteensulautunut 7-jäse- • · « *♦* * ninen hiilibisyklinen järjestelmä. Vielä erityisemmin
30 edullisia ovat tämän edullisen ryhmän yhdisteet joissa D
• · * · · • · on • « /Ä/Ch3 /^vch3 o 35 W tal x / · 5 108297
Vielä edelleen tämä keksintö tuottaa reaktiivisia välimuotoboraaniyhdisteitä, joilla on kaava R2 R3
5 tW
Hl.
Rl 10 m jossa R1 on vety tai heterosyklyyli; R2 ja R3 ovat syn; R2 on C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmel-15 la C^g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä; ja R3 on Ci.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, Cj.g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä; edellyttäen että (a) R2 ja R3 eivät ole identtisiä 20 silloin kun joko R2 tai R3 on fenyyli valinnaisesti substi-tuoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä, ja että (b) kun Rz on CH3 ja R3 on fenyyli, R1 on H.
Tämä keksintö tuottaa edelleen reaktiivisia väli-25 vaiheboraaniyhdisteitä, joilla on kaava .V; /Ov
V O
5:* η3βθ.·^;ο
30 HI
Rl 9 jossa R1 on vety, C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli 35 tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna korkeintaan koi- *· » · * * 6 108297 mella Cj.g-alkyyli-, Cj.g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä; D on cis-yhteensulautunut 4 - 6-jäseninen hiilimonosykli-nen rengas, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, heterosyklyylillä tai 5 fenyylillä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä; cis-yhteensulautunut 6 - 9-jäseninen hiili-bisyklinen järjestelmä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, heterosyklyy-10 Iillä tai fenyylillä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^.g-alkyyli-, C^.g-alkoksi-tai halogeeniryhmällä; tai cis-yhteensulautunut järjestelmä, jolla on rakenne R*.
20 jossa R6 ja R7 on kumpikin erikseen H, Cj.g-alkyyli, C^.g-al-, . koksi tai halogeeni.
Tämä keksintö koskee myös menetelmää prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi enantioselektiivisesti, käsittäen : 25 mainitun ketonin reaktion boraani-pelkistysaineen kanssa ·.*·; sellaisen kiraalisen oksatsaborolidiinikatalyytin läsnä ollessa, jolla on kaava (IÄ), • · · » · ·
R2R R3A
·:·: 30 VY
«V
:7: ; 35 pj • · ♦ · 7 108297 jossa R1A on vety, C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyy-li tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^g-alkoksi- tai halogeeni-ryhmällä; R2a ja R3a ovat syn; R2A on C^.g-alkyyli, bentsyy-5 li, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^-alkok-si- tai halogeeniryhmällä; ja R3a on C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, C^g-alkok-10 si- tai halogeeniryhmällä; edellyttäen että (a) R2A ja R3A eivät ole identtisiä silloin kun joko R2A tai R3A on fenyyli valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella Ci.g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeenilla, ja että (b) kun R2a on CH3 ja R3A on fenyyli, R1A on H, tai kaava 15 (II), reaktiolle inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on noin -20 °C - noin 50 eC, noin 5 minuutin - noin 24 tunnin ajan.
Erityisen edullinen menetelmä edellä kuvatun menetelmän suojapiirin sisällä on menetelmä, jossa kaavan (I) 20 tai kaavan (II) mukaiset oksatsaborolidiinikatalyytit muodostetaan in situ.
“·. Havaitaan, että tämän keksinnön mukaiset uudet kaa van (I) mukaiset yhdisteet kuuluvat tämän keksinnön mukai- V', siin kaavan (IA) mukaisiin oksatsaborolidiiniyhdisteisiin, * I i I ; 25 jotka kaikki ovat käyttökelpoisia enantioselektiivisinä
* * I
• katalyytteinä prokiraalisten ketonien boraanipelkistyksis- ···’:' sä.
• · · • · · '.* * Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä Tämän keksinnön mukaiset kaavojen (I), (IÄ) ja (II) 30 mukaiset yhdisteet on helppo valmistaa. Näin ollen yhtä * *’: enantiomeeriä 1,2-substituoidusta 2-aminoetanolista sus- .1. pendoidaan reaktiolle inerttiin liuottimeen kuten tetra- • · · • · < . hydrofuraaniin, ksyleeniin, tolueeniin, bentseeniin, kloo- ribentseeniin tai vastaaviin ja lämmitetään lämpötilaan, • * : 35 joka on noin 60 °C;sta noin kiehumiseen, edullisesti noin t * · 8 108297 60 eC:seen. Reaktioseosta sekoitetaan noin 5 minuutin -noin 15 minuutin ajan tässä lämpötilassa; edullinen on aikamäärä, joka tarvitaan disubstituoidun aminoetanolijohdannaisen täydelliseen liukenemiseen. Sitten reaktioseos 5 käsitellään boraanilla, trialkyyliboroksiinilla, alkyyli-boronihapolla tai aryyliboronihapolla ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Tätä reaktiota varten sopivia boroksii-neja ovat boroksiinit, joilla on kaava 10 f8 J 1
15 V
jossa R8 on C1.8-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fe-nyyli substituoituna korkeintaan kolmella Cj.g-alkyyli-, C^g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä. Reaktioseosta sekoite-20 taan noin yhden tunnin ajan - noin 24 tunnin ajan, edullisesti noin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Kaavan (I), kaavan (lA) tai kaavan (XI) mukainen oksatsaborolidiiniyhdiste eristetään sitten poistamalla vesi ja ylimääräinen borok-• ·’ siini tai kehittämällä vetyä silloin kun käytetään boraa- ' 25 nia ja käyttämällä standarditekniikkaa, joka on tuttu ta- \ ·; vallisen synteettisen orgaanisen kemian alan taitajalle.
Optisesti puhtaita 1,2-disubstituoituja erytro-a-: Γ: aminoalkoholeja on saatavissa kaupallisesti tai vaihtoeh toisesti niitä voidaan helposti valmistaa. Täten, kaavan ....: 30 (I) tai (ΙΛ) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan .···. optisesti puhdasta 1,2-disubstituoitua erytro-a-aminoalko- / holia valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Reetz ’·' ' et ai., Angew. Chemie. Int. Ed. Eng., 26, 1141 - 43 (1987). Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 35 sopivaa optisesti puhdasta syklistä tai bisyklistä a-ami- 9 108297 noalkoholia voidaan valmistaa menetelmällä jonka ovat kuvanneet Matsunaga et ai., Tetrahedron Letters, 32, 7715 -18 (1991).
