KR0149208B1 - 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매 - Google Patents

에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매 Download PDF

Info

Publication number
KR0149208B1
KR0149208B1 KR1019940704055A KR19940074055A KR0149208B1 KR 0149208 B1 KR0149208 B1 KR 0149208B1 KR 1019940704055 A KR1019940704055 A KR 1019940704055A KR 19940074055 A KR19940074055 A KR 19940074055A KR 0149208 B1 KR0149208 B1 KR 0149208B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chiral
phenyl
alkyl
borane
oxazaborolidin
Prior art date
Application number
KR1019940704055A
Other languages
English (en)
Inventor
제이 퀄리치 죠지
Original Assignee
알렌 제이.스피겔
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알렌 제이.스피겔, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 알렌 제이.스피겔
Application granted granted Critical
Publication of KR0149208B1 publication Critical patent/KR0149208B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

하기 일반식 (I)의 신규하고 가치있는 옥사자보롤리딘 촉매의 촉매량을 사용하므로써 프로키랄 케톤의 광학적으로 순수한 알콜로의 보란 환원을 효과적으로 수행한다.
(상기식에서, 치환체들은 명세서에 정의된 바와 같다)

Description

[발명의 명칭]
에난티오선택적인 옥사자보롤리딘 촉매
[발명의 배경]
본 발명은 신규하고 가치있는 키랄 옥사자보로리딘 촉매의 존재하에 보란 환원제를 사용하는 프로키랄케톤의 에난티오선택적인 환원 및 상기 환원에 유용한 특정 상기 키랄옥사자보롤리딘 촉매에 관한 것이다. 프로키랄 케톤을 에난티오선택적으로 환원시켜 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 알콜을 생성하는 것은 합성 유기 화학자들의 오랫동안의 목표였다. 수많은 시약이 상기 변형에 효과가 있다고 보고되고 있다. (참고, 예를들면 코레이(Corey)의 미합주국 툭허 제4,943,635호,상기 건은 본원에 참고로 인용된다.) 그러나, 이들 방법은 하나 이상의 하기 결점을 갖고있다:(a)허용할수 없는 양의 원치 않는 거울 상이 성질체가 생성물과 함께 불순물로 존재;(b)알콜의 낮은 수율;(c)반응 수행의 어려움;(d)촉매 제조 비용;(e)촉매 제조의 어려움;또는(f)광범위한 치환된 프로키랄 캐톤에의 부적용성.
이미 개시된(침고, 예를 들면, 코레이의 상기 특허, 메르크의 유럽특허윈 제 0 453 288 A1호 및 0 453 298 A2호) 에난티오선택적으로 효과적인 옥사자보롤리딘 촉매는 촉매의 산소원자에 직접 결합된 탄소원자(예,하기 일반식(I)의 C5탄소윈자)에서 이치환된다. 상기탄소원자가 이치환되지 않는 경우, 환원반응의 생성불은 광학적으로 아주 덜 순수하다 (참고[Martens,et al,Tetrahedron:Asymmetry, 3,347-50(1992])
따라서 본 발명의 목적은 프로키랄 케톤의 에난티오선택적인 환원을 유도하여 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 알콜을 발생시킬수 있는 키랄 옥사자보롤리딘 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비교적 저가의 출발물질 또는 쉽게 입수가능한 출발물질로부터 쉽게 제조되는 상기 키랄 옥사자보롤리딘 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 실질적이고 거울상이성질체적으로순수한 알콜을 생성하기의한, 프로키랄 케톤의 에난티오선택적 환원 촉매로서 상기 키랄 옥사자보롤리딘 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식(I)의 키랄 옥사자보롤리딘 화합물을 제공하는 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소,(C1-C8)알킬, 벤질, 페닐 또는 1 내지3개의(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 클로로 또는 플루오로와같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된페닐이고; R2및 R3는 syn이고, 각각 독립적으로 페닐 또는 플루오로와 같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 C4탄소원자가 R배위를 갖고, C5탄소원자가 S배의를 갖는 일반식(I)의 화합물 그룹이다. 바람직한 그룹중 특히 바람직한 그룹은 R2및 R3가 각각 페닐이고, R1이메틸인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또하나의 바람직한 그룹은 C4탄소원자가 S배위를 갖고, C5탄소원자가 R배위를 갖는 일반식(I)의 화합물 그룹이다. 또 하나의 바람직한 그룹중 특히 바람직한 그룹은 R2및 R3가 각각 페닐이고 R1이 메틸인 화합물이다.
