NO300500B1 - Enantioselektive oksazaborolidin-katalysatorer - Google Patents

Enantioselektive oksazaborolidin-katalysatorer Download PDF

Info

Publication number
NO300500B1
NO300500B1 NO944297A NO944297A NO300500B1 NO 300500 B1 NO300500 B1 NO 300500B1 NO 944297 A NO944297 A NO 944297A NO 944297 A NO944297 A NO 944297A NO 300500 B1 NO300500 B1 NO 300500B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
carbon atom
configuration
chiral
Prior art date
Application number
NO944297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO944297L (no
NO944297D0 (no
Inventor
George J Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO944297L publication Critical patent/NO944297L/no
Publication of NO944297D0 publication Critical patent/NO944297D0/no
Publication of NO300500B1 publication Critical patent/NO300500B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører enantioselektiv reduksjon av prochirale ketoner ved bruk av et boranreduksjonsmiddel i nærvær av en ny og verdifull chiral oksazaborolidin-katalysator og bestemte av de chirale oksazaborolidin-katalysatorer som er anvendelige i nevnte reduksjon.
Den enantioselektive reduksjon av prochirale ketoner som gir hovedsakelig enantiomert rene alkoholer har lenge vært et mål for organiske syntesekjemikere. En rekke reagenser er blitt rapportert som bevirker en slik transformasjon. (Se f.eks. Corey, U.S. Patent nr. 4.943.635). Imidlertid lider disse metoder av én eller flere av de følgende ulemper: (a) uakseptable mengder av den uønskede enantiomer tilstede som en forurensning i produktet; (b) lave utbytter av alkohol; (c) vanskelighet med å utføre reduksjonen; (d) kostbart å fremstille katalysatoren; (e) vanskelighet ved fremstilling av katalysatoren; eller (f) ikke anvendelig på en lang rekke substituerte prochirale ketoner.
De tidligere beskrevne (se f.eks. Corey, ovenfor, Merck, Europeisk patentsøknad nr. 0 453 288 Al og 0 453 298 A2) enan-tioselektivt effektive oksazaborolidin-katalysatorer er di-substituerte på karbonatomet knyttet direkte til oksygenatomet i katalysatoren (f.eks. C5 karbonatomet i formel (I) nedenunder) ... Når nevnte karbonatom ikke er disubstituert, er produktet av reduksjonsreaksjonen mindre optisk rent (se Martens et al., Tetrahedron:Asymmetry, 3, 347-50 (1992)).
Det er derfor et mål for denne oppfinnelse å tilveie-bringe chirale oksazaborolidin-forbindelser som er istand til å føre den enantioselektive reduksjon av prochihrale ketoner slik at det dannes hovedsakelig rene alkoholer.
Det er et videre mål for denne oppfinnelse å tilveie-bringe nevnte chirale oksazaborolidin-forbindelser som lett fremstilles fra relativt billige utgangsmaterialer eller er lett tilgjengelige utgangsmaterialer.
Det er et videre mål for denne oppfinnelse å tilveie-bringe en fremgangsmåte for å anvende nevnte chirale oksazaborolidin-forbindelser som katalysatorer for enantio-selek-tiv reduksjon av prochirale ketoner som gir hovedsakelig enantiomert rene alkoholer.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse tilveiebringer en chiral oksazaborolidin forbindelse med formelen
hvor R<1> er hydrogen, (C^-Cg) alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl-variabelt substituert med opptil tre (CVC<g>) alkyl, (C^-Cg) alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor; og R<2> og R<3 >er syn og er hver identisk fenyl eller fenyl-variabelt substituert med opptil tre (C^Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor.
En foretrukket gruppe av forbindelser i denne oppfinnelsen er gruppen av forbindelser med formel (I), hvor C4 karbonatomet har R-konfigurasjon, og C5 karbonatomet har S-konfigurasjon.
Spesielt foretrukket innenfor den foretrukne gruppe er forbindelsen hvori R2 og R<3> begge er fenyl og R<1> er metyl.
