SU671726A3 - Способ получени 4-а-арил-транс-декагидро-изохинолинов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а-АРИЛ-ГРЛЯ :ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

1

Данное изобретение относитс  к способу получени  новых 4а-арил-грамс-декагидроизохинолинов формулы I

Af

-R,

31

где R обозначает -СНгХ, где X - - алкенил или Сг-Се - алкинил; Кб обозначает

Известна реакци  взаимодействи  аминов с галогенпроизводными 1.

Цель изобретени  - синтез новых соединений , обладающих биологической активностью .

Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений формулы I, заключающимс  в том, что соединение формулы II

ЛГ

и

л н н

f или Г

л :л, otHj

Аг обозначает

Нд

Я

10

где Rg - фтор или ОСНз;

RIO - н или ОСНз при условии, что если R9 - фтор, то Ri - Н, обладающих биологической активностью.

н

ж

15

где RS и Аг имеют выщеуказанные значени ,

подвергают взаимодействию с соединением формулы RiHal, где Hal - Вг или I;

RI имеет вышеуказанные значени , в присутствии основани  с выделением целевого продукта.

Пример 1. К-Аллил-4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолин .

А. 2-Циано-З-фенил-З - карбэтоксиметилциклогексен .

90 г (0,346 моль) 2-карбэтоксиметил-2фенилциклогексанона , 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого кали  в течение ночи неремешивают при 0°С. Затем добавл ют 15 капель концентрированной серной кислоты , избыток цианистого водорода упаривают . Сырой цианогидрин раствор ют в простом эфире и промывают холодным 10%-ным раствором серной кислоты, затем высушивают карбонатом натри  и упаривают . Остаточное масло раствор ют в пиридине (500 мл) и добавл ют 100 мл фосфороксихлорида . Реакционную смесь размешивают в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 5 ч, выдерживают цри 25°С в течение ночи. После этого осторожно выливают в смесь из 2л лед ной воды и 400 мл концентрированной сол ной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают карбонатом натри  и упаривают. Остаточное масло перегон ют, получа  54 г бледно-желтой жидкости; т. кип. 135°С (0,20 мм рт. ст.), идентифицируемой как 2-циано-З-фенил-Зкарбэтоксиметилциклогексен . Строение полученного соединени  подтверждено ЯМРи ИК-спектрами. Продукт А (50 г), растворенный в малом количестве абсолютного этанола, добавл ют в 2,5 л абсолютного этанола, предварительно насышенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем охлаждают и концентрируют примерно до 300 мл на ротационном выпарном аппарате. По охлаждении белый кристаллический продукт, который фильтруют , промывают холодным этанолом и высушивают , получа  25 г (56%) 4а-фенил1 ,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина; т. пл. 241-243°С. Вычислено дл  Ci5Hi5NO2, %: С 74,65; Н 6,26; iN 5,81. Найдено, %: С 74,67; Н 6,25; N 5,6. Аналогичным способом получают различные 1,3-дикетосоединени  из соответствуюш ,их З-карбалкоксиметил-2-цианоциклогексенов , что  сно из приведенных ниже попарных заместителей Аг и Кб-группы. 3-Метоксифенил 3-Метоксифенил 2-Метоксифенил 2-Метоксифенил С OCHj 4-Метоксифенил 4-Метоксифенил С Б. М-Бензил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4, 4а,5,6,7-октагидроизохинолин. Продукт А (10 г, 41,5 ммоль) в 75 мл сухого диметилформамида добавл ют во взвесь (55%) гидрида натри  в минеральном масле (45,1 ммоль NaH), смешанного с 50 мл диметилформамида, в то врем  как реакционную смесь выдерживают при 70°С в атмосфере азота. Смесь затем 1 ч нагревают при 80-100°С, после чего дают охладитьс . По капл м добавл ют 7,8 г (45,6 ммоль) бензилбромида в 25 мл диметилформамида , затем 2 ч нагревают при 85°С, после чего выдерживают при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, полученный осадок фильтруют. Сырой продукт хроматографируют на Silicar и элюируют с применением эфира - бензина в соотношении 5:95, получа  3 г N-бензил-4а-фенил-1 ,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина . Строение полученного соединени  доказано данными ИК- и ЯМР-спектров. В. Н-Бензил-4а-фенил-1,3 - дикето-гра«сдекагидроизохинолин . Смесь из продукта Б (1,4 г, 4,23 ммоль), 100 мл абсолютного этанола и 700 мг 5%-ного паллади  на угле 18 ч взбалтыва Л

л

и л

Of

оСКз

-н ил

л

н ил

ОСНз

OftTf

ОСКл

OCHs

.н

-UHi

СНз

:

щ,

л

СНз

л

н

ют ПОД давлением водорода 40 американских фунтов на . Катализатор удал ют фильтрацией, растворитель упаривают из фильтрата, получа  К-бензил-4а-фенил1 ,3-дикето - транс - декагидроизохинолин; т. пл. 130-133°С. .