본 발명은 하기 일반식(II)의 보란 화합물을 또한 제공한다.
상기식에서,
R1은 수소, (C1-C8)알킬, 벤질, 페닐 또는 1 내지 3개의((C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된 페닐이고; R2및 R3가 syn이고, 각각 독립적으로 페닐 또는 1내지 3개의(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 클로로또는 플루오로와 같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된 페닐이다.
본 발명은 약 0℃ 내지 약50℃의 온도에서 약 5분내지 약24시간동안 반응 불활성 용매중에서 일반식(I)의 키랄 옥사자보롤리딘의 존재하에, 프로키랄 케톤을 보란 환원제와 반응시킴을 포함하는, 상기 케톤을 에난티오선택적으로 환원시키는 방법을또한 제동한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 쉽게 제조된다. 즉, 1,2-디아릴-2-아미노에잔올 유도체의단일 거울상이성질체를 테트라하이드로 푸란, 크실렌, 톨루엔, 벤젬, 클로로벤젠등과 같은 반응 불활성 용매중에 현탁하고 약 60℃ 내지 비등점, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열한다. 반응 혼합물을 상기 온도애서 약 5분 내지 약 15분동안, 바람직하게는 디아릴에탄올 유도체를 완전 용해시키는데 필요한 시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 보란, 트리알킬 보록신, 트리아릴보록신,알콜 보론산 또는 아릴 보론산으로 처리하고 실온으로 냉각시킨다. 상기반응에 적합한 보록신은 하기 일반식(III)의 보록신을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, 벤질, 페닐 또는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된 페닐이다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 내지 약 24시간동안, 바람직하게는 약 18시간동안 교반한다. 이어서 합성 유기 화학 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술을 활용하고 필요한 경우, 물 및 과량의 보록신을 제거하여 일반식 (I)의 옥사자보롤리딘 화합믈을 단리시킨다.
공지된 화학을 이용하여 디아릴아미노에탄올 유도체를 제조한다. 즉, 일반적으로 적당한 벤즈알데히드 유도체를 벤조인 축합의 조건하에서, 예를들면 적합한 반응 불활성 용매중에서 촉매적 칼륨 시아나이드와 반응시켜 디아릴 α-하이드록시 케톤을 형성시킨다. 상기 α-하이드록시 케톤을 하이드록실아민과 반응시켜 옥심을 형성시키고, 이어서 촉매적 수소화를 통해 환원시켜 라세미 디아릴아미노에탄올 유도체를 수득한다. 유기 화학의 통상적인 분활 절차를 따라서 상기 라세미 디아릴아미노에탄올 유도체를 분할한다.
본원에서 사용된 보록신 유도체는 쉽게 입수할 수 없는 경우에는 또한 쉽게 제조될 수 있다. 트리알킬-또는 트리아릴보란을 불활성 대기중에서 약 24시간 내지 약 48시간 동안 환류시키면서 보론 옥사이드와 반응시켜 트리알킬 또는 트리아릴보록신 유도체를 간편하게 제조할 수 있다. 또는, 약-20℃내지 약 50℃에서 테트라하이드로푸란또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매중에서,보란, 트리알킬보레이트 또는 트리아릴보레이트를 일반식 R-Mg-X(여기서, R은 (C1-C8)알킬, 벤질,페닐 또는1내지 3개의(C1-C8)알킬,(C1-C8)알콕시 또는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로 그룹으로 다양하게 치환된 페닐이다) 의 적합한 그리냐르 시약과 반응시키고 후처리하여R-치환된 보론산을 수득할 수 있다. 물을 제거하기 위해 딘-스탁크 트랩(Dean-Stark trap)을 이용하여 계속 환류시키면 R이 치환된 보록신 유도체가 생성된다. 본원에서 사용되는 보론산은 상기 문단에서 기재한 바와 같이 제조하거나 또는 본원에서 인용된 참고 문헌에 따라서 제조한다. 일반식(I)에 따르는 키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 일반식R4R5CO(여기서, R4및R5는 하기에서 정의하는 바와 같다)의 프로키랄 케톤을 보란 환원제와 반응시키므로써 본 발명의 공정을 수행한다. 상기 공정에 의해 상기 프로키랄케톤의 에난티오선택적인 환원이 발생하여,두개의 가능한 알콜 거울상이성질체중 단 하나만이 상응하는 거울상이성질체에 우선하여 형성된다. 수득되는 에난티오선택도는 프로키랄 케톤을 형성하는 카보닐 그룹에 결합된R4및 R5크기에 따라 달라진다. R4및 R5의 그룹의 크기가 동일할 경우, 에난티오선택도는 보다 낮아질 것이다. R4및 R5그룹의 크기가 크게 달라질 경우, 에난티오 선택도는 보다 증가될 것이다. 그러나, R4및 R5그룹의 크기가 획득한 에난티오선택도에 영향을 주는 유일한 결정 요인은 아니라는 것을 이해해야 한다. 통상적으로, R4및 R5의 크기가 적어도 중간정도 다른 프로키랄 케톤에 의하면, 목적 거울상이성질체가 적어도 80% 거울상이 성질체 과승율(e.e)로 수득된다. 그러나, 통상적으로는 90% e.e또는 그 이상의 e.e와 같이 훨씬 우수한 거울상이성질체 과승율이 수득된다.