En andre foretrukket gruppe av forbindelser i denne oppfinnelsen er gruppen av forbindelser med formel (I) hvor C4 karbonatomet har S-konfigurasjon, og C5 karbonatomet har R-konfigurasj on.
Spesielt foretrukket innenfor den andre foretrukne gruppe er forbindelsen hvori R<2> og R<3> begge er fenyl og R<1> er metyl.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer videre boranforbindel-ser med formelen hvor R<1> ér hydrogen, (C^-Cg) alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl-variabelt substituert med opp til tre (C^-Cg) alkyl, (Ci-C^alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor; og R<2> og R<3 >er syn og er hver identisk fenyl eller fenyl variabelt substituert med opp til tre (C^-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for enantioselektiv reduksjon av et prochiralt keton omfatt-ende omsetning av nevnte keton med et boranreduksjonsmiddel i nærvær av en chiral oksazaborolidin-forbindelse med formel (I) i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C i ca. 5 minutter til ca. 24 timer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene med formel (I) i den foreliggende opppfinn-else er lette å fremstille. Således oppslemmes en enkel enantiomer av et 1,2-diaryl-2-aminoetanol-derivat i et reaksjonsinert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, xylen, toluen, benzen, klorbenzen eller lignende, og oppvarmes til en temperatur fra ca. 60°C til ca. koking, fortrinnsvis til ca.
60°C. Reaksjonsblandingen røres fra ca. 5 minutter til ca. 15 minutter ved denne temperaturen; foretrukket er den nødvendige tid for å oppnå fullstendig oppløsning av diaryletanol-deriva-tet. Reaksjonsblandingen behandles så med boran, et trialkyl-boroksin, et triarylboroksin, en alkylborsyre eller en aryl-borsyre og kjøles til romtemperatur. Egnede boroksiner for denne reaksjonen innbefatter boroksiner med formelen
hvor R<1> er (Cx-C8) alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl variabelt substituert med opp til tre ( Cx- Ce) alkyl, (C^-Cg) alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor. Reaksjonsblandingen røres i ca. 1 time til ca. 24 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer ved romtemperatur. Oksazaborolidin-forbindelsen med formel (I) isoleres deretter ved fjerning av vann og overskudd boroksin om nødvendig, og ved anvendelse av standard-teknikker som er velkjente for en fagmann på området syntetisk organisk kjemi.
Diarylaminoetanolderivatet fremstilles ved å bruke vel-kjent kjemi. Således omsettes generelt det tilsvarende benz-aldehyd-derivat under betingelsene som en benzoinkondensasjon, f.eks. med katalytisk kaliumcyanid i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel under dannelse av diaryl a-hydroksyketonet. Nevnte a-hydroksyketon omsettes med hydroksylamin under dannelse av oksimet, som deretter reduseres ved katalytisk hydro-genering og gir det racemiske diarylaminoetanolderivat. Dette racemiske diarylaminoetanolderivat oppløses ifølge de vanlige oppløsningsmåter innenfor organisk kjemi.
Boroksinderivatene som brukes heri er også lette å fremstille når de ikke er lett tilgjengelige. Omsetning av et trialkyl- eller triarylboran med boroksyd under tilbakeløp i ca. 24 timer til ca. 48 timer igjen i inert atmosfære, gir lett trialkyl- eller triaryl-boroksinderivatene. Alternativt gir omsetning av boran et trialkylborat eller et triarylborat med et egnet Grignard-reagens med formelen R-Mg-X hvor R er (Cx-Cg)alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl-variabelt substituert med opp til tre (C-L-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoksy eller halogengrupper såsom klor eller fluor i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dietyleter ved ca. -20°C til ca. 50°C, den R-substituerte borsyre etter opparbeiding. Kontinuerlig tilbakeløp ved bruk av en Dean-Stark felle for å fjerne vann, gir det R-substituerte boroksinderivat.
