JP4836368B2

JP4836368B2 - メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法

Info

Publication number: JP4836368B2
Application number: JP2001261292A
Authority: JP
Inventors: 淳森
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2021-08-30
Also published as: JP2003073356A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メチルヒドロキシアルキルピリジン類は、医薬品合成のための中間体として有用な化合物である。
【０００３】
従来、メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法としては、例えば、J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(19), 6392-6398 に記載の方法、WO01/017968 に記載の方法等が知られている。
【０００４】
前者の方法は、下記反応式に示すように、式（Ａ）で表される２，６−ジメチルピリジンオキシドと無水酢酸とを反応させ、次いで得られる６−メチル−２−アセトキシメチルピリジンを濃塩酸を用いて加水分解して、６−メチル−１−ピリジンメタノールを製造する方法である。
【０００５】
【化３】

【０００６】
しかしながら、この方法は、二段階の反応工程を必要とし、反応操作が煩雑であるばかりか、第二工程において用いられる濃塩酸の後処理に問題があり、工業的に不利である。
【０００７】
後者の方法は、下記反応式に示すように、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）の存在下に、式（Ｂ）で表される６−メチルニコチン酸メチルエステルを還元して、６−メチル−３−ピリジンメタノールを製造する方法である。
【０００８】
【化４】

【０００９】
しかしながら、この方法では、反応に使用するＬｉＡｌＨ₄が水及び空気中の水分と容易に反応するために、その取り扱いが困難であり、更に反応後に生成するＬｉＡｌＨ₄の分解物（例えば、Ｌｉ化合物、Ａｌ化合物等）の処理に多大の労力を必要とし、工業的に不利である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、メチルヒドロキシアルキルピリジン類の工業的に有利な製造方法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、メチルヒドロキシアルキルピリジン類の工業的に有利な製造方法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシアルキルピリジンとアルコールとを原料に用い、更に水素化触媒を用いることにより、ピリジン骨格上に活性基であるヒドロキシアルキル基を有しているにもかかわらず、該ヒドロキシアルキル基に悪影響を及ぼすことなく、該ピリジン骨格上にメチル基を導入することに成功した。そして、本発明者は、この方法が、反応により生成する副生物が主に水であり、他の副生成物が殆ど生成しないことから、環境に対する負荷が少なく、後処理が簡便であり、メチルヒドロキシアルキルピリジン類の工業的な製造方法として極めて有利であるという知見を得た。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、水素化触媒の存在下に、ヒドロキシアルキルピリジン類をアルコール類と反応させることを特徴とするメチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法である。
２．本発明は、ヒドロキシアルキルピリジン類が一般式（１）
【００１２】
【化５】

【００１３】
［式中、Ｒ¹はアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。ｍは０〜３の整数を示す。ｎは１〜５の整数を示す。］
で表されるヒドロキシアルキルピリジンであり、アルコール類が一般式（２）
Ｒ²ＯＨ（２）
［式中、Ｒ²はアルキル基又はアラルキル基を示す。］
で表されるアルコールであり、メチルヒドロキシアルキルピリジン類が一般式（３）
【００１４】
【化６】