디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란등과 같은 적합한 반응 발활성 용매중에 프로비랄 케톤을 용해시킨다. 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 일반식(I)의 키랄 옥사자보롤리딘 화합물의 촉매 효과량을 약-78℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 실온에서 반응 혼합물에 첨가하나, 바람직한 온도 사용되는 특정 보란 환원제에 따라 달라진다. 상기 촉매의 바람직한 양은 상기케톤을 기준으로 약5 내지10몰%이다. 이어서 반응 혼합물을 보란 디메틸설파이드 착체, 보란 테트라하이드로푸란 착제, 카테콜보란등과 같은 보란환원제 약 2.1수화물당량으로 서서히 처리한다. 프로키랄 케톤이 보란에 배의결합하는 작용성을갖고 있는 R4또는R5그룹을 함유하는 경우에는, 환원제의 추가적인 수화물 당량이 필요하다. 일반적으로, 사용하기 용이하여 바람직한 것은 보란 디메틸설파이드 착제이다. 일반적으로, 촉매진 환원 속도를 조절하는 비율로 환원제를 첨가한다. 유기화학의 표준 관행에 따라 박층 크로마토그래피를 통해 반응 경로를 모니터하므로써 측정할 수 있듯이 , 반응은 가끔 모든 환원제가 첨가되자마자 종료된다. 그러나, 때때로 하룻밤 정도의 오랜 시간동안 반응 혼합물을 교반하거나 또는 40℃내지 65℃에 이르는 온도로 반응 혼합물을 가열하여 반응을 완정히 종결시키는 것이 바람직할 것이다. 추가로, 일부 기질 및 혼합물을 교반할 필요가 있다. 통상적으로, 반응 혼합물을 약 실온에서 약 15분동안 교반한다.
이어서 반응 혼합물의 온도를 0℃ 로 조정하고, 양자원으로 급냉시킨다. 통상적으로 메탄올과 같은 저급 알칸올인 상기 양자원을 서서히 첨가하여 발열반응을 막는다. 진공에서 용매를 제거하고, 유기용매와 수성산 사이를 분리하고 유기화학의 표준 기술에 따라 충분리 및 정제시키므로써 생성물을 단리시킨다. 프로키랄 케톤은 일반식R4R5CO(여기서,R4및R5는 상이하고 보란에 의한 환원에 불활성이다.)의 임의의 화합물일 수 있다. 추가로,R4및R5는 또한 치환될 수 있다. 또한,R4및R5는 독립적으로 임의의 유기 라디칼, 예를 들면 알킬, 아릴, 알케닐일 수 있고, 서로 결합하여 고리시스템을 형성할수 있으므로,R4R5CO는싸이클,예를들면 테트랄론일 수 있다. 더욱더, R4및 R5는 독립적으로 임의의 유기 라디칼, 예를 들면 테트랄론일 수 있다. 더욱더, R4및 R5는 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 알콕시, 할로등과 같은 임의의 치환제로 치환될 수 있다. R4또는 R5가 알케닐 치환체를 함유하는 경우, 이 올레핀을 봉소수화할 수 없는 보란환원제를가 알케닐 치환체를 선택할 필요가 있음은 당분야의 통상의 숙련자라면 이해할 것이다. 또한, 상기 치환체를 책임지기에 충분한 환원제가 사용된다면, 상기 R4및 R5그룹을 보란 배위결합 치환체로 치환할수 있다. 존재할 수 있는 특정 헤테로아릴 그룹과 같은 보란에 배위결합하는 치환체의 예는 티아졸릴, 옥사졸릴,피리딜등을 포함한다. 당분야의일반 숙련자라면, 보란에 배위결합하는 치환체가 상기R4및 R5그룹상에 존재할 경우, 보란 환원제의 추가적인 당량이 필요하다는 것을 알 것이다.