Borsyrene som brukes heri fremstilles som beskrevet i det foregående avsnitt eller fremstilles ved fremgangsmåten angitt av Corey, ovenfor, eller ifølge de heri gitte henvisninger.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse utfø-res ved å omsette et prochiralt keton med formelen R<4>R<5>CO, hvori R<4> og R<5> er definert nedenunder, med et boranreduksjonsmiddel i nærvær av en chiral oksazaborolidin-katalysator ifølge formel (I). Derved oppnås enantioselektiv reduksjon av nevnte prochirale keton, slik at bare én av to mulige alkohol-enantiome-re dannes fremfor den tilsvarende andre enantiomer. Graden av enantioselektivitet som oppnås, vil variere avhengig av størrelsen til R4- og R<5->gruppene knyttet til karbonylgrup-pen som danner det prochirale keton. Når R<4-> og R<5->gruppene er like av størrelse, vil graden av enantioseleksjon være lavere. Ettersom R<4-> og R<5->gruppene blir tiltagende uensartete i stør-relse, vil graden av enantioseleksjon være større. Imidlertid bør det være klart at størrelsen til R<4-> og R<5->gruppene ikke er den eneste bestemmende faktor som påvirker graden av oppnådd enantioselektivitet. Med prochirale ketoner hvori R<4> og R<5> er i det minste moderat forskjellig i størrelse, vil i alminnelighet den ønskede enantiomer oppnås i et minst 8 0% enantiomert overskudd (e.e.). Imidlertid oppnås langt bedre enantiomere overskudd såsom 90% e.e. eller høyere.
Det prochirale keton oppløses i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel såsom dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller lignende. Foretrukket er tetrahydrofuran. En katalytisk effektiv mengde av en chiral oksazaborolidin-forbindelse med formel I settes til reaksjonsblandingen ved fra ca. -78°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur; imidlertid vil den foretrukne temperatur variere avhengig av det spesielle boranreduksjonsmidlet som brukes. Den foretrukne mengde av nevnte katalysator er ca. 5-10 mol% i forhold til nevnte keton. Reaksjonsblandingen behandles deretter langsomt med ca. 2,1 hydridekvivalenter av et boranreduksjonsmiddel såsom borandimetylsylfidkompleks, borantetrahydrofuran-kompleks, katekolboran eller lignende. Når det prochirale keton inneholder en R<4-> eller R<5->gruppe som bærer en boran-koordinerende funksjon, er ytterligere hydridekvivalenter av reduksjonsmiddel nødvendig. Generelt foretrukket på grunn av at det er lett å bruke, er borandimetylsulfidkompleks. Generelt tilsettes reduksjonsmidlet med en hastighet som modulerer hastigheten til den katalytiske reduksjon. Reaksjonen er noen ganger ferdig straks alt reduksjonsmiddel er blitt tilsatt, hvilket"kan bestemmes ved å følge reaksjonsforløpet gjennom tynnsjiktkromatografi ifølge standardmetoder innen organisk kjemi. Imidlertid vil det være ønskelig å la reaksjons-bland-ingen røre lengre tid såsom natten over, eller å oppvarme reaksjonsblandingen til temperaturer på opp til 4 0°C til 65°C for å sikre at reaksjonen er avsluttet. I tillegg kan det, med noen substrater og reduksjonsmidler, være nødvendig å røre reaksjonsblandingen ved -78°C i lengre tid såsom 16 timer. I alminnelighet røres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i ca. 15 minutter. Temperaturen i reaksjonsblandingen justeres så til 0°C, og reaksjonen brytes med en protonkilde. Nevnte protonkilde, normalt en lavere alkanol såsom metanol, tilsettes langsomt for å unngå en eksoterm reaksjon. Produktet isoleres ved å fjerne løsningsmidlet i vakuum, etterfulgt av fordeling mellom et organisk løsningsmiddel og en vandig syre, etterfulgt av separasjon av sjiktene og rensing ifølge stan-dardteknikker innenfor organisk kjemi.