【００１５】
［式中、Ｒ¹、ｍ及びｎは前記に同じ。］
で表されるメチルヒドロキシアルキルピリジンである上記１に記載の方法である。
３．本発明は、反応により生成するガスを反応系外に取り出しつつ反応を行う上記１に記載の方法である。
４．本発明は、水素化触媒がスポンジコバルト触媒及びスポンジニッケル触媒からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の方法である。
５．本発明は、反応を１５０〜２５０℃にて行う上記１に記載の方法である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の特徴は、水素化触媒の存在下に、ピリジン骨格上にヒドロキシアルキル基を有するピリジン類を、アルコール類と反応させることである。本発明の反応により、原料として使用されるアルコール類の種類とは無関係にピリジン骨格上にメチル基が導入される。
【００１７】
ピリジン骨格上にシアノ基（−ＣＮ）を有するシアノピリジン類又はピリジン骨格上にカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を有するピリジンカルボン酸類を、本発明の方法と同様にしてアルコールと反応させようとしても、反応が進行せず、ピリジン骨格上にメチル基を導入できない。
【００１８】
このことから、上記本発明の反応は、当業者が予期し得なかった特異的な反応であると言える。
【００１９】
本発明の方法で製造されるメチルヒドロキシアルキルピリジン類としては、例えば上記一般式（３）で表されるメチルヒドロキシアルキルピリジンを挙げることができる。
【００２０】
一般式（３）において、Ｒ¹で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ¹で示されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基基、４−フェニルブチル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基等を挙げることができる。
【００２２】
Ｒ¹で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。これらフェニル基及びナフチル基は、フェニル環上にアルキル基、アルコキシ基等の置換基が１個又は２個以上置換していてもよい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基等が挙げられる。
【００２３】
一般式（３）で表されるメチルヒドロキシアルキルピリジンとしては、具体的には２−メチル−３−ピリジンメタノール、４−メチル−３−ピリジンメタノール、５−メチル−３−ピリジンメタノール、６−メチル−３−ピリジンメタノール、２−メチル−４−ピリジンメタノール、２，４−ジメチル−３−ピリジンメタノール、２，６−ジメチル−３−ピリジンメタノール、２，６−ジメチル−４−ピリジンメタノール、２−（６−メチル−２−ピリジル）エチルアルコール、２−（６−メチル−３−ピリジル）エチルアルコール、２−（２−メチル−４−ピリジル）エチルアルコール、３−（６−メチル−２−ピリジル）プロピルアルコール、３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピルアルコール、３−（２−メチル−４−ピリジル）プロピルアルコール、４−（６−メチル−２−ピリジル）ブチルアルコール、４−（６−メチル−３−ピリジル）ブチルアルコール、４−（２−メチル−４−ピリジル）ブチルアルコール、５−（６−メチル−２−ピリジル）ペンチルアルコール、５−（６−メチル−３−ピリジル）ペンチルアルコール、５−（２−メチル−４−ピリジル）ペンチルアルコール等を例示できる。
【００２４】
メチルヒドロキシアルキルピリジン類は、水素化触媒の存在下に、ヒドロキシアルキルピリジン類をアルコール類と反応させることにより製造される。
【００２５】
ヒドロキシアルキルピリジン類としては、例えば上記一般式（１）で表されるヒドロキシアルキルピリジンを挙げることができる。
【００２６】
一般式（１）で表されるヒドロキシアルキルピリジンとしては、具体的には２−ピリジンメタノール、３−ピリジンメタノール、４−ピリジンメタノール、４−メチル−３−ピリジンメタノール、２−メチル−３−ピリジンメタノール、２−メチル−４−ピリジンメタノール、２−（２−ピリジル）エチルアルコール、２−（３−ピリジル）エチルアルコール、２−（４−ピリジル）エチルアルコール、３−（２−ピリジル）プロピルアルコール、３−（３−ピリジル）プロピルアルコール、３−（４−ピリジル）プロピルアルコール、４−（２−ピリジル）ブチルアルコール、４−（３−ピリジル）ブチルアルコール、４−（４−ピリジル）ブチルアルコール、５−（２−ピリジル）ペンチルアルコール、５−（３−ピリジル）ペンチルアルコール、５−（４−ピリジル）ペンチルアルコール等を例示できる。
【００２７】
アルコール類としては、例えば上記一般式（２）で表されるアルコールを挙げることができる。
【００２８】
一般式（２）において、Ｒ²で示されるアルキル基としては、前記Ｒ¹で示されるアルキル基と同じでよく、例えば前記した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。
【００２９】
Ｒ²で示されるアラルキル基としては、前記Ｒ¹で示されるアラルキル基と同じでよく、例えば前記したアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基等を挙げることができる。
【００３０】
本発明で用いられる水素化触媒としては、例えば工業的に市販されているラネーコバルト合金をアルカリで展開したラネーコバルト触媒（スポンジコバルト触媒）、ラネーニッケル合金をアルカリで展開したラネーニッケル触媒（スポンジニッケル触媒）等を挙げることができる。スポンジコバルト触媒には、マンガン等の他の金属が含有されていてもよいし、含有されていなくてもよい。
【００３１】
水素化触媒は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
水素化触媒の使用量としては、特に制限されるものではないが、通常ヒドロキシアルキルピリジン類に対して１０〜２００重量％、好ましくは２０〜１５０重量％の範囲とするのがよい。
【００３３】
本発明においては、水素化触媒を予め水素と接触させてより活性化した後、反応に使用するのが望ましい。この活性化処理は、例えば反応器に水素化触媒を入れ、次いで反応器内を水素置換することにより行うことができる。或いは、水素化触媒を用いてヒドロキシアルキルピリジン類とアルコール類とを反応させるに先立って、これらの成分が反応容器に仕込まれた段階で、反応器内を水素置換し、水素化触媒を活性化してもよい。