본 발명의 일반식(II)화합물은 반응 과정중에 존재하는 반응중간물질이다. 상기화합물은 옥사자보롤리딘 촉매 및 기질은 함유하는 반응 혼합물에 보란 환원제를 첨가할 때 형성되고, 상기촉매와 상기 보란 환원제의 반응 산물이다. 또한,옥사자보롤리딘 화합몰은 프로키랄 케톤의 환원을 위한 에난티오선택적인 촉매로서 유용하여 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 알콜을 생성한다. 광학적으로 순수한 형태의 화합물은 생물학적 시스템에서 전혀 상이한 반응성 또는 유용성을 갖기 때문에, 상기알콜의 제조 방법은 많은 용도를 갖고 있다. 이렇게 제조된 광학적으로 순순한 알콜에서 약학적, 농학적 또는기타 유용한 제품의 합성중에 중간물질로서의 용도를 발견할 수 있다. 또한, 제조된 광학적으로 순수한 알콜은 약학적, 농학적 제품등에 유용할 수 있다.
본원에서 사용한 하기 용어 및 문구는 하기와 같이 정의된다.
1. 알킬 은 특정수의 탄소원자, 예를들면 C1내지 C8를 함유하는 분지되거나 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-부틸등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
2. 알케닐은 하나 이상의 이중결합 및 특정수의 탄소원자, 예를 들면 C2내지 C4를 함유하는 분지되거나 또는 분지되지 않은 불포화 탄화수소그룹를 의미한다. 예를들면, 비닐에틸리텐, 알릴등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
3. 알콕시는 탄화수소가 중심주쇄에 결합되어 있고, 하나의 산소를 함유하는 분지되거나 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다
4. 아릴은 특정수의 탄소원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 의미하며, 상기 아릴 그룹은(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 및 할로중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 페닐, 나프틸등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
5. 헤테로아릴은 각각 N,0 및 S중에서 선택되고, 선택적으로 벤조 융합될 수 있는 1 내지 3개의 이중원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 상기 헤테로아릴 그룹은 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 및 할로로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
6. R4R5CO로 나타낸 프로키랄 케톤은 R4및 R5가 동일하지 않으므로, 2급 알콜 환원 생성물 R4R5CHOH가 알콜 탄소에서 키랄 중심을 갖는 케톤이다.
7. 반응 불활성 용매는 목적 생성물의 생성에 불리하게 영향을 주는 방식으로 반응물, 중간물질, 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 의미한다.
8. syn은 인접 고리 탄소원자상에서 치환된 치환제가 이들 탄소원자 사이의 결합을 포함하는 동일한 평면상에 위치하고, 각각의 상기 탄소원자에 의한 결합이 고리에 붙어있음을 의미한다.
9. 거울상이성질체 과승율또는 e.e.는 두 개의 거울상이성질체중 하나가 다른 것에 비해 초과하는 비율을 통상 퍼센트로 나타내며, 예를 들면, 90% e.e는 대상의 물질중에서 하나의 거울상이성질체가 95% 및 다른 하나가 5%존재함을 의미한다.
10. 보란 배위결합 치환제는 붕소와 배위결합을 형성하는 붕소에 전자쌍을 공여하는 능력을 갖고 있는 작용성 그룹이다. 대표적인 예로는 아민 및 다양한 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
11. 수소화물 당량은 주어진 시약 1 몰로부터 발생되는 수소화물 또는 H 이온의 수를 의미하고, 예를 들면 보란-테트라하이드로푸한 착체 1 몰은 수소화물 이온 3 몰을 발생하고 또한 3개의 수소화물 당량을 함유하는 것으로 여겨진다.
12. 촉매 효과적이란 화학량론적 량이하의 물질이 반응물의 목적한 생성물로의 전환을 촉진시키기에 충분함을 의미한다.
