JPS6144874A - ２，４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２．４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジン
の新規製法に関するものである。２，４−ジアミノ−５
−ホルミルピリミジンおよびその２．４位のアミン基、
５位のホルミル基を他の官能基に種々変換した化合物は
、いずれも医薬、農薬の合成中間体として有用な化合物
である。例えば、５位のホルミル基を常法により還元し
た２、４−ジアミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジン
は抗菌剤。

抗マラリア剤として重要な２，４−ジアミノ−５−ベン
ジルピリミジン誘導体の中間体となりうるものである。

（従来の技術） 従来、２，４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの製
法としては、２，４−ジアミノ−５−シアノピリミジン
をギ酸溶媒中で加熱下、ラネーニッケル合金（Ｎ１／ｈ
ｔ　＝ｓ　Ｏ１５ｏ　）と反応させる方法（：ｒ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃ！ｈｅｍ、　６６７（Ｉ９８！ｌ）　）、お
よび上記原料を塩酸水溶液中、１０％ｐａ　／　ｃを用
いて水素で還元処理する方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ｃｈｅ
ｍ　、　１２ろ８（Ｉ９６Ｂ））などがあり、上述した
文献には。

２．４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンを粗状率７
６〜８０％で得たと記載されている。

（発明が解決しようとする問題点） これらの方法は高価な還元剤（触媒）を多量に用いなけ
ればならず、いずれも工業的には問題がある。

（問題点を解決するだめの手段） 本発明者らは、２，４−ジアミノ−５−ポルミルピリミ
ジンを工業的に有利に製造する方法を確立することを目
的として鋭意検討した。

その結果、一般式（Ｉ）または（Ｉ［）〔ただし式（Ｉ
）、　（ｎ）において＋　Ｒ’＋　Ｒ２＋　Ｒ”＋　Ｒ
’およびＲ５は、同一または相異なる低級アルキル基を
示し＋　Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、低級アルキレ
ン基であって互いに結合し環を形成することもできる。

〕で表わされるプロパンニトリル類と、グアニジンとを
反応させ２次いで得られた反応生成物を酸の存在下に加
水分解すれば、極めて工業的に有利に２．４−ジアミノ
−５−ホルミルピリミジンが製゛造できることを見い出
し２本発明に到達した。

次に２本発明につき詳述する。

本発明の原料である前記一般式（Ｉ）で表わされる２−
ジアルコキシメチルーロ、ロージアルコキシプロパンニ
トリル、および前記一般式■で表わされる２−アルコキ
ンメチレン−ろ、己−ジアルコキシプロパンニトリルに
おけるＲ”＋　Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ’およびＲ５はメチル
、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１〜４の低級
アルキル基を挙げることができ。

Ｒ１とＲ２またはＲ３とＲ４はメチレン、エチレン、プ
ロピレンなどの炭素数１〜４の低級アルキレン基であっ
て互いに結合し環を形成することもできる。

これらＲ’ｌ　Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、全て
同一の基であってもよく、一部同一の基であってもよく
。

さらには全て相異なる基であることもできる。

これら原料のプロパンニトリル類は９例えばろ−アルコ
キシ−２−プロペンニトリル類ｔ　タハろ、ろ−ジアル
コキシプロパンニトリル類ヲ、アルカリ金属アルコラー
ドの存在下、ギ酸エステル。

−酸化炭素などのホルミル化剤と０〜１００℃の温度で
反応させて、２−ヒドロキシメチレン−ロウロージアル
コキシプロパンニトリルのアルカリ金属塩を得２次いで
該塩をシアル゛キル硫酸、ハロゲン化アルキルなどのア
ルキル化剤と反応させるか、アルコール中で中和当量以
上の鉱酸と反応きせることによって容易に得ることがで
きる。

本発明において、これら前記一般式（Ｉ）またはＩＪＩ
）で表わされる原料のプロパンニトリル類は、各々単独
で使用してもよく、また混合物の状態で用いることもで
きる。