Det prochirale keton kan være enhver forbindelse med
formelen R4R<5>CO hvori R4 og R<5> er forskjellige, og hvori R4 og R<5 >er inerte mot reduksjon med boran. I tillegg, hvis nok reduksjonsmiddel anvendes til å sørge for nærvær av borankoordiner-ende substituenter på R<4> og R<5>, kan R<4> eller R<5> således være substituerte. Således kan R<4> og R<5> uavhengig være alle organiske rester, f.eks. alkyl, aryl, alkenyl og kan tilsammen danne et ringsystem slik at R<4>R<5>CO er cyklisk, f.eks. tetralon. I tillegg kan R<4> og R<5> uavhengig være substituert med enhver substituent såsom alkyl, alkenyl, aryl, alkoksy, halogen osv. Det vil være klart for en fagmann på området et når R<4> og R<5 >inneholder en alkenylsubsitutent, vil det være nødvendig å velge et boranreduksjonsmiddel som ikke er istand til å hydro-borere olefinet. Videre kan nevnte R<4-> og R<5->grupper være
substituerte med bor-koordinerende substituenter, forutsatt at nok reduksjonsmiddel brukes til å sørge for slik substitusjon. Eksempler på boran-koordinerende substituenter såsom visse heteroarylgrupper som kan være tilstede, innbefatter tiazolyl, oksazolyl, pyridyl o.l. En fagmann på området vil vite at ytterligere ekvivalenter boranreduksjonsmiddel vil være nød-vendig når boran-koordinerende substituenter er tilstede på R<4->eller R<5->gruppene.
Forbindelsen med formel II i den foreliggende oppfinnelse er et reaksjonsmellomprodukt som foreligger under reaksjons-forløpet. Forbindelsen dannes etter tilsetningen av boran-reduks jonsmidlet til reaksjonsblandingen som inneholder oksazaborolidin-katalysatoren og substratet, og er et resultat av reaksjonen av nevnte katalysator med nevnte boran-reduksjonsmiddel .
Således er oksazaborolidin-forbindelsene anvendelige som enantioselektive katalysatorer for reduksjon av prochirale ketoner som gir hovedsakelig enantiomert rene alkoholer. Fremgangsmåten for fremstilling av nevnte alkoholer har stor anvendelse, da den optisk rene form av forbindelsen ofte har en helt forskjellig reaktivitet eller anvendelighet i biolo-giske systemer. De optisk rene alkoholer som således fremstilles, kan finne anvendelse som mellomprodukter ved syntesen av et farmasøytisk, jordbruks- eller annet anvendelig produkt. De optisk rene alkoholer som således fremstilles kan i seg selv være anvendelige som farmasøytika, jordbruksprodukter eller lignende.
De følgende uttrykk og fraser som her brukes er definert som følger: 1. "Alkyl" betyr en forgrenet eller ikke-forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder det spesifiserte karbonatomet, f.eks. C-L-Cg. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-butyl og lignende. 2. "Alkenyl" betyr en forgrenet eller ikke-forgrenet, umettet hydrokarbongruppe inneholdende én eller flere dobbeltbindinger, og det spesifiserte antall karbonatomer, f. eks. C2-C4.
Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, vinyl, etyliden, allyl og lignende. 3. "Alkoksy" betyr en forgrenet eller ikke-forgrenet, mettet hydrokarbon inneholdende ett eneste oksygenatom ved hvilket nevnte hydrokarbon er knyttet til en sentral ryggrad. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy og lignende. 4. "Aryl" betyr et aromatisk hydrokarbon inneholdende det spesifiserte antall■karbonatomer, hvilken arylgruppe eventuelt er substituert med opp til tre substituenter som hver uavhengig er valgt fra (C^-Cg) alkyl, (C^Cg) alkoksy og halogen. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl og lignende. 5. "Heteroaryl" betyr en 5- eller 6-leddet aromatisk hetero-cyklisk gruppe inneholdende opp til tre heteroatomer, hver valgt fra N, 0 og S, og som eventuelt kan være benzo-konden-sert, idet nevnte heteroarylgruppe eventuelt er substituert med opptil tre (Q-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoksy og halogen. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, tiazolyl, oksazolyl, pyridyl dg lignende. 6. Et "prochihralt keton" angitt med R<4>R<5>CO, er et keton hvori R<4> og R<5> er ikke-identiske, slik at det sekundære alko-holreduksjonsprodukt R<4>R<5>CHOH har et chiralt senter på alkohol-karbonet. 7. Reaksjonsinert løsningsmiddel betyr et løsningsmiddel som ikke reagerer med reaktantene, mellomprodukter eller produkter på slik måte at det uheldig påvirker utbyttet av de ønskede produkter. 8. "Syn" betyr at substituentene som sitter på de tilstøten-de ringkarbonatomer befinner seg på samme side av et plan som omfatter bindingen mellom nevnte karbonatomer og bindingene gjennom hvilke hvert av karbonatomene er knyttet til ringen. 9. "Enantiomert overskudd", eller e.e., er overskuddet av en av to enantiomere i forhold til den andre, vanligvis uttrykt som prosent, dvs. et 90% e.e. angir nærværet av 95% av en enantiomer og 5% av den andre i det aktuelle materialet. 10. En "boran-koordinerende substituent" er en funksjonell gruppe som har evnen til å donere et elektronpar til boron under dannelse av en koordinatbinding med boret. Typiske eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, aminer og forskjellige nitrogenholdige heterocykler. 11. "Hydrid-ekvivalenter" betyr antallet av hydrid, eller He, ioner som dannes fra et mol av et gitt reagens, f.eks. et mol boran-tetrahydrofurankompleks danner tre mol hydridion, og anses således å inneholde tre hydridekvivalenter. 12. "Katalytisk effektiv" betyr den sub-støkiometriske mengde av et materiale som er tilstrekkelig til å hjelpe overføringen av en reaktant i de(t) ønskede produkt(er). 13. "Omgivelsestemperatur" betyr temperaturen til det umid-delbart utvendige miljø som omgir reaksjonskolben. Denne temperatur er normalt romtemperatur.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert gjennom de følgende eksempler. Imidlertid bør det være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Alle reaksjoner utføres under en inert atmosfære, såsom nitrogen eller argon, med mindre annet er angitt. Alle løsningsmidler er vannfrie, dvs. inneholder en slik liten mengde vann at vannet ikke reagerer med reagensene, mellom-produktet eller produktet på en slik måte at det uheldig påvirker utbyttet av de ønskede produkter. Når det brukes her, betyr "THF" tetrahydrofuran.
Eksempel 1
( 4R, 5S)-(+)- 4, 5- difenyl- 2- metvl oksazaborolidin (IR,2S)-(-)-2-amino-1,2-difenyletanol (4,9g, 0,0229 mol) ble oppslemmet i toluen (150 ml) og oppvarmet til 80°C, som ga en fargeløs løsning. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en porsjon trimetylboroksin (2,13 ml, 0,015 mol), og varmebadet ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Etter 18 timer ble toluenet og overskudd trimetylboroksin og vann destillert av inntil bare 65 ml var tilbake. Reaksjonen ble tilført toluen (3x6 0 ml) som hver gang destillerte av inntil 65 ml var tilbake. Etter den tredje gang ble det gjenværende toluen avdestillert ved atmos-
færetrykk, og deretter under høyvakuum, og ga et gråhvitt, fast stoff, smeltepunkt 69-70°C, [ ot] D= + 65 (C=2 , toluen) .
Eksempel 2
( 4R, 5S)-(+)- 2, 4, 5- trifenyl oksazaborolidin
Til en løsning av (IR,2S)-(-)-2-amino-1,2difenyletanol (4,126g, 0,019 mol) i benzen (lOOml) sattes trifenylboroksin (2,055g,~ 0,0064mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer med en Dean-Stark felle for å fjerne vann. Benzenet ble fjernet ved atmosfærisk destillasjon for å fjerne det meste av løsningemidlet. Resten av løsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum og ga 5,68 g (98%) av produktet som en tykk, lysegul olje som størknet til en voks etter henstand ved omgivelsestemperatur. [a]D=-98.0 (C=l,20, toluen).