Строение полученного соединени  доказано данными ИК- и ЯМР-спектров.

Г. Ы-Бензил-4а-фенил - гране-декагидроизохинолин .

Продукт В (4,0 г, 12,0 ммоль) в ISO мл высушенного натрием тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают в атмосфере азота литийалюминийгидридом (4,0 г). Смесь 24 ч нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают и резко охлаждают добавлением подр д 4,0 мл воды, 4,0мл 15%-ной водной гидроокиси натри  и

воды. Неорганические соли фильтруют и промывают простым эфиром, объединенные фильтраты высушивают карбонатом кали  и упаривают с получением прозрачного ма-5 ела. Остаточное масло перегон ют с упариванием (т. кип. 160°С/0,4 мм рт. ст.), получа  М-бензил-4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолин .

Строение полученного соединени  доказано данными ЯМР-спектра.

Д. а-Фенил-гранс-декагидроизохинолин.

Раствор 2,5 г (8,2 ммоль) продукта Г, 75 мл хлористого метилена и винилхлорформиата (2 г, 18,8 ммоль) 4 ч размешива5 ют при 0°С;, затем 18 ч при 25°С. Летучие удал ют при вакууме (15 мм) на ротационном выпарном аппарате. Остаток раствор ют в этаноле, охлаждают до 0°С, насыщают безводным хлористым водородом. Рас0 твор 4 ч размешивают при 0°С, затем 18 ч при 25°С. Растворитель удал ют в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Остаток раствор ют в 1 н. сол ной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную часть подщелачивают твердой КОН и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают , остаток перегон ют с упариванием (т. кип. 105°С/0,05 мм рт. ст.), получа  1,26 г 4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолина .

Пример 2. Ы-Аллил-4а-фенил-гранс-декагидроизохинолин .

Смесь 4а-фенил-транс-декагидроизохинолина (430 мг, 2 ммоль), 290 мг аллилбро5 мида (2,4 ммоль), 165 г (1,2 ммоль) карбоната кали  и 5 мл абсолютного этанола 48 ч размешивают в атмосфере азота при 25°С. Летучие удал ют в вакууме на ротационном выпарном аппарате, остаток раз0 бавл ют 5%-ной КОН, экстрагируют простым эфиром и получают 330 мг масла, которое перегон ют с упариванием (т. кип. 120°С/0,15 мм рт. ст.), получа  чистый М-аллил-4а-фенил-транс - декагидроизохи5 нолин.

Строение подтверждено ИК- и ЯМРспектрами .

Аналогичным способом получают различные N-замешенные 4а-арил-транс-декагид0 роизохинолины из соответствующих 4аар1гл-г/7анс-декагидроизохинолинов , привод щей заместители Аг, iRs-Ri-группы дл  каждого продукта.

Ri-заместитель

АГ

55

Н

/

3,3-Диметилаллил

Фенил

Н: -...

Н

/

/АЛЛИЛ

ОСНз

/

/Аллил

3-Метоксифенил

ОСНз

Н

/

/

Аллил

Ч

он

Н

/

Пропаргил

Фенил

Н

%

/

Метил

Н

2,3-Диметоксифенил

Ч

ОСНз

пример 3. Ы-Аллил-4а-(ж-метоксифенил ) -транс-декагидроизохинолин.

Бромистый аллил (1,22 г) добавл ют по капл м к смеси бикарбоната натри  (1,20 г), 4а-(лг-метоксифенил)-7рйнс-декагидроизохинолина (2,45 г) и 30 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем разбавл ют водой и экстрагируют нростым эфиром. Органические экстракты нромывают водой, высушивают (КаСОз) и выиаривают эфир. Остаток перегон ют выпариванием с получением выхода 2,0 г; т. кин. 155°С (10 мм рт. ст.).

Вычислено дл  Ci9H27NO, %: С 79,95; Н 9,53.

Найдено, %: С 79,40; Н 9,45.

Строение полученного соединени  подтверждено данными ЯМР-спектра.

4а-(ж-Метоксифенил) - транс-декагидроизохинолин , примен емый в примере 2, получают следующим образом.