また、一方の原料であるグアニジンは不安定な物質であ
るため、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸
、あるいは酢酸などの有機酸との塩の形態で用い１反応
系で遊離のグアニジンを得るのが好ましい。反応系で遊
離のグアニジンを得るために使用される塩基としては、
ナトリウムアルコラード、水酸化アルカリ、炭酸アルカ
リ、重炭酸アルカリおよび陰イオン交換樹脂などが有用
である。なお炭酸グアニジンでは中和塩基を必要としな
い場合もある。

グアニジン塩の使用量は前記一般式（Ｉ）または（ＩＩ
）で表わされるプロパンニトリル類１モルに対して。

０．５〜１０モル、特に１〜ろモルであることが好まし
い。また前記の塩基は通常グアニジン塩の中和当量程度
用いられる。

一般式（Ｉ）ｔたは（ＩＤで表わされるプロパンニトリ
ル類とグアニジンとの反応によって、２，４−ジアミノ
−５−ジアルコキシメチルピリミジンが生成すると考え
られる。

上記反応は無溶媒下で行ってもよく、まだ反応に不活性
な溶媒中で行うこともできる。かかる溶媒としては、脂
肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ノロ
パノール、ブタノールなどの炭素数１〜４の脂肪族アル
コールが最も好ましいが、その他ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン。

ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン
などの炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
溶媒；アセトニトリル。

プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒なども使用に供
することができる。

これら溶媒の使用量は、プロパンニトリル類１重量部あ
たり、０．３〜３０重量部用いるのが好ましい。反応は
０〜１６０℃の温度で常圧ないし加圧系で０．５〜２４
時間行われる。

反応生成物は２反応液から反応生成物を沖過。

濃縮、抽出、再結晶などそれ自体公知の方法で単離して
次の加水分解反応に用いても良いが２反応液から反応生
成物を単離せずに反応生成物を含有する反応液に、所定
量の酸と水を加えて加水分解するのが、操作が簡略化で
き、単離操作に伴う反応生成物のロスがなくより好適で
ある。

本発明において使用される酸としては９例えば塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、１）−トルエンスルホ
ン酸、陽イオン交換樹脂などを挙げることができる。こ
れらの酸はプロパンニトリル類１モルに対して好ましく
は０．５〜５モルになるように用いられる。また加水分
解に使用される水の量は特別制限はないが９通常、中間
反応生成物１重量部に対い好ましくは２〜１００重量部
用いられる。

加水分解の条件は原料の濃度、酸量などに応じて適宜選
択されるが２通常、室温〜１００℃の温度で・　０．１
〜２４時間行うことにより、目的物である２、４−ジア
ミノ−５−ホルミルピリミジンを酸付加塩の形で得るこ
とができる。

反応終了後、２．４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジ
ンは、中和、抽出、濃縮、濾過、再結晶などの操作を適
宜採用することによシ、容易に単離・精製することがで
きる。

（発明の効果） 本発明は高価な還元剤を多量に用いることもなく、目的
化合物を９０％を越える高い収率で容易に得ることがで
き、その工業的な価値は高い。

（実施例） 次に１本発明の実施例を挙げる。

実施例１ ２８ｗｔ％ナトリウムメチラートのメタノール溶ｉ１１
．６１ｉｌ（６０ミｌＪモル）およびグアニジン硫酸塩
６．４８２（６０ミリモル）を室温でろ０分攪拌した。

次いで２〜メトキシメチレン−ろ、ろ−ジメトキシプロ
パンニトリル７．８５２（５０６１７モル）を加え、昇
温し４時間還流した。

その後、濃縮して大部分のメタノールを除いた残渣へ１
Ｎ−硫酸７５ｄを加え、液温を８０℃に保ち１時間攪拌
した。反応終了後、３５ｗｔ％カセイソーダ水溶液を少
しずつ加え中和した。室温で一晩放置した後、析出した
結晶を戸数し、水洗後約５０℃で真空乾燥し一９白色結
晶６．６ｏグを得た。

この白色結晶を内部標準法にょシ液体クロマトグラフィ
ーで定量した。２，４−ジアミノ−５−ポルミルピリミ
ジンの収率は９ろ、５％であった。

上記の白色結晶を水から再結晶して融点を測定すると、
２７２〜２７４℃（分解）であり、ＮＭＲ。

ＭＳ、工Ｒかう２．４−ジアミノ−５−ホルミルピリミ
ジンであると確認した。

実施例２ ２８ｗｔ％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１０
．２　ｙ　（ｓ　２．９ミリモル）およびグアニジン塩
酸塩４．７７３１　（４９，５ミリモル）を室温で６０
分攪拌した液を、２−ｎ−ブトキンメチレン−３，２，
−シーｎ−フトキシプロパンニ）　ＩＪ　ル１４．２ｙ
　（ｓ　０．２ミリモル）のｎ−ブタノール溶液４０ｍ
ｇに加えた後、昇温し、８０℃で２時間攪拌した。

その後、濃塩酸５ｍ／　（ｓ　８．２　ミ！Ｊモル）を
水７０罰に溶かした液を加え、さらに８０℃で１時間３
０分攪拌を続けた。反応終了後、３５ｗｔ％カセイソー
ダ水溶液を少しずつ加え中和した。室温で一晩放置した
後、析出した結晶を戸取し、冷メタノールおよび水で洗
浄した後、約５０℃で真空乾燥し、白色結晶６．６５７
を得た。この白色結晶を内部標準法によシ液体クロマト
グラフィーで定量したところ、２，４−ジアミノ−５−
ホルミルビリミジンの収率は９４．６チであった。

実施例ろ ２Ｎ−ナトリウムエチラートのエタノール溶液ろＯｗｌ
およ６グアニジン塩酸塩５．７ろｖ（６０ミリモル）を
室温で１５分攪拌した。

、次に、２−エトキシメチレン＝ろ、ろ−ジメトキシプ
ロパンニトリル１０．ろｆ（６ｏ、２ミリモル）を加え
て昇温し、５時間還流を行った。

その後、濃縮して大部分のエタノールを除いた残渣に、
１Ｎ−塩酸１００ｍＪを加え、液温を６０℃に保ち５時
間攪拌を続けた。反応終了後は実施例１と同様に行い、
白色の粗結晶を得、液体クロマトグラフィーで定量した
。２，４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの収率は
９２．８％であった。

実施例４ ２−メトキシメチレン−己、ろ−ジメトキシプロパンニ
トリル７．８　ｓ　ｙ　（５０ミリモル）　ヲｎ　−フ
タノール５０ｍＡ’に溶解させた後、室温攪拌下、グア
ニジン炭酸塩４．９ｓｒ（ｓｓミリモル）を加え。

昇温後ろ時間還流した。上記反応液を冷却後。

０．５Ｎ−塩酸２００罰を加え、液温を８０℃に保ち、
さらに１時間２１０分攪拌を続けた。反応終了後、冷却
し、ブタノール層と水層に分液した。ブタノール層を水
洗した洗液を水層に加え、この水溶液中の２，４−ジア
ミノ−５−ホルミルピリミジンを内部標準法により液体
クロマトグラフィーで定量した。２，４−ジアミノ−５
−ホルミルピリミジンの収率は９１．９％であった。

実施例５ ２−ｎ−ブトキシメチレン−ろ、ろ−ジ−ｎ−ブトキシ
プロパンニトリルの代わシに、２−ジ−ｎ−ブトキシメ
チル−６，３−ジ−ｎ−ブトキシプロパンニトリル１７
．８ＳＪ（４９，９ミリモル）ヲ用いた他は実施例２と
同様に行い、白色の粗結晶を得。

液体クロマトグラフィーで定量した。

２．４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの収率は９
１．２％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II） 〔ただし式（ I ）、（II）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、同一または相異なる
   低級アルキル基を示しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
   ＾４は、低級アルキレン基であって互いに結合し環を形
   成することもできる。〕で表わされるプロパンニトリル
   類と、グアニジンとを反応させ、次いで得られた反応生
   成物を酸の存在下に加水分解することを特徴とする２，
   ４−ジアミノ−５−ホルミルピリミジンの製法。