Tässä käytettävät boroksiiniyhdisteet on myös help-5 poa valmistaa silloin kun niitä ei ole helposti saatavilla. Trialkyyli- tai triaryyliboraanin reaktio boorioksidin kanssa palautusjäähdytyksellä noin 24 tunnin - noin 48 tunnin ajan inertissä kaasukehässä tuottaa helposti trialkyyli- tai triaryyliboroksiinijohdannaiset. Vaihtoehtoi-10 sesti, boraanin, trialkyyliboraatin tai triaryyliboraatin reaktio sopivan Grignardin reagenssin kanssa, jonka kaava on R8-Mg-X, jossa R8 on C^g-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna korkeintaan kolmella C^g-al-kyyli-, C^g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä kuten kloorilla 15 tai fluorilla sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä noin -20 °C - noin 50 eC:ssa johtaa R8-substituoituun boronihap-poon työstettäessä. Jatkettu refluksointi käyttäen Dean-Stark-loukkua veden poistamiseksi muodostaa R8-substituoi-20 tua boroksiinijohdannaista.
Boronihapot, joita tässä käytetään, ovat alalla hy-vin tunnettuja. Tämän vuoksi boronihapot voidaan valmistaa menetelmällä, jonka on kuvannut Corey, supra, tai siinä tekstissä käytetyissä viitteissä kuvatuilla hyvin tunne-25 tuilla menetelmillä.
‘ / Tämän keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan an- • · * ·;·· tamalla sellaisen prokiraalisen ketonin, jonka kaava on • · · . - . _ V ’ R R CO, jossa R ja R ovat kuten jäljempänä kuvataan, rea goida boraanipelkistysaineen kanssa kaavan (I), kaavan (Ia) f ”**: 30 tai kaavan (II) mukaisen kiraalisen oksatsaborolidiinika- ' talyytin läsnä ollessa. Mainittu menetelmä tuottaa tulok- y»,' sena mainitun prokiraalisen ketonin enantioselektiivisen * * t pelkistymisen siten, että ainoastaan toinen kahdesta mahdollisesta alkoholienantiomeeristä muodostuu, vastaavaa • *·* 35 enantiomeeriä suosien. Saavutettava enantioselektiivisyy- * t · 10 1 08297 den aste vaihtelee riippuen prokiraalisen ketonin muodostavaan karbonyyliryhmään kiinnittyneiden R4- ja Rs-ryhmien koosta. Silloin kun R4- ja R5-ryhmät ovat kooltaan samanlaisia on enantioselektiivisyysaste alempi. Kun R4- ja R5-5 ryhmien kokoero kasvaa tulee enantioselektiivisyyden aste suuremmaksi. Edellytetään kuitenkin, että ryhmien R4 ja R5 koko ei ole ainoa määräävä tekijä, joka vaikuttaa saavutettavaan enantioselektiivisyyden asteeseen. Tavallisesti, prokiraalisilla ketoneilla, joissa R4 ja R5 ovat ainakin 10 hieman erilaisia kooltaan, saadaan vähintään 90 % halutusta enantiomeeristä. Tyypillisesti saadaan kuitenkin enemmän kuin 90 % haluttua enantiomeeriä.
Prokiraalinen ketoni liuotetaan sopivaan reaktiolle inerttiin liuottimeen, kuten tolueeniin, dietyylieette-15 riin, dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin tai vastaavaan. Edullinen on tetrahydrofuraani. Katalyyttisesti tehokas määrä kaavan (I), kaavan (IÄ) tai kaavan (II) mukaista ki-raalista oksatsaborolidiiniyhdistettä lisätään reaktio-seokseen noin -78 °C:ssa - noin huoneenlämpötilassa, edul-20 lisesti huoneenlämpötilassa; edullinen lämpötila vaihtelee kuitenkin riippuen käytettävästä kyseisestä boraanipelkis-"·. tysaineesta. Edullinen mainitun katalyytin määrä on noin 5-10 mol-% mainittuun ketoniin nähden. Sitten reaktio-ν'. seos käsitellään hitaasti noin 2,1 hydridi-ekvivalentilla ; 25 boraanipelkistysainetta kuten boraanidimetyylisulfidikomp- • / leksia,boraanitetrahydrofuraanikompleksia, katekoliboraa- *·« nia tai vastaavaa. Silloin kun prokiraalinen ketoni sisäl- • · »
* · · i C
*·* * tää R - tai R -ryhmän, jossa on boraania koordinoiva funk tionaalisuus, ovat ylimääräiset hydridi-ekvivalentit pel-30 kistävää ainetta tarpeellisia. Yleisesti edullinen sen ·*"*: käytön helppouden vuoksi on boraanidimetyylisulfidikomp- •l. leksi. Yleisesti pelkistävä aine lisätään nopeudella, joka * · · soveltuu katalyyttisen reaktion nopeuteen. Joskus reaktio ;· on lopussa heti kun kaikki pelkistävä aine on lisätty, | ' : 35 mikä voidaan määrittää seuraamalla reaktion kulkua ohut- X1 i 08297 kerroskromatografialla orgaanisen kemian standardikäytän-nön mukaisesti. Toisinaan saattaa kuitenkin olla toivottavaa antaa reaktioseoksen sekoittua pidempien ajanjaksojen ajan, kuten yön yli, tai lämmittää reaktioseos lämpötiloi-5 hin, jotka ovat korkeintaan 40 °C - 65 °C, jotta varmistutaan reaktion täydellisyydestä. Lisäksi joillakin lähtöaineilla ja pelkistävillä aineilla saattaa olla tarpeen sekoittaa reaktioseosta -78 °C:ssa pitkähkön ajanjakson, kuten 16 tuntia. Tavallisesti reaktioseosta sekoitetaan 10 noin huoneenlämpötilassa noin 15 minuutin ajan. Sitten reaktion lämpötila säädetään 0 °C:seen ja reaktio lopetetaan protonilähteellä. Mainittu protonilähde, tavallisesti alempi alkanoli kuten metanoli, lisätään hitaasti eksotermisen reaktion hallitsemiseksi. Tuote erotetaan poistamal-15 la liuotin alipaineessa mitä seuraa jakautuminen orgaaniseen liuottimeen ja vesipohjaiseen happoon mitä seuraa kerrosten erottaminen ja puhdistaminen orgaanisen kemian standarditekniikoilla.