Повтор ют весь процесс примера 1,А за исключением того, что 2-карбэтоксиметил2- (.дг-метоксифенил) -циклогексапон примен ют дл  получени  2-циано-З-карбэтокснметил-3- (лг-метоксифенил) -циклогексапа с т. кии. 166°С (0,5 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию согласно примеру 1,Б с получением 4а-(ж-метоксисЬенил ) 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,б,7-октагидроизохинолина; т. н. 230-232°С, который последовательно подвергают вз имо ейстрию с ДМР NaH и CHsJ с получением N-метил4а- (ж-метоксифенил) - 13 - дикето-1,.3,4, 4а,5.6,7-октагидроизохинолт на; т. п. 139- 141°С. Последний восстанавливают согласно примеру 1 с получением М-метил-4а-(л4метоксифенил ) - 1,3 - дикето-транс-декагидроизохинолина . Последний обрабатывают с LiAIH4 согласно примеру 1, Г, получа  К-метил-4й -(ж-метоксифенил) - гране-декагидроизохинолина; т. кип. 116°С (0,07 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом (вместо винилхлорформиата ) согласно примеру 1, Д и получают 4а- (.и-метоксифеиил) -транс-декагидроизохинолин; т. кип. 140°С (40 мм рт. ст.).

Пример 4. К-Пропаргил-4а-(ж-метоксифенил )-транс-декагидроизохинолин.

Повтор ют процесс, как и в примере 2, примен   бромистый пропаргил (1,19 г) вместо бромистого аллила дл  получени  1,5 г; т. кип. 150°С (25 мм рт. ст.).

Вычислено дл  CigHssNO, %: С 80,52; Н 8,89.

Найдено, %: С 80,36; Н 8,92.

Пример 5. М-Аллил-6-метил-4а-(лг-метоксифенил )-транс-декагидроизохинолин.

1,22 г аллилбромида по капл м добавл ют в смесь 1,20 г бикарбоната натри , 2,45 г 6-метил-4а-(ж-метоксифенил)-транс декагидроизохинолина и 30 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 80°С, разбавл   затем водой и экстрагиру  простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, затем сушат КаСОз, эфир выпаривают. Остаток перегон ют с выпаркой, получа  2,1 г продукта; т. кип. 125°С (25 мм рт. ст.).

Строение по.лученного соединени  доказано данными ЯМР-спектра.

Примен емый б-метил-4а- (.«-метоксифенил ) -транс-декагидроизохинолин получают, использу  основной способ, описанный в примерах 1 и 2, 2-(лг-метоксиЛенил)-4-метилциклогексаноп (полученный из о-хлоранизола и 4-метилциклогексанона) подвергают взаимодействию с этилбромацетатом и NaNH4, получа  2-(ж-метоксифенил)4-метил - 2 - карбэтоксициклогексанон. По применении способа примера I, Б получают 4а-Глг-метокси(1)енил)-б-метил - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а.5,6,7 - октагидроизохинолин; т. пл. 218-221°С, который превращают посредством основных реакций примеров 1 и 2 в 6-метил-4а-(л«-метоксифенилитранс-декагидроизохинолин; т. кип. 150С (50 мм рт. ст.).

Пример 6. М-Аллил-6-метил-4а- (ж-оксифенил )-гранс-декагидроизохинолин.

1,0 г N-aллил-6-мeтил-4a-(ж-мeтoкcифe нил)-транс-декагидроизохинолина смещивают с 4,0 г пиридингидрохлорида и перемещивают в атмосфере азота 1 ч с нагревом при . По охлаждении твердую гмегь раствор ют в хлористом метилеие, довод т до основной реакции карбонатом КЗ.ГЧЯ к экстрагируют дополнительным ко ,;ттестром хлористого метилена. Органические экстракты сушат КзСОз, растворители .оыпаривают. Перегонкой с выпаркой остатка получают целевой продукт.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  4а-арил-трй «с-декагидроизохинолинов формулы

   ,p

   где RI обозначает -CHgX;

   X - €2-Сб-алкенил или Сг-Се-алкинил;

   RS обозначает

   ДНИ

   Г или CHj TKlKj

   Ar обозначает

   lls Я

   10

   где Kg - фтор или ОСНз;

   RIO - Н или ОСНз при условии, что если R9 - фтор, то Ro - Н, отличающийс  тем, что соединение формулы

   Х±)н

   Ни

   где RS и Аг имеют вышеуказанные значени ,

   подвергают взаимодействию с соединением формулы RjHal, где Hal - Вг или I; RI имеет вышеуказанные значени , в присутствии основани  с выделением целевого продукта.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, М., «Мир, 1973, с. 505.