JP3274866B2

JP3274866B2 - α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法

Info

Publication number: JP3274866B2
Application number: JP51291594A
Authority: JP
Inventors: シェパード，ロビン・ジェラルド
Original assignee: ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date: 1992-12-03
Filing date: 1993-11-25
Publication date: 2002-04-15
Anticipated expiration: 2017-04-15
Also published as: US5629432A; EP0672039B1; DK0672039T3; ATE155134T1; WO1994012487A1; CA2150948A1; AU5532494A; DE69312085T2; ZA938873B; ES2105597T3; JPH08503939A; EP0672039A1; MX9307561A; KR100301335B1; KR950704289A; PH31300A; DE69312085D1; GR3024083T3; GB9225257D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ラクトン、それらの使用およびそれらの製
造方法に関する。

本発明は、特に、一般式：［式中、Ｒは置換されていてもよいフェニル基、また
は、ヘテロ原子として１個またはそれ以上の硫黄、酸素
もしくは窒素原子を含有する置換されていてもよい単環
式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、該フェニ
ル基または該ヘテロアリール基の置換基は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンハロ（低級）
アルキル、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ
（低級）アルキルアミノからなる群から選択される］で
示されるラクトンの製造に関する。

ここで用いる「低級」なる用語は、言及する基が１〜
６個の炭素原子を含有することを意味する。好ましく
は、このような基は１〜４個の炭素原子を含有する。
「低級アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル
である。低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシおよびブトキシである。ハロ（低級）アルキ
ルの例は、トリフルオロメチルである。

好ましくは、ヘテロアリール基は５〜11個の環原子を
含有する。単環式の基は、例えば、５〜７個の環原子を
含有していればよく、二環式の基は９〜11個の環原子を
含有していればよい。好ましくは、ヘテロ環は少なくと
も１個の窒素原子をヘテロ原子として含有する。

ヘテロアリールの例は、置換されていてもよい、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チエニルおよびフリルである。

一般式（Ｉ）のラクトンは、薬理学的に活性な化合
物、例えば、EP−Ａ−0395312、EP−Ａ−0481742および
EP−Ａ−0481744に開示されている５−HT_1A結合剤を製
造するための中間体として有用である。式Ｉの特に好ま
しいラクトンは、Ｒがフェニルであるものである。これ
は、α−フェニル−γ−ブチロラクトンであり、式：を有する。

これは、EP−Ａ−0481744に記載され、クレームされ
ている化合物を製造する際に中間体として用いうる。EP
−Ａ−0481744の化合物は、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ
−１−［４［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル］］−２−フェニルブチリル］−1H−アゼピン
のラセミ体や鏡像異性体である。これらの化合物は５−
HT_1A結合剤である。それらは、例えば、不安寛解薬とし
て用いうる。これら化合物のα−フェニル−γ−ブチロ
ラクトンからの製造は、以下の反応スキームに示されて
いる。各工程の試薬および溶媒は、単なる例示を目的と
して与えられており、当業者に公知の他の試薬および溶
媒で置き換えてもよい。

式（Ｉ）で示される他の化合物を用いて、同様にEP−
Ａ−0395312およびEP−Ａ−0481742の化合物を製造して
もよい。

文献（例えば、アバウル−エナイン（Aboul−Enein）
ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Indian J.Chem.）1980年,19B巻,1083頁およびニルソ
ン（Nilsson）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（J.Med.Chem.）1992年,35巻,288頁）に
は、ジハロゲン化エチレンをフェニルマロン酸ジエチル
を塩基性条件下で反応させた後、式：［式中、Ｘはハロである］で示される中間体のハロ化合
物を加水分解することによるα−フェニル−γ−ブチロ
ラクトンの製造が開示されている。

文献に記載の方法は、ラクトンの収率が悪く（多分、
β−脱離反応および／または二量体の形成による）、な
らびに／あるいは、大過剰のジハロゲン化エチレンを必
要とし、および／または、ハロゲン化物/NaHを連続的に
添加する必要があることから、大規模なラクトン製造に
は適していない。これらの問題点は、本発明の方法によ
って解決（または実質的に低減）される。