Erityisen edullinen tämän keksinnön mukainen mene-20 telmä suoritetaan antamalla prokiraalisen ketonin, jonka kaava on R4R5CO, jossa R4 ja R5 on määritelty jäljempänä, reagoida boraanipelkistysaineen kanssa kaavan (I), kaavan > < · .:, (IA) tai kaavan (II) mukaisen kiraalisen oksatsaborolidii- .·, nikatalyytin, joka on muodostettu in situ aminoalkoholi- ! 25 johdannaisesta, kanssa. Näin ollen aminoalkoholijohdannai- * / nen, jonka kaava on H2NCHR2CHR3OH, jossa R2 ja R3 ovat kuten • * · ···· edellä kuvattiin, liuotetaan inertissä kaasukehässä huo- • · · • * · '·' * neenlämpötilassa sopivaan reaktiossa inerttiin liuottimeen kuten dietyylieetteriin, tolueeniin, dioksaaniin, tetra-*:**: 30 hydrofuraaniin tai vastaavaan. Edullisia ovat tolueeni ja * tetrahydrofuraani. Sitten reaktioseos käsitellään boraani- ,···, pelkistysaineella kuten boraanimetyylisulfidikompleksilla • · · tai boraanitetrahydrofuraanikompleksilla. Edullinen on boraanimetyylisulfidikompleksi. Reaktioseosta sekoitetaan • '/· 35 6 - 24 tunnin ajan ja prokiraalinen ketoni, jonka kaava on 12 1 08297 R4R5CO lisätään hitaasti 30 minuutin - 2 tunnin jakson aikana, riippuen lisättävän prokiraalisen ketonin määrästä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 5-30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään 0 °C:seen ja reaktio lopetetaan 5 protonilähteellä. Tavallisesti protonilähteenä käytetään edullisesti alempaa alkanolia kuten metanolia. Tuote erotetaan seuraamalla standardimenettelytapoja, jotka alan tuntija tietää.
Prokiraalinen ketoni voi olla mikä tahansa kaavan 10 R4R5C0 mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat erilaisia, ja joissa R4 ja R5 ovat inerttejä pelkistykselle boraanin vaikutuksesta. Lisäksi, mikäli käytetään riittävästi pelkistävää ainetta ottaen huomioon boraania koordinoivien subs-tituenttien läsnäolon R4:ssä tai R5:ssä, voivat tällöin R4 15 ja R5 olla täten substituoituja. Näin ollen R4 ja R5 voivat kumpikin erikseen olla mitä tahansa orgaanisia radikaaleja, esim. alkyylejä, aryylejä, alkenyylejä, ja ne voivat olla yhdistyneet muodostaen rengasjärjestelmän siten, että R4R5CO on syklinen, esim. tetraloni. Lisäksi R4 ja R5 voivat 20 olla erikseen substituoituja millä tahansa substituenteil-la kuten alkyyleillä, alkenyyleillä, aryyleillä, alkok-seilla, halogeeneillä, jne. Alan tuntija ymmärtää, että .:, silloin kun R4 tai R5 sisältää alkenyylisubstituentin, on .·, ; tarpeen valita sellainen boraanipelkistysaine, joka ei ky- 25 kene hydroboratoimaan olefiinia. Edelleen, mainitut ryhmät * .* R ja R voivat olla substituoituja boorikoordinoivilla • · · •”j substituenteilla edellyttäen, että käytetään riittävästi • · · *·* * pelkistysainetta ottaen huomioon tällaisen substituution.
Esimerkkejä boraania koordinoivista substituenteista, jot- *·**: 30 ka voivat olla läsnä, ovat amino ja tietyt heteroaryyli- ‘ ryhmät kuten tiatsolyyli, oksatsolyyli, pyridyyli ja vas- .···, taavat. Alan tuntija havaitsee, että ylimääräiset ekviva- * · · lentit boraanipelkistysainetta ovat tarpeen silloin kun mainituissa R4- tai R5-ryhmissä on läsnä boraania koordi-: 35 noivia substituentteja.
• · 13 108297
Kaavan (III) ja kaavan (IV) mukaiset tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat reaktion välivaiheita, jotka esiintyvät reaktion edistyessä. Joko kaavan (III) tai kaavan (IV) mukainen yhdiste muodostuu lisättäessä boraani-5 pelkistysaine reaktioseokseen, joka sisältää oksatsaboro- lidiinikatalyytin ja raaka-aineen, ja se on tulosta mainitun katalyytin reaktiosta mainitun boraanipelkistysaineen kanssa.
Näin ollen nämä oksatsaborolidiiniyhdisteet ovat 10 käyttökelpoisia enantioselektiivisinä katalyytteinä pro- kiraalisten ketonien pelkistämiseksi olennaiselta osin enantiomeerisesti puhtaiden alkoholien saamiseksi. Menetelmällä mainittujen alkoholien valmistamiseksi on paljon käyttöä, koska yhdisteen optisesti puhtaalla muodolla ori 15 usein suuresti erilainen reaktiivisuus tai käyttökelpoisuus biologisissa järjestelmissä. Näin valmistettuja optisesti puhtaita alkoholeja voidaan käyttää hyväksi välimuotoina farmaseuttisten, maatalouden tai vastaavien hyödyllisten tuotteiden synteesissä.
20 Seraavat käsitteet ja sanonnat tässä tekstissä ja liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa, on määritelty seuraavasti: 1. "Alkyyli" tarkoittaa haaroittunutta tai haaroit- .·. ; tumatonta tyydyttynyttä hiilivety ryhmää, joka sisältää 25 määrätyn lukumäärän hiiliatomeja, esim. ' C1-8. Esimerkkejä * · · *,* ovat, mutta ei näihin rajoittuen, metyyli, etyyli, isopro- • * · *;*j pyyli, n-butyyli, t-butyyli ja vastaavat.
• · « *·’ 2. "Alkenyyli" tarkoittaa haaroittunutta tai haa- roittumatonta tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää « 30 yhden tai useampia kaksoissidoksia ja määrätyn lukumäärän hiiliatomeja, esim. C2_4. Esimerkkejä ovat, mutta ei näihin rajoittuen, vinyyli, etylideeni, allyyli ja vastaavat.