Eksempel 3
( 4S, 5R)-(-)- 4, 5- difenyl- 2- metyl oksazaborolidin
Ved å bruke hovedsakelig den samme fremgangsmåten som er angitt i Eksempel 1, men å anvende (IS,2R)-(+)-2-amino-l,2-di-fenyletanol istedetfor (IR,2S)-(-)-2-amino-1,2-difenyletanol, ble tittelforbindelsen i Eksempel 3 fremstilt.
Eksempel 4
( R)-(+)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- naftol
Borandimetylsulfidkompleks (2M THF, 7,0 ml, 0,014 mol) ble tilsatt over 45 minutter ved omgivelsestemperatur til en løsning av a-tetralon (2,92g, 0,02 mol) og tittelforbindelsen fra Eksempel 1 (247 mg, 0,001 mol) THF (80 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter (på hvilket tidspunkt tynnsjiktkromatografi viste fullstendig forbruk av a-tetralon) og deretter kjølt til 0°C, og reaksjonen avbrutt med metanol (27 ml). Den behandlede løsning fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur under røring i 16 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og resten ble gjenoppløst i metylenklorid (50 ml) og pH 4 fosfatbuffere (50 ml). Fasene ble atskilt, og den organiske fasen ble vasket med vann (50 ml), vasket med MgS04 og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga 2,93 (99%) -(R)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol som et hvitt, fast stoff. HPLC med en chiral bærer viste at produktet hadde en 94% e.e.
Eksempel 5- 11
Ved å bruke hovedsakelig den samme fremgangsmåte som angitt i Eksempel 4, men å anvende det tilsvarende prochirale keton istedetfor a-tetralon, og å anvende en passende mengde reduksjonsmiddel, ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 12
( R)-(+)- 1. 2. 3, 4- teterahvdro- l- naftol
Ved å anvende hovedsakelig den samme fremgangsmåte som angitt i Eksempel 4, men å anvende tittelforbindelsen fra Eksempel 2 istedetfor tittelforbindelsen fra Eksempel 1, ble tittelforbindelsen i Eksempel 12 fremstilt i 88% e.e.
Eksempel 13
( S) - 5-[ 4-( 3-( 5- metvl- 2- fenyl- 4- oksazolvl)- 1- hydroksvpropyl)-benzyl] thiazolidin- 2, 4- dion
Ved å anvende hovedsakelig den samme fremgangsmåte som angitt i Eksempel 4, men ved å bruke tittelforbindelsen fra Eksempel 3 istedetfor tittelforbindelsen fra Eksempel 1, og anvende tittelforbindelsen fra Preparat 1 istedetfor a-tetralon, ble tittelforbindelsen i Eksempel 13 fremstilt i 78% e.e.
Eksempel 14
( R)- 4-( 2- brom)- l- hydroksyetyl- 2- trifluormetyltiazol
Ved å anvende hovedsakelig den samme fremgangsmåte som angitt i Eksempel 4, men å bruke tittelforbindelsen fra Eksempel 3 istedet for tittelforbindelsen fra Eksempel 1, og anvende tittelforbindelsen fra Preparat 2 istedetfor a-tetralon, ble tittelforbindelsen i Eksempel 14 fremstilt i 78% e.e.
Preparat 1
5-[ 4-( 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolvl) propionyl) benzvll-tiazolidin- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen i dette preparat ble fremstilt som beskrevet i Clark, et al., US patent nr. 5.036.079.
Preparat 2
4- bromacetyl- 2- trifluormetyltiazol
Tittelforbindelsen i dette preparat ble fremstilt som beskrevet i Reiffen, U.S. patent nr. 4.886.814.

Claims (11)

1. Chiralt 1,3,2-oksazaborolidin, karakterisert ved formel (I) hvori R<1> er hydrogen, (C^-Cg) alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl substituert med opp til tre (C^-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoksy eller halogen; og R<2> og R<3> er syn, og er hver identisk fenyl eller fenyl substituert med opp til tre (C^-Cg) alkyl, { C1- Cs) alkoksy eller halogen .
2. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 1, karakterisert ved at C4 karbonatomet har R-konfigurasjon, og C5 karbonatomet har S-konfigurasjon.
3. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 2, karakterisert ved at R2 og R<3> begge er fenyl.
4. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er metyl.
5. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 1, karakterisert ved atC4 karbonatomet har S-konfigurasjon, og Cs karbonatomet har R-konfigurasjon.
6. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 5, karakterisert ved at R2 og R3 begge er fenyl.
7. Chiralt oksazaborolidin ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er metyl.
8. Forbindelse,karakterisert ved formel (II) hvori: R<1> er hydrogen, (C^C<g>) alkyl, benzyl, fenyl eller fenyl substituert med (Cx-Cg) alkyl, (C^Cg) alkoksy eller halogen; og R<2> og R3 er syn, og er hver identisk fenyl eller fenyl substituert med opp til tre (C1-C8) alkyl, (C^Cg) alkoksy eller halogen .
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er metyl, R<2> og R<3> er begge fenyl, C4 karbonatomet har R-konf iguras j on og C5 karbonatomet har S-konfigurasjon.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er metyl, R<2> og R<3> er begge fenyl, C4 karbonatomet har S-konfigurasjon og C5 karbonatomet har R-konfigurasjon.
11. Fremgangsmåte for enantioselektiv reduksjon av et prochiralt keton til en hovedsakelig enantiomer ren alkohol, karakterisert ved omsetning av nevnte prochirale keton med et boranreduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt oksazaborolidin ifølge krav 1.
NO944297A 1992-05-14 1994-11-11 Enantioselektive oksazaborolidin-katalysatorer NO300500B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88331792A 1992-05-14 1992-05-14
PCT/US1993/000687 WO1993023408A1 (en) 1992-05-14 1993-02-01 Enantioselective oxazaborolidine catalysts

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO944297L NO944297L (no) 1994-11-11
NO944297D0 NO944297D0 (no) 1994-11-11
NO300500B1 true NO300500B1 (no) 1997-06-09

Family

ID=25382382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO944297A NO300500B1 (no) 1992-05-14 1994-11-11 Enantioselektive oksazaborolidin-katalysatorer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5552548A (no)
EP (1) EP0640089B1 (no)
JP (1) JP2525127B2 (no)
KR (2) KR0149208B1 (no)
AT (1) ATE146790T1 (no)
AU (1) AU659929B2 (no)
CA (1) CA2134096C (no)
DE (1) DE69306945T2 (no)
DK (1) DK0640089T3 (no)
ES (1) ES2096275T3 (no)
FI (1) FI107259B (no)
GR (1) GR3022171T3 (no)
HU (1) HU215089B (no)
IL (1) IL105623A (no)
MX (1) MX9302785A (no)
MY (1) MY111251A (no)
NO (1) NO300500B1 (no)
NZ (1) NZ249302A (no)
TW (1) TW232696B (no)
WO (1) WO1993023408A1 (no)
ZA (1) ZA933340B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
TW416958B (en) * 1993-05-14 2001-01-01 Pfizer Enantioselective oxazaborolidine catalysts
EP0708764A1 (en) * 1993-07-16 1996-05-01 Pfizer Inc. Enanthioselective preparation of thiazole derivatives
JP2686366B2 (ja) * 1993-11-30 1997-12-08 ファイザー・インコーポレーテッド キラルテトラロンの製造方法
US5495054A (en) * 1994-05-31 1996-02-27 Sepracor, Inc. Tetrahydroindeno[1,2-D][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
WO1998012155A1 (fr) * 1996-09-18 1998-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Procede de preparation d'un alcool actif sur plan optique faisant appel a une reduction a l'aide de borane asymetrique
ES2130083B1 (es) * 1997-08-04 2000-01-16 Esteve Labor Dr Procedimiento para la obtencion de los enantiomeros de cizolirtina.