13. 주위 온도는 반응 플라스크 주위의 인접한 외부 환경의 온도를 의미한다. 상기 온도는 통상 실온이다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 예시된다., 그러나 본 발명이 이들 실시예의 특정 설명에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 달리 언급하지 않으면, 모든 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 대기하에서 수행된다. 모든 용매는 무수성이다. 즉 목적 생성물의 생성에 악영향을 미치는 방식으로 반응물, 중간물질 또는 생성물과 상호작용하지 않는 소량의 물을 함유한다. 본원에서 사용되는 THF는 테트라하이드로푸란이다.
[실시예 1]
(4R,5S)-(+)4,5-디페닐-2-메틸 옥사자보롤리딘
(1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페놀에탄올 (4,9 g, 0.0229몰)을 톨루엔 (150mL)중에 현탁시키고 80℃로 가열하여 무색의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 트리메틸보록신 (2.13 mL, 0.015몰)으로 한꺼번에 처리하고 가열욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 18시간 후, 톨루엔 및 과량의 트리메틸보록신 및 물을 단지 65ml만 남을 때까지 증류 제거하였다. 65 ml 남을 때까지 증류할 때마다 매번 톨루엔 60 ml를 사용하여 3회 반응물을 희석하였다. 세 번째로 증류한 후 잔여 톨루엔을 대기압에서 증류시키고 고진공하에서, 증류시킨 후, 회색의 고형물을 수득하였다. 융점 69-70℃, [α]D = +65(C=2, 톨루엔).
[실 시 예 2]
(4R, 5S)-(+)-2,4,5-트리페닐 옥사자보롤리딘
벤젠 (100mL)중에 (1R, 2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페놀에탄올(4.126 g, 0.019 몰)의 용액에 트리페닐 보록신 (2.055 g, 0.0064 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁크 트랩으로 16시간동안 환류하에서 가열하여 물을 제거하였다. 대기 증류에 의해 벤젠을 제거하여 대부분의 용매를 제거하였다. 고진공하에서 잔류 용매를 제거하여, 주위 온도에서 방치시킬 때 왁스로 고형화되는, 진한 연황색 오일로서 생성물 5.68 g (98%)을 수득하였다. [α]D =-98.0 (C=1.20, 톨루엔).
[실시예 3]
(4R, 5S)-(-)-4,5-디페닐-2-메틸 옥사자보롤리딘
(1R, 2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 대신에 (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐 에탄올을 사용함을 제외하고는, 실시예 1 에 언급된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 실시예 3의 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 4]
(R)-(+)-1,2,3,4,-테트라하이드로-1-나프톨
주위 온도에서 45분에 걸쳐서 보란 디메틸설파이드 착제(THF중에 2M, 70mL, 0.014몰)를 TFH (80 mL)중의 α-테트랄론 (2.92 g, 0.02 몰)과 실시예 1의 표제 화합물 (247 mg, 0.001 몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하고 (이때 박충 크로마토그래피는 α-테트랄론의 완전 소비를 나타낸다.) 이어서 0℃로 냉각시키고 메탄올(27 mL)로 급냉시켰다. 급냉시킨 용액을 16시간동안 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 용매를 진공속에서 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 pH 4 인산염 완충액(50 mL)으로 재용해시켰다. 상을 분리하고 유기상을 물(50mL)로 세척하고, MgSO4로 처리하고 여과시켰다. 용매를 진공속에서 제거하여 백색 고형물로서 (R)-(+)-1,2,3,4,-테트라하이드로-1-나프톨 2.93 g (99%)을 수득하였다. 키랄 지지체에 의한 HPLC는 생성물이 94% e.e를 가지고 있음을 나타냈다.
[실시예 5 내지 11]
α-테트랄론 대신에 적당한 프로키랄 케톤을 사용하고 적당량의 환원제를 활용함을 제외하고는, 실시예 4에 언급된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
[실시예 12]
(R)-(+)-1,2,3,4,-테트라하이드로-1-나프톨
실시예 1의 표제 화합물 대신에 실시예 2의 표제 화합물을 사용함을 제외하고는, 실시예 4에 언급된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 실시예 12의 표제 화합물을 88% e.e로 제조하였다.
[실시예 13]
(s)-5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-하이드록시프로필)벤질]티아졸리딘-2,4,-디온
실시예 1의 표제 화합물 대신에 실시예 3의 표제 화합물을 사용하고, α-테트랄 대신에 제조 실시예 1의 표제 화합물을 사용함을 제외하고는, 실시예 4에 언급된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 실시예 13의 표제 화합물을 78% e.e로 제조하였다.