• * t J.. 3. "Alkoksi" tarkoittaa haaroittunutta tai haaroit- * « tumatonta hiilivetyä, joka sisältää määrätyn lukumäärän : V 35 hiiliatomeja ja yhden happiatomin, jonka kautta mainittu ♦ · 14 108297 hiilivety on kiinnittynyt keskusrunkoon. Esimerkkejä ovat, mutta ei näihin rajoittuen, metoksi, etoksi ja vastaavat.
4. "Heterosyklyyli" tarkoittaa 5- tai 6-jäsenistä aromaattista ryhmää, joka sisältää korkeintaan kolme hete-5 roatomia, kunkin mainituista heteroatomeista ollessa N, O tai S, ja joka voi valinnaisesti olla bentso-yhteensulau-tunut, mainitun heterosyklyyliryhmän ollessa valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^-alkyyli-, Cj^.g-alkoksi- tai halogeeniryhmällä.
10 5. "Prokiraalinen ketoni", joka merkitään R4R5CO, on ketoni, jossa R4 ja R5 eivät ole identtisiä, siten että sekundaarisella pelkistymistuotteena olevalla alkoholilla R4R5CHOH on kiraalinen keskus alkoholihiilessä. Syklisillä prokiraalisilla ketoneilla käsitetään, että R4 ja R5 ovat 15 yhdistyneet muodostaen renkaan, joka sisältää ketonin, ja että näin muodostuneella renkaalla ei ole symmetriatasoa sen tason poikki, joka on vedetty kohtisuoraan sen tason kanssa, joka sisältää karbonyyliryhmän ja kaksi hiiliatomia, jotka ovat kiinnittyneet suoraan siihen, mainitun ta-20 son sisältäessä karbonyyliryhmän sekä hiili- että happiatomin sen pisteinä.
6. Reaktiossa inertti liuotin tarkoittaa liuotinta, joka ei vuorovaikute reagenssien, välituotteiden tai tuot- i teiden kanssa sellaisella tavalla, joka vaikuttaa haital-
« I I
25 lisesti haluttujen tuotteiden saantoon.
* < I
I « « *.1 7. "Syn" tarkoittaa, että substituentit, jotka ovat • · · ···· substituoituneet vierekkäisiin rengashiiliatomeihin ovat
Φ » I
*·1 1 sijoittuneet samalle puolelle tasoa, joka käsittää mainit tujen hiiliatomien välisen sidoksen ja ne sidokset, joilla 30 kumpikin mainituista hiiliatomeista on kiinnittynyt ren- • · 1 * : kaaseen.
• · · .···, 8. "Enantiomeerinen ylimäärä" tai e.e. on yhden • · · kahdesta enantiomeeristä ylimäärä toiseen nähden, tavalli-sesti ilmaistuna prosenttiosuutena, eli 90 % e.e. tarkoit- * « * · k • · 15 1 08297 taa, että kyseessä olevassa materiaalissa on läsnä 95 % yhtä enantiomeeriä ja 5 % toista.
9. "Boraania koordinoiva substituentti" on funktionaalinen ryhmä, jolla on kyky luovuttaa elektronipari boo- 5 rille muodostaen koordinaatiosidos mainitun boorin kanssa. Tyypillisiä esimerkkejä ovat, mutta ei näihin rajoittuen, amiinit ja erilaiset typpeä sisältävät heterosyklit.
10. "Hydridiekvivalentit" tarkoittavat sitä hydri-di- tai H'-ionien lukumäärää, joka muodostuu yhdestä moo- 10 lista annettua reagenssia, esim. yksi mooli boraani-tetra-hydrofuraanikompleksia muodostaa kolme moolia hydridi-io-neja ja siten sen katsotaan sisältävän kolme hydridiekvi-valenttia.
11. "Katalyyttisesti tehokas" tarkoittaa sitä ali-15 stökiömetristä määrää ainetta, joka on riittävä helpottamaan reagenssin konversiota halutuksi tuotteeksi tai tuotteiksi .
12. "Ympäristön lämpötila" tarkoittaa reaktiokolvia ympäröivän välittömän ulkoisen ympäristön lämpötilaa. Tämä 20 lämpötila on tavallisesti huoneenlämpötila (20 - 25 °C).
13. In situ on reaktio-olosuhde, jossa kaavan (I) " tai kaavan (II) mukaiset tämän keksinnön mukaiset kiraali- set oksatsaborolidiinit muodostuvat esimuodostaan aminoal- koholista ja boraanista. Prokiraalinen ketoni lisätään sen ; 25 jälkeen kun oksatsaborolidiini on muodostunut. Tämän kek- *· sinnön mukaisia kiraalisia oksatsaborolidiinejä ei eriste- • · · ··.: tä näissä olosuhteissa.
• · · V * 14. "Hiilimonosyklinen" tarkoittaa monosyklistä rengasta, joka sisältää ilmoitetun lukumäärän hiiliatome-·:··: 30 ja.
•***j 15. "Hiilibisyklinen" tarkoittaa mitä tahansa bi- • <·« ,1, syklistä järjestelmää, joka sisältää ilmoitetun lukumäärän ♦ * · hiiliatomeja.
’·;· Tätä keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.
: *: 35 Edellytetään kuitenkin, että tämä keksintö ei rajoitu näi- • · 16 108297 den esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin. Kaikki reaktiot suoritettiin inertissä kaasukehässä, kuten typessä tai argonissa, ellei toisin ole mainittu. Kaikki liuottimet ovat vedettömiä, eli ne sisältävät niin pienen määrän 5 vettä, että vesi ei vuorovaikute reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa sellaisella tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti haluttujen tuotteiden saantoon. Tässä käytettynä "THF" tarkoittaa tetrahydrofuraania.