US6509472B2 (en) * 2000-09-11 2003-01-21 Schering Corporation 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories
RU2009102149A (ru) * 2006-06-26 2010-08-10 Басф Се (De) Комплексы боран-простой эфир
EP2139845A1 (en) * 2007-02-26 2010-01-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon
US7838691B2 (en) * 2007-04-05 2010-11-23 Board Of Regents, Of The University Of Texas System Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
WO2008151170A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US20090082568A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Basf Aktiengesellschaft Accelerated reduction of organic substances with boranes
US20090281176A1 (en) * 2007-11-01 2009-11-12 Vinod Kumar Kansal Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943635A (en) * 1987-08-27 1990-07-24 President & Fellows Of Harvard College Enantioselective reduction of ketones
US5039802A (en) * 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
US5157129A (en) * 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
TW416958B (en) * 1993-05-14 2001-01-01 Pfizer Enantioselective oxazaborolidine catalysts

Also Published As

Publication number Publication date
FI932174A (fi) 1993-11-15
NO944297L (no) 1994-11-11
HU9301395D0 (en) 1993-09-28
CA2134096A1 (en) 1993-11-25
ZA933340B (en) 1994-11-14
AU659929B2 (en) 1995-06-01
DE69306945D1 (de) 1997-02-06
WO1993023408A1 (en) 1993-11-25
AU3593193A (en) 1993-12-13
EP0640089B1 (en) 1996-12-27
GR3022171T3 (en) 1997-03-31
IL105623A (en) 1998-02-22
DE69306945T2 (de) 1997-05-07
TW232696B (no) 1994-10-21
KR0149208B1 (ko) 1998-10-15
KR950701637A (ko) 1995-04-28
ES2096275T3 (es) 1997-03-01
FI107259B (fi) 2001-06-29
DK0640089T3 (da) 1997-06-16
US5552548A (en) 1996-09-03
CA2134096C (en) 1997-11-25
HUT65136A (en) 1994-04-28
ATE146790T1 (de) 1997-01-15
JP2525127B2 (ja) 1996-08-14
IL105623A0 (en) 1993-09-22
MX9302785A (es) 1994-02-28
EP0640089A1 (en) 1995-03-01
NO944297D0 (no) 1994-11-11
HU215089B (hu) 1998-09-28
MY111251A (en) 1999-10-30
JPH07503734A (ja) 1995-04-20
NZ249302A (en) 1996-11-26
FI932174A0 (fi) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300500B1 (no) Enantioselektive oksazaborolidin-katalysatorer
JP2018515515A (ja) カイラルスピロ環ホスフィン−窒素−硫黄三座配位子およびその調製方法と応用
US6037505A (en) Enantioselective oxazaborolidine catalysts
Bach et al. Iron (II)-catalyzed intramolecular aminochlorination of alkenes
EP0763005B1 (en) TETRAHYDROINDENO[1,2-d][1,3,2]OXAZABOROLES AND THEIR USE AS ENANTIOSELECTIVE CATALYSTS
NZ243651A (en) Process for stereo-selective preparation of chiral thiazolidine-2,4-dione
EP1458729B1 (fr) Composes (aryl) (amino)boranes, procede pour leur preparation
RU2150472C1 (ru) Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона
Cho et al. Ruthenium-catalyzed synthesis of 3-substituted quinolines from 2-aminobenzyl alcohol and aldehydes
US9981992B2 (en) Compositions and methods for reduction of ketones, aldehydes and iminiums, and products produced thereby
CA2442713C (en) Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
US5463131A (en) Synthesis of organohaloboranes and alkoxyorganoboranes
EP0983236B1 (en) Process for the preparation of an oxirane, aziridine or cyclopropane
EP0708764A1 (en) Enanthioselective preparation of thiazole derivatives
JP4836368B2 (ja) メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法
WO1998012155A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un alcool actif sur plan optique faisant appel a une reduction a l&#39;aide de borane asymetrique

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees