JPH08503939A - α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒは置換されていてもよいフェニル基、または、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である］で示されるラクトンを製造する方法であって、この方法は、式（II）で示されるマロン酸エステルのアニオンを式（III）：Ｙ-ＣＨ₂-ＣＨ₂ＯＺで示されるエチレン化合物と反応させて式（IV）の化合物を得、式（IV）の化合物を加水分解して式（Ｉ）のラクトンを得ることからなる。これらのラクトンは、５-ＨＴ_1A結合剤を製造するための中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 α-アリール-γ-ブチロラクトンの製造方法 本発明は、ラクトン、それらの使用およびそれらの製造方法に関する。 本発明は、特に、一般式： ［式中、Ｒは、置換されていてもよいフェニル基、または、ヘテロ原子として１ 個またはそれ以上の硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有する置換されていてもよ い単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、該フェニル基または該ヘテ ロアリール基の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン ハロ（低級）アルキル、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アル キルアミノからなる群から選択される］で示されるラクトンの製造に関する。 ここで用いる「低級」なる用語は、言及する基が１〜６個の炭素原子を含有す ることを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含有する 。「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチルおよびtert-ブチルである。低級アルコキシの例は、メトキシ、エ トキシ、プロポキシおよびブトキシである。ハロ（低級）アルキルの例は、トリ フルオロメチルである。 好ましくは、ヘテロアリール基は５〜１１個の環原子を含有する。単環式の基 は、例えば、５〜７個の環原子を含有していればよく、二環式の基は９〜１１個 の環原子を含有していればよい。好ましくは、ヘテロ環は少なくとも１個の窒素 原子をヘテロ原子として含有する。 ヘテロアリールの例は、置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピ ラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾ リル、テトラゾリル、チエニルおよびフリルである。 一般式（Ｉ）のラクトンは、薬理学的に活性な化合物、例えば、EP-A-0395312 、EP-A-0481742およびEP-A-0481744に開示されている５-ＨＴ_1A結合剤を製造す るための中間体として有用である。式Ｉの特に好ましいラクトンは、Ｒがフェニ ルであるものである。これは、α-フェニル-γ-ブチロラクトンであり、式： を有する。 これは、EP-A-0481744に記載され、クレームされている化合物を製造する際に 中間体として用いうる。EP-A-0481744の化合物は、２，３，４，５，６，７-ヘ キサヒドロ-１-［４［１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジニル］］-２- フェニルブチリル］-１Ｈ-アゼピンのラセミ体や鏡像異性体である。これらの化 合物は５-ＨＴ_1A結合剤である。それらは、例えば、不安寛解薬として用いうる 。これら化合物のα-フェニル-γ-ブチロラクトンからの製造は、以下の反応ス キームに示されている。各工程の試薬および溶媒は、単なる例示を目的として与 えられており、当業者に公知の他の試薬および溶媒で置き換えてもよい。 反応スキーム 式（Ｉ）で示される他の化合物を用いて、同様にEP-A-0395312およびEP-A-048 1742の化合物を製造してもよい。 文献（例えば、アバウル-エナイン（Aboul-Enein）ら、インディアン・ジャー ナル・オブ・ケミストリー（Indian J．Chem．）1980年，19B巻，1083頁および ニルソン（Nilsson）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J． Med．Chem．）1992年，35巻，288頁）には、ジハロゲン化エチレンをフェニルマ ロン酸ジエチルを塩基性条件下で反応させた後、式： ［式中、Ｘはハロである］で示される中間体のハロ化合物を加水分解することに よるα-フェニル-γ-ブチロラクトンの製造が開示されている。 文献に記載の方法は、ラクトンの収率が悪く（多分、β-脱離反応および／ま たは二量体の形成による）、ならびに／あるいは、大過剰のジハロゲン化エチレ ンを必要とし、および／または、ハロゲン化物／ＮａＨを連続的に添加する必要 があることから、大規模なラクトン製造には適していない。これらの問題点は、 本発明の方法によって解決（または実質的に低減）される。 本発明によれば、一般式IIのラクトンは、式（II）： ［式中、Ｒは上記と同意義てあり、Ｒ¹およびＲ²は各々低級アルキルである］で 示されるマロン酸エステルのアニオンを、式（III）： Ｙ−ＣＨ₂ＣＨ₂-ＯＺ （III） ［式中、Ｙは、ハロゲン、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ キシなどの脱離基であり、Ｚは、酸性または塩基性の水性条件下で除去可能であ るが、マロン酸エステルアニオンの存在下で安定であるような保護基である］で 示されるエチレン化合物と反応させて式（IV）： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは上記と同意義である］で示される化合物を得、 式（IV）の化合物を加水分解して式（Ｉ）のラクトンを得ることからなる方法に よって製造される。 