Esimerkki 1 10 Kaavan (I) mukainen (4R,5S)-yhdiste, jossa R1 on H, R2 on CH3 ja R3 on fenyyli
Kaupallisesti saatavan (IS,2R)-(+)-norefedriinin (14,67 g, 97 mmol) liuokseen THF:ssa (16 ml) 0 eC:ssa lisättiin boraanimetyylisulfidikompleksia (2M THF:ssa, 48,5 15 ml, 97 mmol) 1 tunnin aikana. Reaktiota sekoitettiin 16 tunnin ajan, lämmitettiin 120 °C:seen THF:n ja dimetyyli-sulfidin tislaamiseksi pois, ja jäähdytettiin jolloin saatiin otsikon tuotetta valkoisena kiintoaineena. 1H-NMR (C6D6) 6 7, 18 - 6,97 (m, 5H), 5,46 (d,J = 8 Hz, 1H), 4,10 20 (dq, J = 8 Hz, J = 6 Ηζ,ΙΗ), 0,92 (d, J = 6 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13) δ 139,4, 128,0, 127,4, 126,1, 84,4, 53,9, 19,6.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistaminen in
• I
25 situ ja α-tetralonin pelkistäminen • · * * .* Boraanimetyylisulfidikompleksia (puhdas, n. 10 M, > * · 1,4 ml, 14 mmol) lisättiin (IS, 2R)-( + )-noref edriinin (151 • * · *·’ * mg, 1 mmol) liuokseen THF: ssa (70 ml) ympäristön lämpö tilassa ja sekoitettiin 16 tunnin ajan. a-tetralonia ’·*** 30 (2,92 g, 19,7 mmol) liuoksena THF:ssa (10 ml) lisättiin t · · ' .* edeltävään liuokseen 1 tunnin aikana, sekoitettiin 15 mi- .···. nuutin ajan sen jälkeen kun lisäys oli tehty, jäähdytet- * · r tiin 0 °C:seen ja reaktio lopetettiin metanolilla (27 ml). Kun lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin ajan, • 35 liuottimet poistettiin alipaineessa, jäljelle jäänyt öljy • » 17 108297 liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml), pestiin pH 4 fosfaattipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jolloin saatiin 2,88 g (95 % saanto) (S)-tetralolia. 82 % 5 e.e. (enantiomeerien suhde 91:9).
Esimerkki 3
Kaavan (IÄ) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on Me, R2 on CH3 ja R3 on fenyyli, valmistaminen (IS,2R)-(+)-norefedriiniä (7,78 g, 51 mmol), to-10 lueenia (150 ml) ja trimetyyliboroksiinia (4,8 ml) yhdistettiin ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin 5 päivän ajan. Vesi, tolueeni ja ylimääräinen boroksiini tislattiin pois kunnes jäljellä oli noin 70 ml:n tilavuus. Reaktio vietiin loppuun tolueenilla (3 x 90 ml), ja loput toluee-15 nista poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin oksatsabo-rolidiiniä vaaleankeltaisena öljynä (8,71 g, 98 %). 1H-NMR (C6D6) 6 7,36- 6,98 (m, 5H), 5,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,43 (dq, J = 8 Hz, J = 6 Ηζ,ΙΗ), 2,72 (bs, 1H), 0,37 (s, 3H), 0,36(d, J = 6 Hz, 3H). a-tetralonin (2,92 g, 19,7 mmol), 20 THF:n (80 ml) ja norefedriinistä johdetun oksatsaboroli-diinin (218 mg, 1,2 mmol) liuokseen lisättiin boraanime-tyylisulfidikompleksia (2M THF:ssa, 7,0 ml, 14 mmol) 75 minuutin aikana. Kun lisäys oli loppunut, sisältöä sekoi- « ; tettiin vielä 15 minuutin ajan, jäähdytettiin 0 °C:seen ja 25 reaktio lopetettiin metanolilla (27 ml). Sen jälkeen kun I «i *.1 lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin ajan, liuot- ·»« *“j timet poistettiin alipaineessa, jäljelle jäänyt öljy liuo- * · 1 *·1 ’ tettiin metyleenikloridiin (50 ml), pestiin pH 4 fosfaat tipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin magne- t.
30 siumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jol-\ 1ϊ loin saatiin 3,16 g (80 % e.e.) (S)-tetralolia värittömänä öljynä.
• 1 · « I · • » t i t » , I · · • 4 « > « 1Q 1 08297 Ιο
Esimerkki 4
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on H ja D
on \ / , valmistaminen in situ 5 Boraanimetyylisulfidikompleksia (puhdas, n. 10 M, 1.4 ml, 14 mmol) lisättiin cis-ekso-3-amino-2-hydroksibor-naanin [J.Chem.Soc.(C)49 1970] (169 mg, 1 mmol) liuokseen THF:ssa (70 ml) ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin 16 tunnin ajan. a-tetralonia (2,92 g, 19,7 mmol) liuoksena 10 THF:ssa (10 ml) lisättiin edeltävään liuokseen 1 tunnin aikana, sekoitettiin 15 minuutin ajan sen jälkeen kun lisäys oli tehty, jäähdytettiin 0 °C:seen ja reaktio lopetettiin metanolilla (27 ml). Kun lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin ajan, liuottimet poistettiin alipai-15 neessa, jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metyleeniklori-diin (50 ml), pestiin pH 4 fosfaattipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jolloin saatiin (R)-tet-ralolia 2,87 g (saanto 97 %) 84 % e.e.
20 Esimerkki 5
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on H ja D ’ /h, ch\ qh on 3 , valmistaminen in situ sekä asetofenonin
VT
‘ ( 25 pelkistäminen
• I
V·· Boraanimetyylisulfidikompleksia (puhdas, n. 10 M, m 1.4 ml, 14 mmol) lisättiin cis-ekso-3-amino-2-hydroksibor- :*£*: naanin [J.Chem.Soc. 49,1970] (169 mg, 1 mmol) liuokseen THF:ssa (70 ml) ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin 30 16 tunnin ajan. Asetofenonia (2,36 g, 24,6 mmol) liuoksena .···. THF:ssa (10 ml) lisättiin edeltävään liuokseen 1 tunnin β· aikana, sekoitettiin 15 minuutin ajan sen jälkeen kun li- V Σ säys oli tehty, jäähdytettiin 0 °C:seen ja reaktio lope- * < · tettiin metanolilla (27 ml). Kun lopetettua reaktiota oli % «V. 35 sekoitettu 18 tunnin ajan, liuottimet poistettiin alipai- . . neessa, jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metyleeniklori- • · 19 1 08297 diin (50 ml), pestiin pH 4 fosfaattipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jolloin saatiin (R)-fe-nyylietyylialkoholia. 2,17 g (saanto 92 %) 88 % e.e.