[실시예 14]
(R)-4-(2-브로모)-1-하이드록시에틸-2-트리플루오로메틸티아졸
실시예 1의 표제 화합물 대신에 실시예 3의 표제 화합물을 사용하고, α-테트랄론 대신에 제조 실시예 2의 표제 화합물을 사용함을 제외하고는, 실시예 4에 언급된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여, 실시에 14의 표제 화합물을 78% e.e로 제조하였다.
[제조실시예 1]
5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
틀락크등 (Clark, et al.)의 미합중국 특허 제 5,036,079 호에 기재된 바와 같이, 본 제조 실시예의 표제 화합물을 제조하였다.
[제조실시예 2]
라이펜 (Reiffen)의 미합중국 특허 제 4,886,814 호에 기재된 바와 같이, 본 제조 실시예의 표제 화합물을 제조하였다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (1)의 키랄 1,3,2-옥사자보롤리딘:
    상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C8)알킬, 벤질, 페닐 또는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이고; R2및 R3는 syn이고, 각각 독립적으로 페닐 또는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, C4탄소원자가 R 배위를 갖고, C5탄소원자가 S 배위를 갖는 키랄 옥사자 보롤리딘.
  3. 제 2 항에 있어서, R2및 R3가 각각 페닐인 키랄 옥사자보롤리딘
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 메틸인 키랄 옥사자보롤리딘
  5. 제 1 항에 있어서, C4탄소원자가 S 배위를 갖고, C5탄소원자가 R 배위를 갖는키랄 옥사자보롤리딘
  6. 제5항에 있어서, R2및 R3가 각각 페닐인 키랄 옥사자보롤리딘
  7. 제 6 항에 있어서, R1이 메틸이 키랄 옥사자보롤리딘
  8. 제1항에 따르는 키랄 옥사자보롤리딘의 존재하에 프로키릴 케톤을 보란 환원제와 반응시킴을 포함하는, 상기 프로키랄 케톤을 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 알콜로 입체선택적으로 환원시키는 방법.
KR1019940704055A 1992-05-14 1993-02-01 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매 KR0149208B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88331792A 1992-05-14 1992-05-14
US883317 1992-05-14
PCT/US1993/000687 WO1993023408A1 (en) 1992-05-14 1993-02-01 Enantioselective oxazaborolidine catalysts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR0149208B1 true KR0149208B1 (ko) 1998-10-15

Family

ID=25382382

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940704055A KR0149208B1 (ko) 1992-05-14 1993-02-01 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매
KR1019940704055A KR950701637A (ko) 1992-05-14 1993-02-01 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매(enantioselective oxazaborolidine catalysts)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940704055A KR950701637A (ko) 1992-05-14 1993-02-01 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매(enantioselective oxazaborolidine catalysts)

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5552548A (ko)
EP (1) EP0640089B1 (ko)
JP (1) JP2525127B2 (ko)
KR (2) KR0149208B1 (ko)
AT (1) ATE146790T1 (ko)
AU (1) AU659929B2 (ko)
CA (1) CA2134096C (ko)
DE (1) DE69306945T2 (ko)
DK (1) DK0640089T3 (ko)
ES (1) ES2096275T3 (ko)
FI (1) FI107259B (ko)
GR (1) GR3022171T3 (ko)
HU (1) HU215089B (ko)
IL (1) IL105623A (ko)
MX (1) MX9302785A (ko)
MY (1) MY111251A (ko)
NO (1) NO300500B1 (ko)
NZ (1) NZ249302A (ko)
TW (1) TW232696B (ko)
WO (1) WO1993023408A1 (ko)
ZA (1) ZA933340B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
TW416958B (en) * 1993-05-14 2001-01-01 Pfizer Enantioselective oxazaborolidine catalysts
EP0708764A1 (en) * 1993-07-16 1996-05-01 Pfizer Inc. Enanthioselective preparation of thiazole derivatives
JP2686366B2 (ja) * 1993-11-30 1997-12-08 ファイザー・インコーポレーテッド キラルテトラロンの製造方法
US5495054A (en) * 1994-05-31 1996-02-27 Sepracor, Inc. Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
WO1998012155A1 (fr) * 1996-09-18 1998-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Procede de preparation d'un alcool actif sur plan optique faisant appel a une reduction a l'aide de borane asymetrique
ES2130083B1 (es) * 1997-08-04 2000-01-16 Esteve Labor Dr Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina.