好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は共にエチルである。 式（II）で示されるマロン酸エステルのアニオンは、マロン酸エステルを強塩 基（例えば、アルカリ金属アルコキシドまたは金属水素化物）と反応させること によって製造すればよい。好ましくは、強塩基はカリウムｔ-ブトキシドである 。 式IIIのエチレン化合物において、Ｙは好ましくはハロ、特にクロロまたはブ ロモである。Ｙがクロロである場合、反応は触媒量（例えば、０．１当量）のヨ ウ化ナトリウムの存在下で実施することができる。保護基Ｚの例は、テトラヒド ロピラン-２-イル、ベンゾイルおよび低級アルカノイルである。「低級アルカノ イル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有するアル カノイル基を意味する。好ましい低級アルカノイル基はアセチルである。 マロン酸エステルアニオンとエチレン化合物IIIとの反応は、ＤＭＳＯ、スル ホラン、ＴＨＦまたは好ましくはＤＭＦなどの不活性溶媒中で実施すればよい。 式IVの化合物は酸性または塩基性条件下で加水分解すればよい。Ｚがテトラヒ ドロピラン-２-イルである場合、加水分解は、好ましくは塩基性条件下で（例え ば、好ましくはアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）の存在下、水酸化カリウムを用 いて）実施し、中間体である保護化された二酸を得ればよく、次いで、これは酸 で加水分解してラクトンにすることができる。Ｚが低級アルカノイルである場合 、 加水分解は好ましくは酸性条件下で（例えば、塩酸を用いて）実施される。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 実施例１ α-フェニル-α-（２-テトラヒドロピラニルオキシエチル）マロン酸ジエチル ＤＭＦ（８００ｍｌ）中のカリウムｔ-ブトキシド（１１２ｇ、１Ｍ）を、Ｄ ＭＦ（２００ｍｌ）中のフェニルマロン酸ジエチル（２３６ｇ、１Ｍ）で処理し 、次いで、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の１-ブロモ-２-テトラヒドロピラニルオキ シエタン（２０９ｇ、１Ｍ）で処理した。反応物を７０℃に加熱した。５時間後 、反応物を室温に冷却し、水（２．５ｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）で クエンチし、ＩＰＥ（１ ｌ、次いで５００ｍ１）で抽出した。有機抽出物を水 で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付して、表題化合物（３５１ｇ、９６％）を得 た。Ｇ１ｃ９３％＋７％未反応フェニルマロン酸ジエチル。 実施例２ α-フェニル-α-（２-アセトキシエチル）マロン酸ジエチル （ａ）窒素下、室温にて、ＤＭＦ（２ ｌ）中におけるカリウムｔ-ブトキシ ド（４４８ｇ、４Ｍ）の溶液を、フェニルマロン酸ジエチル（９４５ｇ、４Ｍ） で滴下処理した。１-アセトキシ-２-ブロモエタン（６６８ｇ、４Ｍ）を添加し た。４５分後、反応物を室温に冷却し、水（５ ｌ）で希釈し、次いでＩＰＥ（ ２ ｌ、５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付し て、表題化合物（１３００ｇ）を得た。沸点１３０゜/０．０５ｍｍ。 （ｂ）１-アセトキシ-２-ブロモエタンを１-アセトキシ-２-クロロエタンで置 き換えて、同様の手順を実施した。 実施例３ α-フェニル-γ-ブチロラクトン （ａ）実施例１の生成物（３５０ｇ、０．９６Ｍ）、メタノール（５００ｍｌ ）、２５％ＫＯＨ（６００ｍｌ）を１時間加熱還流した。次いで、室温に冷却し 、濃ＨＣＩ（２５０ｍｌ、約３Ｍ）を滴下した。反応物を一晩撹拌し、メタノー ルを減圧下で除去し、次いで、メチルtert-ブチルエーテル（１ ｌ、２００ｍ ｌ） 抽出した。有機相をＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理 に付して、表題化合物（１４６ｇ）を得た。蒸留して生成物（１３５ｇ）を得た 。沸点１１０〜２゜/０．２ｍｍ。 （ｂ）実施例２の生成物（８３７ｇ、２．６Ｍ）、メタノール（１．５ ｌ） および４０％ＮａＯＨ水溶液（１ ｌ、１０Ｍ）を２時間加熱還流した。次いで 、反応物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ（１ ｌ）で酸性にした。反応物を室温で一 晩放置し、次いで、メチルtert-ブチルエーテル（１ ｌ、５００ｍｌ）で抽出 した。抽出物をＮａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付して、表題 化合物（３７６ｇ、８９％）を得た。 （ｃ）実施例２（ａ）の生成物（１．３ｋｇ）、濃ＨＣｌ（１ ｌ）およひ水 （１１）を５時間加熱還流し、室温に冷却し、メチルtert-ブチルエーテル（２ ｌ、１ ｌ）で抽出した。有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾 燥させ、蒸発処理に付して、表題化合物（５６０ｇ）を得た。沸点１０５゜/０ ．０５ｍｍ。 