5 Esimerkki 6
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on CH3 ja m D on , valmistaminen sekä α-tetralonin pelkistä- 10 minen
Cis-ekso-3-amino-2-hydroksibornaania (1,0 g, 5,9 mmol), tolueenia (18 ml) ja trimetyyliboroksiinia (0,56 ml) yhdistettiin ympäröivässä lämpötilassa ja sekoitettiin 16 tunnin ajan. Vesi, tolueeni ja ylimääräinen boroTcsiini 15 tislattiin pois kunnes jäljellä oli noin 8 ml tilavuus. Reaktio vietiin loppuun tolueenilla (3 x 11 ml) ja loput tolueenista poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin ok-satsaborolidiinia vaalean keltaisena öljynä (1,1 g, 98 %). Liuokseen a-tetralonista (2,92 g, 19,7 mmol), THF:sta (80 20 ml) ja oksatsaborolidiinistä, joka oli johdettu cis-ekso- 3-amino-2-hydroksibornaanista (228 mg, 1,2 mmol) typpikaa-sukehän alaisena lisättiin boraanimetyylisulfidikompleksia (2 M THFtssa, 7,0 ml, 14 mmol) 75 minuutin aikana. Lisäyk-sen loputtua sisältöä sekoitettiin vielä 15 minuuttia, 25 jäähdytettiin 0 °C:seen ja reaktio lopetettiin metanolilla (27 ml). Kun lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin » · ajan liuottimet poistettiin alipaineessa, jäljelle jäänyt * · · « öljy liuotettiin metyleenikloridiin, (50 ml), pestiin pH 4 ♦ « « fosfaattipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin 30 magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jolloin saatiin (R)-tetralolia värittömänä öljynä 3,16 g • · *:· (90 % e.e. ).
·»(
I I I
I < I
• < · • · · * « · • · • 1 f 20 108297
Esimerkki 7
Kaavan (I) mukaisen (4S,5R)-yhdisteen, jossa R1 on H, R2 on t-butyyli ja R3 on fenyyli, valmistaminen sekä α-tetralonin pelkistäminen 5 Boraanimetyylisulfidikompleksia (puhdas, n. 10 M, 0,44 ml, 44 mmol) lisättiin (1R,2S)-2-tert-butyyli-2-ami-nofenyylietanolin [Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 26 1141 (1987)] (120 mg, 0,62 mmol) liuokseen THF:ssa (22 ml) ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin 16 tunnin ajan. a-tetralonia 10 (906 mg, 6,2 mmol) liuoksena THF: ssa (3 ml) lisättiin edeltävään liuokseen 1 tunnin aikana, sekoitettiin 15 minuutin ajan sen jälkeen kun lisäys oli tehty, jäähdytettiin 0 °C:seen ja reaktio lopetettiin metanolilla (20 ml). Kun lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin ajan, 15 liuottimet poistettiin alipaineessa, jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metyleenikloridiin (30 ml), pestiin pH 4 fosfaattipuskurilla (30 ml), vedellä (30 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa jolloin saatiin (R)-tetralolia 841 mg (saanto 91 %) 82 % 20 e.e.
Esimerkki 8
Kaavan (IÄ) mukaisen (4S,5R)-yhdisteen, jossa R1 on CH3, R2 on t-butyyli ja R3 on fenyyli, valmistaminen sekä α-tetralonin pelkistäminen 25 (1R, 2S)-2-tert-butyyli-2-aminofenyylietanolia (1,0 • « ’.1·· g, 5,2 mmol), tolueenia (16 ml) ja trimetyyliboroksiinia ..J·1 (0,50 ml) yhdistettiin ympäröivässä lämpötilassa ja sekoi- tettiin 16 tunnin ajan. Vesi, tolueeni ja ylimääräinen bo-roksiini tislattiin pois kunnes jäljellä oli noin 8 ml ti-....: 30 lavuus. Reaktio vietiin loppuun tolueenilla (3 x 10 ml) ja .···. loput tolueenista poistettiin alipaineessa, jolloin saa- ’·1 tiin oksatsaborolidiinia vaalean keltaisena öljynä V ' (1,10 g, 98 %). Liuokseen a-tetralonista (2,92 g, 19,7 mmol), THF:sta (80 ml) ja oksatsaborolidiinistä, joka oli 35 johdettu (1R, 2S )-2-tert-butyyli-2-aminofenyylietanolista « « • » 21 1 08297 (228 mg, 1,2 mmol) typpikaasukehän alaisena lisättiin bo-raanimetyylisulfidikompleksia (2 M THF:ssa, 7,0 ml, 14 mmol) 75 minuutin aikana. Lisäyksen loputtua sisältöä sekoitettiin vielä 15 minuuttia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja 5 reaktio lopetettiin metanolilla (27 ml). Kun lopetettua reaktiota oli sekoitettu 18 tunnin ajan liuottimet poistettiin alipaineessa, jäljelle jäänyt öljy liuotettiin metyleenikloridiin, (50 ml), pestiin pH 4 fosfaattipuskurilla (50 ml), vedellä (50 ml), käsiteltiin magnesiumsul-10 faatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin (R)-tetralolia värittömänä öljynä 3,1 g (90 % e.e. ).
Esimerkit 9-18 Käyttäen olennaiselta osin samaa menettelytapaa, 15 joka esitettiin esimerkissä 2, mutta korvaten a-tetraloni ilmoitetulla prokiraalisella ketonilla, valmistettiin seu-raavien ketonien alkoholit.
• « • « • · • · · • · · » · • · · « · · · • · · • · · • · · 1 · • · · • · • « · « • · · • · » • » · * 1 · t * • « 22 I 08297
Alkoholin ab- 5 Lähtöketoni EE soluuttinen __'___stereokemia 9. 0 82 (S) „ ¢6 _ 10. 0 84 (S) __ 15 I 11. 0 78 (S) QÄ· _ I 12. 0 88 (R) 13. o 80 (R)
i-i" CjV
• · · t * · · · • « 1 • « · t · • · « 23 1 08297
Alkoholin ab- 5 Lahtöketoni (rg soluuttinen __.___stereokemia.