US6509472B2 (en) * 2000-09-11 2003-01-21 Schering Corporation 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories
RU2009102149A (ru) * 2006-06-26 2010-08-10 Басф Се (De) Комплексы боран-простой эфир
EP2139845A1 (en) * 2007-02-26 2010-01-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon
US7838691B2 (en) * 2007-04-05 2010-11-23 Board Of Regents, Of The University Of Texas System Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
WO2008151170A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US20090082568A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Basf Aktiengesellschaft Accelerated reduction of organic substances with boranes
US20090281176A1 (en) * 2007-11-01 2009-11-12 Vinod Kumar Kansal Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943635A (en) * 1987-08-27 1990-07-24 President & Fellows Of Harvard College Enantioselective reduction of ketones
US5039802A (en) * 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
US5157129A (en) * 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
TW416958B (en) * 1993-05-14 2001-01-01 Pfizer Enantioselective oxazaborolidine catalysts

Also Published As

Publication number Publication date
FI932174A (fi) 1993-11-15
NO944297L (no) 1994-11-11
HU9301395D0 (en) 1993-09-28
CA2134096A1 (en) 1993-11-25
ZA933340B (en) 1994-11-14
AU659929B2 (en) 1995-06-01
DE69306945D1 (de) 1997-02-06
WO1993023408A1 (en) 1993-11-25
AU3593193A (en) 1993-12-13
EP0640089B1 (en) 1996-12-27
GR3022171T3 (en) 1997-03-31
IL105623A (en) 1998-02-22
DE69306945T2 (de) 1997-05-07
TW232696B (ko) 1994-10-21
KR950701637A (ko) 1995-04-28
ES2096275T3 (es) 1997-03-01
FI107259B (fi) 2001-06-29
DK0640089T3 (da) 1997-06-16
US5552548A (en) 1996-09-03
NO300500B1 (no) 1997-06-09
CA2134096C (en) 1997-11-25
HUT65136A (en) 1994-04-28
ATE146790T1 (de) 1997-01-15
JP2525127B2 (ja) 1996-08-14
IL105623A0 (en) 1993-09-22
MX9302785A (es) 1994-02-28
EP0640089A1 (en) 1995-03-01
NO944297D0 (no) 1994-11-11
HU215089B (hu) 1998-09-28
MY111251A (en) 1999-10-30
JPH07503734A (ja) 1995-04-20
NZ249302A (en) 1996-11-26
FI932174A0 (fi) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0149208B1 (ko) 에난티오 선택적인 옥사자보롤리딘 촉매
Arai et al. Phase-transfer-catalyzed asymmetric Darzens reaction
US6037505A (en) Enantioselective oxazaborolidine catalysts
RU2150472C1 (ru) Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона
Yadav et al. Efficient synthesis of optically active 2-azido-1-arylethanols via oxazaborolidine-catalysed asymmetric borane reduction
US6509472B2 (en) 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories
JP4807549B2 (ja) シロキサン類，シラノール類及びシラン類，並びにその製造方法
US6201158B1 (en) Process for making intermediate aldehydes
JP3610014B2 (ja) 不斉水素化のための改良された製法
CN114213298B (zh) 一种由硫酚直接氧化制备硫代磺酸酯类化合物的方法
US20030088100A1 (en) Process for producing optically active propargyl alcohols
WO1995002585A1 (en) Enanthioselective preparation of thiazole derivatives
EP0061408B1 (fr) Nouveaux monoalcoyle boranes chiraux
JP5179430B2 (ja) 光学活性アルコールの製造方法
US5463131A (en) Synthesis of organohaloboranes and alkoxyorganoboranes
CA2293479A1 (en) Manufacture of optically active halohydrin trialkylsilyl ethers
CN116496312A (zh) 一种手性异硫脲催化制备含硅立体中心硅烷化合物的方法
CN115477667A (zh) 一种手性含硅立体中心四取代硅烷化合物的制备方法
JPH0399037A (ja) 光学活性なカルボン酸エステルの製造法
WO2006032780A1 (fr) Complexes chiraux macrocycliques utilisables comme catalyseurs
JPWO2011062280A1 (ja) 光学活性アルコールの製造方法