本発明によれば、一般式IIのラクトンは、式（II）：［式中、Ｒは上記と同意義であり、R¹およびR²は各々低
級アルキルである］で示されるマロン酸エステルのアニ
オンを、式（III）：［式中、Ｙは、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、メタンスルホニルオキシなどの脱離基であり、Ｚ
は、酸性または塩基性の水性条件下で除去可能である
が、マロン酸エステルアニオンの存在下で安定であるよ
うな保護基である］で示されるエチレン化合物と反応さ
せて式（IV）：［式中、Ｒ、R¹、R²およびＺは上記と同意義である］で
示される化合物を得、式（IV）の化合物を加水分解して
式（Ｉ）のラクトンを得ることからなる方法によって製
造される。

好ましくは、R¹およびR²は共にエチルである。

式（II）で示されるマロン酸エステルのアニオンは、
マロン酸エステルを強塩基（例えば、アルカリ金属アル
コキシドまたは金属水素化物）と反応させることによっ
て製造すればよい。好ましくは、強塩基はカリウムｔ−
ブトキシドである。

式IIIのエチレン化合物において、Ｙは好ましくはハ
ロ、特にクロロまたはブロモである。Ｙがクロロである
場合、反応は触媒量（例えば、0.1当量）のヨウ化ナト
リウムの存在下で実施することができる。保護基Ｚの例
は、テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイルおよび
低級アルカノイルである。「低級アルカノイル」は、２
〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含
有するアルカノイル基を意味する。好ましい低級アルカ
ノイル基はアセチルである。

マロン酸エステルアニオンとエチレン化合物IIIとの
反応は、DMSO、スルホラン、THFまたは好ましくはDMFな
どの不活性溶媒中で実施すればよい。

式IVの化合物は酸性または塩基性条件下で加水分解す
ればよい。Ｚがテトラヒドロピラン−２−イルである場
合、加水分解は、好ましくは塩基性条件下で（例えば、
好ましくはアルコール（例えば、MeOH）の存在下、水酸
化カリウムを用いて）実施し、中間体である保護化され
た二酸を得ればよく、次いで、これは酸で加水分解して
ラクトンにすることができる。Ｚが低級アルカノイルで
ある場合、加水分解は好ましくは酸性条件下で（例え
ば、塩酸を用いて）実施される。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

実施例１ α−フェニル−α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
エチル）マロン酸ジエチル DMF（800ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（112g、1
M）を、DMF（200ml）中のフェニルマロン酸ジエチル（2
36g、1M）で処理し、次いで、DMF（200ml）中の１−ブ
ロモ−２−テトラヒドロピラニルオキシエタン（209g、
1M）で処理した。反応物を70℃に加熱した。５時間後、
反応物を室温に冷却し、水（2.5l）および2N HCl（500m
l）でクエンチし、IPE（1l、次いで500ml）で抽出し
た。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発処理に付
して、表題化合物（351g、96％）を得た。

Glc93％＋７％未反応フェニルマロン酸ジエチル。

実施例２ α−フェニル−α−（２−アセトキシエチル）マロン酸
ジエチル（ａ）窒素下、室温にて、DMF（2l）中におけるカリウ
ムｔ−ブトキシド（448g、4M）の溶液を、フェニルマロ
ン酸ジエチル（945g、4M）で滴下処理した。１−アセト
キシ−２−ブロモエタン（668g、4M）を添加した。45分
後、反応物を室温に冷却し、水（5l）で希釈し、次いで
IPE（2l、500ml）で抽出した。抽出物を洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発処理に付して、表題化合物（1300g）を得た。
沸点130゜/0.05mm。

（ｂ）１−アセトキシ−２−ブロモエタンを１−アセト
キシ−２−クロロエタンで置き換えて、同様の手順を実
施した。

実施例３ α−フェニル−γ−ブチロラクトン（ａ）実施例１の生成物（350g、0.96M）、メタノール
（500ml）、25％KOH（600ml）を１時間加熱還流した。
次いで、室温に冷却し、濃HCl（250ml、約3M）を滴下し
た。反応物を一晩撹拌し、メタノールを減圧下で除去
し、次いで、メチルtert−ブチルエーテル（1l、200m
l）抽出した。有機相をNaOH水溶液および食塩水で洗浄
し、乾燥させ、蒸発処理に付して、表題化合物（146g）
を得た。蒸留して生成物（135g）を得た。沸点110〜２
゜/0.2mm。

（ｂ）実施例２の生成物（837g、2.6M）、メタノール
（1.5l）および40％NaOH水溶液（1l、10M）を２時間加
熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃HCl（1
l）で酸性にした。反応物を室温で一晩放置し、次い
で、メチルtert−ブチルエーテル（1l、500ml）で抽出
した。抽出物をNa₂CO₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発
処理に付して、表題化合物（376g、89％）を得た。

