JP4280464B2 - 4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬又は医薬の製造用中間体として有用な4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
特開平9−169733号には、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オンと、3,3−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は3−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合させて、4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニルアミン−N−アクリル酸エステルを生成し、このものを環化して4−トリフルオロメチルニコチン酸を製造する方法が開示されている。しかしながら、そこには溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを用いた例は記載されていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記縮合反応においては、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを使用することが望ましいとされている。しかしながら、次の環化反応において反応系内にN,N−ジメチルホルムアミドを微量でも含むと、6−トリフルオロメチルニコチン酸を副生物として生成し、目的物の収率の低下をひきおこす。縮合反応の終了後に生成物を単離し、N,N−ジメチルホルムアミドを除去した後に環化反応を行うと、この副生物は生成しないが、操作が煩雑となる。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、4−トリフルオロメチルニコチン酸を効率的に製造する方法について各種の検討を行い、縮合反応の溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを使用すると、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを使用する場合に比べて縮合反応の収率を低下させることもなく、次の環化反応において前段反応の溶媒が反応系内に含まれていても前記副生物を生成しないことを見出し、本発明を完成した。
【0005】
すなわち、本発明は、式(I):
【化6】
で表わされる4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オンと、式(II-1):
【化7】
(式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり、R'はアルキルである)で表わされる3,3−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は式(II-2):
【化8】
(式中、R及びR'は前述のとおりである)で表わされる3−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合反応させて、式(III):
【化9】
(式中、Rは前述のとおりである)で表わされる4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニルアミン−N−アクリル酸エステル又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式(IV):
【化10】
で表わされる4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、縮合反応の溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを使用することを特徴とする前記4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【0006】
前記式中のアルキルとしては、炭素数1〜6の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。アルケニルとしては、炭素数2〜6の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、などが挙げられる。アルキニルとしては、炭素数2〜6の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【0007】
式(II-1)の化合物としては、具体的には、3,3−ジメトキシプロピオン酸メチル、3,3−ジメトキシプロピオン酸エチル、3,3−ジエトキシプロピオン酸メチル、3,3−ジエトキシプロピオン酸エチルなどが挙げられる。
【0008】
式(II-2)の化合物としては、具体的には、3−メトキシアクリル酸メチル、3−メトキシアクリル酸エチル、3−エトキシアクリル酸メチル、3−エトキシアクリル酸エチルなどが挙げられる。
【0009】
式(II-1)又は(II-2)の化合物は、式(I)の化合物1モルに対して1.0〜1.2モル、望ましくは1.02〜1.06モルの割合で使用される。
【0010】
縮合反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物;n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルコキシド類;ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これら塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式(I)の化合物1モルに対して通常0.9〜3.0当量、望ましくは0.95〜1.20当量の割合である。
【0011】
縮合反応では溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを使用する。その使用量は、式(I)の化合物1重量部に対して通常1〜30重量部、望ましくは2〜15重量部の割合である。また、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンは、凝固点が8℃付近にあるが、凝固点降下を目的として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒と混合して使用することができる。
【0012】
縮合反応の反応温度は、通常−20〜+75℃である。反応時間は1〜24時間である。
【0013】
縮合反応によって式(III)の化合物又はその塩を生成する。式(III)の化合物としては、具体的には、4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-1-ブテニルアミン−N−アクリル酸メチル、4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-1-ブテニルアミン−N−アクリル酸エチルなどが挙げられる。式(III)の化合物は単離、精製されることなく、次の環化反応が行われる。
【0014】
環化反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルコキシド類;ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これらの塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式(III)の化合物1モルに対して通常0.2〜2.0当量、望ましくは1.0〜1.4当量の割合である。本発明の方法においては、式(III)の化合物は単離されず、環化反応が行われるので、便宜上、塩基の使用量は、縮合反応が100%進行したと仮定して式(I)の化合物に対して換算して使用する。以下同様である。また、環化反応の塩基は、縮合反応の塩基がそのまま使用できる場合がある。
【0015】
環化反応は溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、縮合反応の溶媒がそのまま使用される。さらに、反応混合物にメタノール、エタノールのようなアルコール類を加えることにより、反応が好ましく進行する。アルコール類の使用量は、式(III)の化合物1重量部に対して通常1〜30重量部、望ましくは4〜15重量部の割合である。
【0016】
環化反応の反応温度は、通常0〜120℃、望ましくは10〜80℃である。反応時間は1〜24時間である。
【0017】
環化反応によって4−トリフルオロメチルニコチン酸エステルが生成する。4−トリフルオロメチルニコチン酸エステルをさらに加水分解することによって、目的物である4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩が得られる。加水分解は反応混合物に水を投入し、加熱、攪拌することによって進行する。水の投入は前記環化反応の終了後に行われる。水の使用量は、式(III)の化合物1重量部に対して通常0.01〜30重量部、望ましくは0.1〜5重量部の割合である。
【0018】
加水分解の反応温度は、通常0〜150℃、望ましくは70〜120℃である。反応時間は0.5〜24時間である。
【0019】
目的物である4−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩は、加水分解反応の終了後、分離、洗浄、乾燥などの通常の後処理を行うことにより単離される。
【0020】
【発明の実施の形態】
本発明におけるの望ましい実施形態を以下に記載する。
【0021】
(1)縮合反応では、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用することが望ましい。
【0022】
この場合の縮合反応はニ段階反応であり、前半は式(I)の化合物と式(II-1)又は(II-2)の化合物との付加反応である。付加反応では、ナトリウムアルコキシドは、式(I)の化合物1モルに対して通常0.9〜1.2モル、望ましくは0.95〜1.05モルの割合で使用される。
【0023】
付加反応の反応温度は、通常−20〜+75℃、望ましくは−10〜+30℃である。反応時間は1〜24時間である。
【0024】
式(I)の化合物と式(II-1)又は(II-2)の化合物の付加反応によって、式(V):
【化11】
(式中、R及びR'は前述のとおりである)で表わされる化合物又はその塩が生成する。
【0025】
縮合反応の後半は、式(V)の化合物中のR'O基の脱離反応である。脱離反応は式(V)の化合物にナトリウムアルコキシドを作用させることによって行われる。脱離反応は、付加反応に使用されるナトリウムアルコキシドの一部によっても進行するが、反応系内にさらにナトリウムアルコキシドの適量を投入することによって進行する。ナトリウムアルコキシドの使用量は、式(I)の化合物1モルに対して通常0〜1.0モル、望ましくは0.05〜0.3モルの割合である。
【0026】
脱離反応の反応温度は、通常−20〜+75℃、望ましくは10〜25℃である。反応時間は1〜24時間である。
【0027】
(2) 溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを使用し、式(I)の化合物と式(II-1)の化合物とを縮合反応させて、式(III)の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
(3) 式(II-1)の化合物として3,3−ジメトキシプロピオン酸メチルを使用する。
(4) 溶媒として1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを使用し、式(I)の化合物と式(II-2)の化合物とを縮合反応させて、式(III)の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
(5) 式(II-2)の化合物として3−メトキシアクリル酸メチルを使用する。
(6) 縮合反応にナトリウムメトキシドを使用する。
(7) 式(I)の化合物1重量部に対して2〜15重量部の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを縮合反応の溶媒として使用する。
【0028】
(8) 環化反応において、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する。
(9) 環化反応において、塩基としてナトリウムメトキシドを使用する。
(10) 式(I)の化合物1モルに対して0.95〜1.05モルのナトリウムアルコキシドを溶媒に加えた溶液に式(I)の化合物を滴下投入し、次に、式(I)の化合物1モルに対して1.02〜1.06モルの式(II-1)又は(II-2)の化合物をこの溶液に滴下投入して−10〜30℃で付加反応を行い、付加反応の終了後、式(I)の化合物1モルに対して0.05〜0.3モルのナトリウムアルコキシドを反応溶液に加えて10〜25℃で脱離反応を行い、次いで、式(III)の化合物1重量部に対して4〜15重量部のアルコール類を反応混合物に加えて10〜80℃で環化反応を行う。
(11) 環化反応の終了後に、式(III)の化合物1重量部に対して0.1〜5重量部の水を反応混合物に投入し、70〜120℃で加水分解を行う。
【0029】
【実施例】
本発明をより詳しく述べるため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1
(1) 攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた500mlの四つ口フラスコに98%ナトリウムメトキシド16.47g、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン123.8g、アセトニトリル6.5gを仕込み、−5℃以下の温度で4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン44.84g(純度93%)を滴下した。次に、3−メトキシアクリル酸メチル36.54gを−5℃以下の温度で滴下した。その後、15〜25℃で2時間反応を行った。これに15℃で98%ナトリウムメトキシド3.3gを加えて、液体クロマトグラフで脱離反応追跡を行なった。
(2) 反応終了後、メタノール247gを投入し、50℃で3時間攪拌し、更に67℃に昇温して2時間攪拌を行い、環化反応を終了した。その後、ボトム温度を66℃から103℃に達するまで徐々に加温しながら常圧にてメタノールを留去し、254gのメタノールを回収した。
次に水2.7gを投入し、還流下で約30分間攪拌して加水分解を行い、液体クロマトグラフで4−トリフルオロメチルニコチン酸メチルが1%以下になるのを確認した後、170mmHgの減圧下でボトム温度を90℃まで昇温し、完全に水を留去した。留出水分は14.8gであった。
その後、80℃以下の温度まで冷却し、アセトニトリル326gを投入し、10℃以下の温度まで氷冷して30分間攪拌を行った。系内に析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル33gで洗浄を行い、50℃で一晩乾燥した。4−トリフルオロメチルニコチン酸ナトリウム(純度78.9%)の結晶を55.36g得た。副生物である6−トリフルオロメチルニコチン酸の含有量は1%以下であった。
【0030】
実施例2
(1) 攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた500mlの四つ口フラスコに98%ナトリウムメトキシド16.52g、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン123.8g、アセトニトリル6.5gを仕込み、−5℃以下の温度で4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン44.84g(純度93.0%、0.3mol)を滴下した。次に、3−メトキシアクリル酸メチル36.54gを−5℃以下の温度で滴下した。その後、15〜25℃で3時間反応を行った。これに15℃で98%ナトリウムメトキシド3.3gを加え、1時間反応した後、液体クロマトグラフで脱離反応追跡を行なった。
(2) 脱離反応終了後、メタノール247gを投入し、50℃で3時間攪拌し、更に67℃に昇温して2時間攪拌を行い、環化反応を終了した。その後、ボトム温度を66℃から103℃に達するまで徐々に加温しながら常圧にてメタノールを留去し、228gのメタノールを回収した。
次に水2.7gを投入し、還流下で約30分間攪拌して加水分解を行い、液体クロマトグラフで4−トリフルオロメチルニコチン酸メチルが検出されないことを確認した後、ボトム温度を145℃まで昇温し、完全に水、メタノールを留去した。留出分は34gであった。
その後、80℃以下の温度まで冷却し、アセトニトリル326gを投入し、10℃以下の温度まで氷冷して30分間攪拌を行った。系内に析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル33gで洗浄を行い、50℃で一晩乾燥した。4−トリフルオロメチルニコチン酸ナトリウム(純度84.0%)の結晶を52.50g得た(収率69.0%)。副生成物である6-トリフルオロメチルニコチン酸の含有量は1%以下であった。
【0031】
参考例
(1) 攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた300mlの四つ口フラスコに3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニルアミノ)−2−アクリル酸メチル22.5g(純度99.0%、0.1モル)、N,N−ジメチルホルムアミド47ml、メタノール167ml、98%ナトリウムメトキシド 8.23gを仕込み、50℃で3時間攪拌し、次にリフラックス温度(67℃)で2時間攪拌して環化反応を終了した。反応終了時の液体クロマトグラフでの反応追跡結果は、4−トリフルオロメチルニコチン酸50.3%、4−トリフルオロメチルニコチン酸メチル7.8%、6−トリフルオロメチルニコチン酸29.0%などとなった。
【0032】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、副生物を生成することなく、目的物を収率良く製造することができる。また、縮合反応と環化反応を連続して行えるなど、従来法に比べて製造工程を大幅に簡略化することができる。
Claims (1)
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