14. 0 90 (S) 10 ___ _ 15. 0 90 (S) ού 15---- 16. 0 78 (S) >1·__ 17. 0 ββ (S) 20__vxA____ 18. 0 88 (S) 25 ci'^y .·. : Cl • «· • · f * 1 · · • · · • « % • · · * « « · · · « « • « • ·
«M

Claims (13)

24 108297
1. Kiraalinen oksatsaborolidiini, joka on tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 R2 R3 "V"
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - ^ 30 n e t t u siitä, että R2 on C1.8-alkyyli ja R3 on bentsyy- 4 · ... li, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti • · *;** substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, : C^-alkoksilla tai halogeeniryhmällä.
: 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n - 35. e t t u siitä, että R2 on metyyli ja R3 on fenyyli. • · 25 1 08297
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on (4R,5S)-4-me-tyyli-5-fenyyli-1,3,2-oksatsaborolidiini.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, t u n -5 n e t t u siitä, että mainittu yhdiste on (4S,5R)-4-me- tyyli-5-fenyyli-1,3,2-oksatsaborolidiini,
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen kor- 10 keintaan kolmella C^g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halo-geeniryhmällä.
7. Kiraalinen oksatsaborolidiini, joka on tunnettu siitä, että sillä on kaava 0 /T-5\ HV° · Rl 20 II *···* jossa: R1 on vety, C^g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli ·*.'·: 25 tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^.g-alkyylillä, Cj.g-alkoksilla tai ·;· halogeeniryhmällä; *··* D on cis-yhteensulautunut 4-6-jäseninen hiilimono-syklinen rengas, joka on valinnaisesti substituoitu erik- 30 seen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, bentsyylillä, .···. heterosyklyylillä tai fenyylillä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli-, ♦ · · ·.·' * C1.0-alkoksi- tai halogeeniryhmällä; cis-yhteensulautunut 6 - 9-jäseninen hiilibisyklinen järjestelmä, joka on va-:v. 35 linnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g- 1 08297 alkyylillä, bentsyylillä, heterosyklyylillä tai fenyylil-lä, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C-^g-alkyyli-, C^-alkoksi- tai halogeeni-ryhmällä; tai cis-yhteensulautunut järjestelmä, jolla on 5 rakenne 10 jossa R6 ja R7 on kumpikin erikseen H, C-^-alkyyli, C^.g-al-koksi tai halogeeni.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että D on ^ycH,
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että D on 25 \ / * ♦♦ \ / « « « « • ··« ;*·*; 10. Menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi stereoselektiivisesti olennaiselta osin enantiomeerisesti 30 puhtaaksi alkoholiksi, tunnettu siitä, että se « 4 #···4 käsittää sen, että mainitun prokiraalisen ketonin annetaan *“ reagoida boraanipelkistysaineen kanssa sellaisen kiraali- • · · V ’ sen oksatsaborolidiinikatalyytin kanssa, jolla on kaava
0 Ua), 1. t « « · * · 27 1 08297 rS# r3« VY Ηγ Rin (U 10 jossa R1A on vety, C1.8-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyy-li tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C^.g-alkyyli-, C^.g-alkoksi- tai halogeeni-ryhmällä; R2A ja R3A ovat svn; R2A on C^.g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoi-15 tuna erikseen korkeintaan kolmella C-^g-alkyyli-, C^.g-alkok-si- tai halogeeniryhmällä; ja R3A on C^g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyyli- , Ci.g-alkok-si- tai halogeeniryhmällä; edellyttäen, että (a) R2A ja R3A 20 eivät ole identtisiä silloin kun joko R2A tai R3A on fenyyli valinnaisesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C-L.g-alkyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeenilla, ja että (b) kun R2A on CH3 ja R3A on fenyyli, R1A on H.
10 Rl jossa:
15 R1 on vety tai heterosyklyyli; R2 ja R3 ovat syn; R2 on C^g-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^g-alkyylillä, C^-alkoksilla tai halo-20 geeniryhmällä; ja R3 on C1.8-alkyyli, bentsyyli, heterosyklyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu erikseen korkeintaan kolmella C^-alkyylillä, C^.g-alkoksilla tai halo-geeniryhmällä; edellyttäen, että (a) R2 ja R3 eivät ole 25 identtisiä silloin kun joko R2 tai R3 on fenyyli valinnai- : sesti substituoituna erikseen korkeintaan kolmella C, «-ai- ·♦ kyylillä, C^g-alkoksilla tai halogeeniryhmällä, ja että (b) • M» kun R2 on CH3 ja R3 on fenyyli, R1 on H. ♦
11. Menetelmä prokiraalisen ketonin pelkistämiseksi 25 stereoselektiivisesti olennaiselta osin enantiomeerisesti ·. ·♦ puhtaaksi alkoholiksi, tunnettu siitä, että se käsittää sen, että mainitun prokiraalisen ketonin annetaan :T. reagoida boraanipelkistysaineen kanssa patenttivaatimuksen 7 mukaisen kiraalisen oksatsaborolidiinikatalyytin kanssa. 30
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, • c .·1·. tunnettu siitä, että kiraalinen oksatsaborolidiini ♦ *·1 muodostetaan in situ. ·»· V
: 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, « « · tunnettu siitä, että kiraalinen oksatsaborolidiini 35 muodostetaan in situ. • · · * · 108297
FI942240A 1993-05-14 1994-05-13 Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä FI108297B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6189593A 1993-05-14 1993-05-14
US6189593 1993-05-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942240A0 FI942240A0 (fi) 1994-05-13
FI942240A FI942240A (fi) 1994-11-15
FI108297B true FI108297B (fi) 2001-12-31

Family

ID=22038846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942240A FI108297B (fi) 1993-05-14 1994-05-13 Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6005133A (fi)
EP (1) EP0698028B1 (fi)
JP (1) JP2706851B2 (fi)
KR (1) KR0180262B1 (fi)
CN (1) CN1048498C (fi)
AT (1) ATE149171T1 (fi)
AU (1) AU674067B2 (fi)
CA (1) CA2161969C (fi)
DE (1) DE69401813T2 (fi)
DK (1) DK0698028T3 (fi)
ES (1) ES2098928T3 (fi)
FI (1) FI108297B (fi)