（ｃ）実施例２（ａ）の生成物（1.3kg）、濃HCl（1l）
および水（1l）を５時間加熱還流し、室温に冷却し、メ
チルtert−ブチルエーテル（2l、1l）で抽出した。有機
抽出物を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、
蒸発処理に付して、表題化合物（560g）を得た。沸点10
5゜/0.05mm。

実施例４４−ブロモ−２−フェニル酪酸 48％のHBr/酢酸（100ml）中の実施例３の生成物（14.
5g、90mM）を室温で一晩放置した。反応物を水（500m
l）に注ぎ込み、IPEで２回抽出した。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ、蒸発処理に付して、結晶性の生成物（22
g）を得た。融点（シクロヘキサン）。

実施例５４−ブロモ−２−フェニル酪酸メチルメタノール（100ml）中における実施例４の生成物（2
2g）を、約５℃にて、SOCl₂（7.3ml、0.1M）で滴下処理
した。反応混合物を室温に加温した。溶媒を留去し、残
渣を水とIPEとに分配した。有機相を乾燥させ、蒸発処
理に付して、表題化合物を油状物（23g）として得た。
沸点85゜/0.1mm。

実施例６４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］］−２−フェニルブタン酸メチル DMF（30ml）中における実施例５の生成物（18.0g、70
mM）を、室温にて、DMF（150ml）中の１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン（13.5g、70mM）およびｉ−Pr₂
NEt（12.3g、70mM）に添加した。反応混合物を一晩放置
し、水で希釈し、IPEで２回抽出した。有機相をHCl水溶
液で２回抽出し、酸水溶液相を塩基性にし、IPEで抽出
した。有機相を抽出し、乾燥させ、蒸発処理に付して、
表題化合物（22g）を得た。

実施例７４−［１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル）］−２−フェニルブタン酸メチル実施例６のエステル（74g、0.2M）、KOH（16.8g）お
よびメタノール（400ml）の混合物を５時間還流し、室
温に冷却し、水（400ml）で希釈し、次いで、酢酸（18m
l）で処理した。得られた結晶性の生成物を濾別し、水
で洗浄し、メタノールから再結晶して、表題化合物（64
g）を得た。

実施例８ 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−［１−［４−
（２−メトキシ）フェニル］ピペラジニル−２−フェニ
ル］ブチリル−1H−アゼピン実施例７の酸（35.5g、0.1M）、ヘキサメチレンイミ
ン（9.92g、0.1M）、DCC（20.6g、0.1M）およびジクロ
ロメタンの混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾
過物を蒸発処理に付して、結晶性の固形物を得た。これ
をシクロヘキサンから再結晶して、表題化合物（40g）
を得た。

実施例８の生成物をGB224836に記載のように分割し
て、（−）−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−１−［４−
［１−［−（２−メトキシ）フェニル］ピペラジニル−
２−フェニル］ブチリル−1H−アゼピン塩酸塩を得た。
融点181〜184℃、［α］²⁶ _D＝−36゜（MeOH中に１
％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/33 C07D 295/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、Ｒは、置換されていてもよいフェニル基、また
は、ヘテロ原子として１個またはそれ以上の硫黄、酸素
もしくは窒素原子を含有する置換されていてもよい単環
式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、該フェニ
ル基または該ヘテロアリール基の置換基は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンハロ（低級）
アルキル、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ
（低級）アルキルアミノからなる群から選択される］で
示されるラクトンを製造する方法であって、式（II）：［式中、Ｒは上記と同意義であり、R¹およびR²は各々低
級アルキルである］で示されるマロン酸エステルのアニ
オンを、式（III）：［式中、Ｙは脱離基であり、Ｚは酸性または塩基性の水
性条件下で除去可能であるが、マロン酸エステルアニオ
ンの存在下で安定であるような保護基である］で示され
るエチレン化合物と反応させて式（IV）：［式中、Ｒ、R¹、R²およびＺは上記と同意義である］で
示される化合物を得、式（IV）の化合物を加水分解して
式（Ｉ）のラクトンを得ることからなる製造方法。
【請求項２】Ｒがフェニルである請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｒが、置換されていてもよい、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チエニルおよびフリルからなる群から選択さ
れるヘテロアリール基である請求項１記載の方法。
【請求項４】Ｙがハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシまたはメタンスルホニルオキシである請求項１〜３
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】Ｚがテトラヒドロピラン−２−イル、ベン
ゾイルまたは低級アルカノイルである請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の方法。