実施例４ ４-ブロモ-２-フェニル酪酸 ４８％のＨＢｒ/酢酸（１００ｍｌ）中の実施例３の生成物（１４．５ｇ、９ ０ｍＭ）を室温で一晩放置した。反応物を水（５００ｍｌ）に注ぎ込み、ＩＰＥ で２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付して、結晶性の 生成物（２２ｇ）を得た。融点（シクロヘキサン）。 実施例５ ４-ブロモ-２-フェニル酪酸メチル メタノール（１００ｍｌ）中における実施例４の生成物（２２ｇ）を、約５℃ にて、ＳＯＣｌ₂（７．３ｍｌ、０．１Ｍ）で滴下処理した。反応混合物を室温 に加温した。溶媒を留去し、残渣を水とＩＰＥとに分配した。有機相を乾燥させ 、蒸発処理に付して、表題化合物を油状物（２３ｇ）として得た。沸点８５゜/ ０．ｌｍｍ。 実施例６ ４-［１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジニル］］-２-フェニルブタン酸 メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における実施例５の生成物（１８．０ｇ、７０ｍＭ）を 、室温にて、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の１-（２-メトキシフェニル）ピペラジン （１３．５ｇ、７０ｍＭ）およびｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（１２．３ｇ、７０ｍＭ）に添 加した。反応混合物を一晩放置し、水で希釈し、ＩＰＥで２回抽出した。有機相 をＨＣｌ水溶液で２回抽出し、酸水溶液相を塩基性にし、ＩＰＥで抽出した。有 機相を抽出し、乾燥させ、蒸発処理に付して、表題化合物（２２ｇ）を得た。 実施例７ ４-［１-（４-（２-メトキシフェニル）ピペラジニル）］-２-フェニルブタン酸 メチル 実施例６のエステル（７４ｇ、０．２Ｍ）、ＫＯＨ（１６．８ｇ）およびメタ ノール（４００ｍｌ）の混合物を５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ ）で希釈し、次いで、酢酸（１８ｍｌ）で処理した。得られた結晶性の生成物を 濾別し、水で洗浄し、メタノールから再結晶して、表題化合物（６４ｇ）を得た 。 実施例８ ２，３，４，５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［１-［４-（２- メトキシ）フェニル］ピペラジニル-２-フェニル］ブチリル-１Ｈ-アゼピン 実施例７の酸（３５．５ｇ。０．１Ｍ）、ヘキサメチレンイミン（９．９２ｇ 、０．１Ｍ）、ＤＣＣ（２０．６ｇ、０．１Ｍ）およびジクロロメタンの混合物 を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を蒸発処理に付して、結晶性の固形物 を得た。これをシクロヘキサンから再結晶して、表題化合物（４０ｇ）を得た。 実施例８の生成物をGB224836に記載のように分割して、（−）-２，３，４， ５，６，７-ヘキサヒドロ-１-［４-［１-［-（２-メトキシ）フェニル］ピペラ ジニル-２-フェニル］ブチリル-１Ｈ-アゼピン塩酸塩を得た。融点１８１〜１８ ４℃、［α］²⁶ _D＝−３６°（ＭｅＯＨ中に１％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、Ｒは、置換されていてもよいフェニル基、または、ヘテロ原子として１ 個またはそれ以上の硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有する置換されていてもよ い単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、該フェニル基または該ヘテ ロアリール基の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン ハロ（低級）アルキル、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アル キルアミノからなる群から選択される］で示されるラクトンを製造する方法であ って、 式（II）： ［式中、Ｒは上記と同意義であり、Ｒ¹およびＲ²は各々低級アルキルである］で 示されるマロン酸エステルのアニオンを、式（III）： Ｙ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＺ （III） ［式中、Ｙは脱離基であり、Ｚは酸性または塩基性の水性条件下で除去可能であ るが、マロン酸エステルアニオンの存在下で安定であるような保護基である］で 示されるエチレン化合物と反応させて式（IV）： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは上記と同意義である］で示される化合物を得、 式（IV）の化合物を加水分解して式（Ｉ）のラクトンを得ることからなる製造方 法。 ２．Ｒがフェニルである請求項１記載の方法。 ３．Ｒが、置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、テトラ ゾリル、チエニルおよびフリルからなる群から選択されるヘテロアリール基であ る請求項１記載の方法。 ４．Ｙがハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ キシである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 ５．Ｚがテトラヒドロピラン-２-イル、ベンゾイルまたは低級アルカノイルで ある請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。