【００３４】
ヒドロキシアルキルピリジン類とアルコール類との使用割合は、限定されるものではないが、通常前者に対して後者を少なくとも２倍モル、好ましくは２〜８倍モル使用するのがよい。
【００３５】
本発明においては、反応系内にアルコール類又はヒドロキシアルキルピリジン類を連続的に供給するのが好ましい。アルコール類又はヒドロキシアルキルピリジン類を連続的に供給する時間としては特に限定されないが、通常２〜２０時間程度が効率的である。アルコール類又はヒドロキシアルキルピリジン類を連続的に供給する手段としては、特に制限がなく、公知の手段をいずれも採用することができる。具体的には、加熱、加圧されたアルコール類又はヒドロキシアルキルピリジン類にアルコール類又はヒドロキシアルキルピリジン類を定量ポンプで圧入する方法等を挙げることができる。
【００３６】
反応圧としては、一定の温度に保持した内容物の蒸気圧以上であれば充分であるが、好ましくは１〜６ＭＰａ程度の範囲である。反応の進行により、生成する分解ガスのために反応圧は上昇し、このまま反応を続けると反応圧が高圧になって反応の進行を妨げる虞れがある。そこで、本発明では、反応の進行に伴い生成する分解ガスを反応系外に抜きながら、適度の反応圧を維持しつつ反応を行うのが好ましい。
【００３７】
上記分解ガスを抜く際には、通常還流冷却器を使用して非凝縮ガスのみを抜くのがよい。還流冷却器を使用しない場合には、原料及び生成物の一部が分解ガスと共に反応系外に留出するため、反応効率が低下する。しかし、本発明では、このような場合には、反応系外に留出する原料及び生成物を凝集させ、回収し、反応系内に循環させて、反応を行うことができる。
【００３８】
本発明においては、溶媒は特に必要とされるものではないが、不活性溶媒中で反応を行うこともできる。用いられる不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げることができる。
【００３９】
本発明において、反応温度は１５０℃以上であれば特に限定されないが、好ましくは１５０〜２５０℃の範囲である。
【００４０】
本発明では、反応時間を長くすると、目的とするメチルヒドロキシアルキルピリジン類の生成を増加させることができる。
【００４１】
本発明によれば、特にヒドロキシアルキルピリジン類におけるピリジン骨格のα位（即ち、２位又は６位）がメチル化されたメチルヒドロキシアルキルピリジン類を高収率で製造できる。更に、ヒドロキシアルキルピリジン類が３−ヒドロキシアルキルピリジンである場合には、メチル基が６位に選択的に導入される。
【００４２】
本発明の方法により生成するメチルヒドロキシアルキルピリジン類は、例えば反応液から触媒を濾別し、濾液を蒸留することにより、反応液から容易に単離、精製することができる。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、メチルヒドロキシアルキルピリジン類を原料のヒドロキシアルキルピリジン類に対して高収率で得ることができる。しかも、本発明の方法では、反応が極めて高選択的に起こるために、副生成物は主に水であり、水以外の副生成物が少なく、そのために目的物の分離精製が極めて容易になり、高純度のメチルヒドロキシアルキルピリジン類を容易に製造することができる。
【００４４】
本発明の方法は、水素化触媒を回収して再使用することができ、また特殊で高価な試薬を使用する必要はなく、経済的にも有利であると共に、環境に対する負荷が少ない。
【００４５】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００４６】
実施例１
容量１００ｍｌの電磁攪拌付きオートクレーブ反応器に、４−ピリジンメタノール３０．０ｇ（０．２７モル）、メタノール２６．４ｇ（０．８３モル）及びスポンジニッケル触媒３０．０ｇを仕込んで混合した後、反応器内を窒素ガスで置換した。反応器内容物を攪拌しながら、２１５℃に昇温し、同温度で内圧を４〜５ＭＰａに保持するように生成ガスを断続的に放出しながら６時間反応させた後、室温まで冷却した。得られた反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析した。
【００４７】
分析の結果、濾液は、収率６４．１％相当の２−メチル−４−ピリジンメタノールを含有していた。４−ピリジンメタノールの転化率は９６．９％、４−ピリジンメタノールから２−メチル−４−ピリジンメタノールへの選択率は６６．２％であった。
【００４８】
実施例２
容量１０００ｍｌの電磁攪拌付きオートクレーブ反応器に、３−ピリジンメタノール２００．０ｇ（１．８３モル）、メタノール１７６．２ｇ（５．５０モル）及びスポンジニッケル触媒２００．０ｇを仕込んで混合した後、反応器内を窒素ガスで置換した。反応器内容物を攪拌しながら、２１５℃に昇温し、同温度で内圧を４〜５ＭＰａに保持するように生成ガスを断続的に放出しながら３時間反応させた後、室温まで冷却した。得られた反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液をガスクロマトグラフィーで分析した。
【００４９】
分析の結果、濾液には、収率５８．３％相当の６−メチル−３−ピリジンメタノール及び収率０．８％相当の位置異性体（２−メチル−３−ピリジンメタノール、５−メチル−３−ピリジンメタノール及び４−メチル−３−ピリジンメタノール）が含まれていた。３−ピリジンメタノールの転化率は８２．２％、３−ピリジンメタノールから６−メチル−３−ピリジンメタノールへの選択率は６５．５％であった。

Claims

水素化触媒の存在下に、ヒドロキシアルキル基を有するピリジン類をアルコール類と反応させることを特徴とするメチル基及びヒドロキシアルキル基を有するピリジン類の製造方法。
ヒドロキシアルキル基を有するピリジン類が一般式（１）

［式中、Ｒ¹はアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。ｍは０〜３の整数を示す。ｎは１〜５の整数を示す。］で表されるヒドロキシアルキルピリジンであり、アルコール類が一般式（２）
Ｒ²ＯＨ（２）
［式中、Ｒ²はアルキル基又はアラルキル基を示す。］で表されるアルコールであり、メチル基及びヒドロキシアルキル基を有するピリジン類が一般式（３）

［式中、Ｒ¹、ｍ及びｎは前記に同じ。］で表されるメチルヒドロキシアルキルピリジンである請求項１に記載の方法。
反応により生成するガスを反応系外に取り出しつつ反応を行う請求項１に記載の方法。
水素化触媒がスポンジコバルト触媒及びスポンジニッケル触媒からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
反応を１５０〜２５０℃にて行う請求項１に記載の方法。