GR (1) GR3022924T3 (fi)
IL (1) IL109563A (fi)
MY (1) MY111215A (fi)
NO (1) NO302822B1 (fi)
NZ (1) NZ262945A (fi)
TW (1) TW416958B (fi)
WO (1) WO1994026751A1 (fi)
ZA (1) ZA943295B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU659929B2 (en) * 1992-05-14 1995-06-01 Pfizer Inc. Enantioselective oxazaborolidine catalysts
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5495054A (en) * 1994-05-31 1996-02-27 Sepracor, Inc. Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
EP0713848B1 (en) * 1994-10-28 1999-09-08 SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited Process for producing optically active carbinols
DE19506021C1 (de) * 1995-02-22 1996-06-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen mit chemischen Katalysatoren
DE19857765A1 (de) * 1998-12-15 2000-06-21 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren
KR100375571B1 (ko) * 1999-11-25 2003-03-15 조병태 광학 활성 알파-술폰옥시알코올, 이의 제조 방법 및 이를이용한 광학 활성 에폭사이드 화합물의 제조 방법
US6509472B2 (en) * 2000-09-11 2003-01-21 Schering Corporation 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories
US7109345B1 (en) 2003-02-07 2006-09-19 Margarita Ortiz-Marciales Efficient and convenient procedure for the synthesis of B-alkylated oxazaborolidines derived from ephedrine and norephedrine
FR2860795B1 (fr) * 2003-10-09 2006-04-07 Ppg Sipsy Procede de preparation in situ de composes chiraux derives de complexes d'oxazaborolidine-borane utiles dans les reactions de reduction asymetrique
FR2860794B1 (fr) 2003-10-09 2006-02-03 Ppg Sipsy Procede de preparation in situ de composes chiraux derives de complexes d'oxazaborolidine-borane utiles dans les reactions de reduction asymetrique
SG155231A1 (en) * 2005-06-13 2009-09-30 Basf Ag Process for synthesis of dialkoxyorganoboranes
US20080200672A1 (en) * 2005-08-30 2008-08-21 Margarita Ortiz-Marciales Highly enantioselective carbonyl reduction with borane catalyzed by chiral spiroborate esters derived from chiral beta-aminoalcohols
US20060223999A1 (en) * 2006-05-10 2006-10-05 Chemagis Ltd. Process for preparing montelukast and precursors thereof
RU2009102149A (ru) * 2006-06-26 2010-08-10 Басф Се (De) Комплексы боран-простой эфир
CN105061225B (zh) * 2015-08-07 2017-03-08 辽宁科技大学 一种双手性氨基醇化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3137723A (en) * 1961-09-25 1964-06-16 Olin Mathieson Boron containing heterocyclic compounds and process for producing them
JPS6118790A (ja) * 1984-07-05 1986-01-27 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ボラン錯体およびその製造法
US4943635A (en) * 1987-08-27 1990-07-24 President & Fellows Of Harvard College Enantioselective reduction of ketones
AU660701B2 (en) * 1991-07-22 1995-07-06 Pfizer Inc. Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives
AU659929B2 (en) * 1992-05-14 1995-06-01 Pfizer Inc. Enantioselective oxazaborolidine catalysts

Also Published As

Publication number Publication date
DK0698028T3 (da) 1997-08-25
ES2098928T3 (es) 1997-05-01
DE69401813D1 (de) 1997-04-03
IL109563A0 (en) 1994-08-26
ZA943295B (en) 1995-11-13
EP0698028B1 (en) 1997-02-26
FI942240A0 (fi) 1994-05-13
KR0180262B1 (ko) 1999-05-15
US6037505A (en) 2000-03-14
TW416958B (en) 2001-01-01
GR3022924T3 (en) 1997-06-30
CN1124962A (zh) 1996-06-19
JPH08506345A (ja) 1996-07-09
IL109563A (en) 2000-02-29
NZ262945A (en) 1996-08-27
ATE149171T1 (de) 1997-03-15
NO954566D0 (no) 1995-11-13
DE69401813T2 (de) 1997-06-05
NO954566L (no) 1995-11-13
US6005133A (en) 1999-12-21
CA2161969A1 (en) 1994-11-24
NO302822B1 (no) 1998-04-27
FI942240A (fi) 1994-11-15
MY111215A (en) 1999-09-30
AU6289694A (en) 1994-12-12
WO1994026751A1 (en) 1994-11-24
JP2706851B2 (ja) 1998-01-28
CA2161969C (en) 1998-11-03
EP0698028A1 (en) 1996-02-28
CN1048498C (zh) 2000-01-19
AU674067B2 (en) 1996-12-05
KR960702468A (ko) 1996-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108297B (fi) Enantioselektiivisiä oksatsaborolidiinikatalyyttejä ja stereoselektiivisiä pelkistysmenetelmiä
Hoppe et al. Asymmetric Homoaldol Reaction by Enantioselective Lithiation of a Prochiral 2‐Butenyl Carbamate
EP1373230B1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
KR0149208B1 (ko) 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매
Sawada et al. Preparation of new chiral bisoxazoline ligands for the catalytic asymmetric intramolecular cyclopropanation of α-diazo-β-keto phenyl sulfone to afford a useful bicyclo [3.1. 0] hexane derivative
Matsunaga et al. Synthetic utility of five-membered heterocycles—chiral functionalization and applications
US20120214988A1 (en) Phosphoramide compound, method for producing the same, ligand, complex, catalyst and method for producing optically active alcohol
Sato et al. Solvent-free catalytic enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes
US5463131A (en) Synthesis of organohaloboranes and alkoxyorganoboranes
Yokoyama et al. The efficient enantiodivergence of (dl)-1, 3-diacetyl-2-imidazolidinethiones by enantioselective catalytic deacetylation
Coeffard et al. Synthesis of Highly Enantioenriched Chiral α-Aminoorganotins via Diastereoselective Ring Opening of Chiral N-(Arenesulfonyl) 2-Tributylstannyloxazolidines
JP4076035B2 (ja) 光学活性アルコールの立体選択的製造方法
Bartens Synthetic studies towards the SNAC ester of seco-progeldanamycin
REYES Development of Catalytic Enantioselective C (sp3)-H Bond Borylation Reactions
JP5750667B2 (ja) 光学活性アルコールの製造方法
CN114853811A (zh) 一种合成磷中心手性苯并磷杂五元环的方法
Townsend Iridium-catalyzed CC bond formation: development of crotylation and methallylation reactions through transfer hydrogenation
JP2010222335A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
Carosi Catalytic Enantioselective Preparation of Alpha-Substituted Allylboronates and Their use in Synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired