JP4322420B2 - １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 - Google Patents
１，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）（ここにおいてＲは水素原子、Ｃ２〜６アルキル基を意味する）の化合物、及び一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の中間体の新規調製方法に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、医薬の活性成分の調製の間に用いられる重要な中間体である。これらは例えば、アンギオテンシン（ＩＩ）拮抗薬の合成に用いられる（ＰＣＴ出願、公報番号第ＷＯ−９１／１４６７９Ａ号）。
【０００２】
一般式（Ｉ）の化合物の主要な骨組みを構成する４−イミダゾリノン及びこれらの２−置換誘導体の合成は、文献から知られている（Ｂｒｕｃｋｎｅｒ：Ｓｚｅｒｖｅｓ ｋｅｍｉａ Ｂａｎｄ ＩＩＩ−１、２９６ページ；版：Ｔａｎｋｏｎｙｖｋｉａｄｏ，ブダペスト、１９６４年）。Ｔａｋｅｎａｋａ及びその協同研究者らは、５〜１２時間の還流によってテトラヒドロフラン−水不均一系中における２−フェニル−４，４−ジアキル−５−オキソ−２−イミダゾリンの調製について記載している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ第２９巻（６）ｐ１１８５（１９８９年））。しかしながら前記方法は実施が難しく、これは、適切なカルボキサミドの調製には問題があるからである。適切なカルボキサミドは一般に、α−アミノニトリルの部分加水分解、即ちα−アミノニトリル（ＩＩＩ）の部分加水分解によって合成される。アルカリ及び酸化剤に対するアミノニトリルの感受性を考慮に入れると、既知の方法からは濃縮酸性媒質中で実施される部分加水分解のみが実行可能と考えられる。
【０００３】
しかしながら強酸性媒質、好ましくは濃硫酸中におけるニトリルのカルボキサミドへの変換は、いくつかの問題を生じさせる。反応混合物を攪拌しうるためには、硫酸は大過剰で用いられなければならない。その結果、反応混合物を７０℃まで加熱し、これを冷却するにはかなりの時間がかかり、濃硫酸媒質中に反応生成物を長時間保持すると、部分的分解を引起こすであろう。これにより、さらなる精製工程が必要になるであろう。アミノカルボキサミドは、硫酸塩形態で得られるので、アミドは放出されなければならない。酸の大過剰の中和は、結果として生じる塩を溶液に保持するためには多量の塩基の添加、及びまた水の添加が必要であることを意味している。得られたアミノ−カルボキサミドは十分に溶媒和されており、これの反応混合物からの抽出には、最適な塩素化炭化水素が用いられても（健康という観点からは不適当であるが）、最低でも４０倍過剰の抽出溶媒が必要である。これらの溶媒は、その点において大きな損失を伴なってしか回収できない。
【０００４】
我々の目的は、前記問題を排除する一般式（Ｉ）の化合物の新規調製方法を考え出すことであった。
【０００５】
我々は、次のことを発見した。すなわち、もしも
ａ）一般式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＶ）（ここにおいてＲは水素原子、Ｃ２〜６アルキル基を意味しており、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１〜５アルコキシ基、又はヒドロキシル基である）の化合物とを反応させ、結果として生じた一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）（ここにおいてＲは前記と同じである）の化合物に変換されるか、又は
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（Ｖ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の無水物とを反応させ、結果として生じた一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）の化合物に変換されるか、又は
ｃ）一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）の化合物に変換され、かつ所望であれば結果として生じた一般式（Ｉ）の化合物が、単離の前又は後に、酸付加塩に変換されるか、あるいは一般式（Ｉ）の化合物が、これらの酸付加塩から放出されるならば、その場合既知の方法の欠点が避けられ、この新規方法はまた、一般式（Ｉ）の化合物の「ワンポット」合成にも適している。
【０００６】
第一アシル化工程において、酸塩化物の使用は、有機溶媒及び酸結合剤の存在下には最も有利である。有機溶媒については、例えばエーテル（メチル第三ブチルエーテル）、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、又は塩素化炭化水素、例えばジクロロエタンを用いることができる。酸結合剤については、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、有機塩基、例えばトリアルキルアミンを用いてもよい。
【０００７】
結果として生じた一般式（ＩＩ）の、所望であれば単離される化合物は新規であり、これらは文献からは知られていない。
【０００８】
一般式（ＩＩ）の化合物の変換は、均一相において、水と有機溶媒との混合物中において、好ましくは水性アルコール中において、最も好ましくは水性メタノール中において実施された。この反応は、ｐＨ＝７以上の塩基媒質において、例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施されるが、その他のアルカリ金属水酸化物、並びにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、又はアニオン交換樹脂も用いることができる。
【０００９】
環化は０．５〜２時間で完成されうる。
【００１０】
環化工程は、好ましくは５０〜１６０℃の温度で実施される。全プロセスを、ワン反応ポットで実施することができ、結果として生じた一般式（Ｉ）の化合物は、最高でも０．１％の量の汚染しか含まない。このプロセスの収率は、式（ＩＩＩ）の出発化合物に基づいて計算された場合、７０％を超える。一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくはこれらの有機又は無機酸付加塩の形態で単離される。式（ＩＩＩ）の出発化合物の合成は、文献から知られている。（これはＰＣＴ出願公報番号第ＷＯ−９１／１４６７９号及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔ．１９５５年第３巻；（ＭＳ：（ｍ／ｚ）１１０、９５、８１、６８、５４、４１、２８）の方法に従って合成された。）
【００１１】
本発明のさらに詳細については、次の実施例によって例証される。
【００１２】
実施例１
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）に、トリエチルアミン１５ｍｌ、１０．０ｇ（０．１モル）を添加し、ついで温度を２５〜３５℃に維持しつつ、塩化バレロイル１３ｍｌ、１３ｇ（０．１モル）を一滴ずつ添加した。反応混合物を３０〜３５℃で２時間攪拌し、ついでこれを水で洗浄した。これらの相を分離し、有機相を蒸発させると、純粋な表題化合物が油状物として得られた。この化合物を、元素分析、ＩＲ、ＮＭＲ、及びＧＣ−ＭＳ分光測定法で同定した。
【００１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８１（ＣＨ３）；１．２５（ＣＨ２）；１．５１（ＣＨ２）；２．１４（ＣＨ２）；１．７３（ｍ、環、１．２）；２．２１（環３Ｈ）；２．０５（環４Ｈ）；７．３９（１Ｈ、ＮＨ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．４（ＣＨ３）；２１．９（ＣＨ２）；２７．３（ＣＨ２）；３５．４（ＣＨ２）；２２．７［２Ｃ（１．２）］；３８．４［２Ｃ（３．４）］；５４．６（Ｃ、第四級）；１２１．２（ＣＮ）；１７３．７（ＮＨ−ＣＯ）；
ＩＲ ν ｍａｘ：２２３８（ＣＮ）；１６５４（ＣＯ）；３３０４（ＮＨ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）１９４（Ｍ＋Ｈ）、１６５、１５２、１３７、１１１、１０２、８５、５１、４１、２９。
【００１４】
実施例２
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び無水吉草酸２０．５ｇ（０．１１モル）を３時間還流させた。反応混合物を真空下恒量まで蒸発させた。結果として生じた１９．３ｇの油状物（９８．５％）は、実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１５】
実施例３
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び吉草酸２０．４ｇ（０．２モル）を、水−分離蒸留ヘッドを備えた装置に入れ、水１．８ｍｌが留去されるまで沸騰させた。ついで反応混合物を高真空で（ｉｎ ｆｉｎｅ ｖａｃｕｕｍ）恒量まで蒸発させた。
油状生成物１９．１ｇ（９７．４％）が得られた。これは実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１６】
実施例４
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）、メチルバレレート１３．９ｇ（０．１２モル）、及びナトリウムメチレート１．０ｇを、１６時間沸騰させた。ついで揮発性生成物が真空で留去された。この残渣に水５０ｍｌを添加し、ｐＨを、酢酸の添加により中性に調節し、混合物をジクロロエタン７０ｍｌ、ついで２×５０ｍｌで抽出した。組合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で恒量まで蒸発させた。油状生成物１３．１ｇ（６６．８％）が得られた。これは実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１７】
実施例５
１−シアノ−１−ホルミルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び８５％蟻酸１０ｍｌを、水−分離蒸留ヘッドを備えた装置に入れ、３時間沸騰させた。ついで反応混合物を真空中で恒量まで蒸発させた。
油状生成物１２．４ｇ（９０％）が得られた。これはＧＣ−ＭＳによる調査を行なった時、表題生成物の次のフラグメントを生じた。Ｍ：１３８、１３７、１２３、１１１、１１０、１０９、９３、８１、６８、６６、５４、４６、４１（Ｒｔ：１０．７′）。
【００１８】
実施例６
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン一塩酸塩
メタノール７０ｍｌ中に溶解された１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン１９．６ｇ（０．１モル）に、水５０ｍｌ中に溶解された水酸化カリウム２５ｇ（０．４６モル）を添加した。結果として生じた溶液を攪拌し、５０〜６０℃で加熱し、ついで還流条件下２．５時間加熱した。ｐＨを、塩化アンモニウム２５ｇの添加によって低下させ、ついでメタノールを留去した。残渣をトルエン５０ｍｌ及び２×３０ｍｌで抽出し、組合わされた有機相を恒量まで蒸発させた。表題化合物の残留物１６ｇを、アセトン１００ｍｌ中に溶解し、結果として生じた溶液のｐＨを塩酸溶液でｐＨ１〜２まで調節し、混合物を結晶化させ、これらの結晶を濾過によって回収すると、表題化合物１４ｇが得られた。収率：６０．８％。
ＩＲ：３６００−２２００；ｖｉｂｒ，ＮＨ；１７７９；γｃ＝０；１６４２γｃ、１５１７：δＮＨ（ＩＲＦＴ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
１Ｈ ＮＭＲ：０．９ｐｐｍＴ（ＣＨ３）；１．３４ｐｐｍＳ（ＣＨ２）；１．７３ｐｐｍＱ（ＣＨ２）；１．７８−２．０１ｐｐｍＭシクロペンタン（ＣＨ２）；２．７８ｐｐｍＴ（ＣＨ２）；９−１５ｐｐｍ（ＮＨ、Ｎ）
ＭＳ：１９４、１７９、１６６、１６５、１５２、１２４、８４、８３、５４、４１
ＴＬＣ；溶離剤（ｅｌｕａｎｔ）；クロロホルム：メタノール＝６：１、ＴＬＣプレート：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ＧＦ２５４
検出：Ｉ２蒸気；Ｒｆ＝０．６４
【００１９】
実施例７
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン
メタノール７０ｍｌ中に溶解された１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン１９．６ｇ（０．１モル）に、Ｖａｒｉｏｎ ＡＤ樹脂５ｇを添加し、反応混合物を還流条件下に３時間加熱した。濾過及び蒸発後、表題化合物１６．５ｇ（７１．７％）が得られた。ＧＣによるアッセイ：９２％。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の調製方法によって得られる化合物（Ｉ）及びその中間体（ＩＩ）並びに上記方法に使用される化合物（ＩＩＩ）〜（Ｖ）。
本発明は、一般式（Ｉ）（ここにおいてＲは水素原子、Ｃ２〜６アルキル基を意味する）の化合物、及び一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の中間体の新規調製方法に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、医薬の活性成分の調製の間に用いられる重要な中間体である。これらは例えば、アンギオテンシン（ＩＩ）拮抗薬の合成に用いられる（ＰＣＴ出願、公報番号第ＷＯ−９１／１４６７９Ａ号）。
【０００２】
一般式（Ｉ）の化合物の主要な骨組みを構成する４−イミダゾリノン及びこれらの２−置換誘導体の合成は、文献から知られている（Ｂｒｕｃｋｎｅｒ：Ｓｚｅｒｖｅｓ ｋｅｍｉａ Ｂａｎｄ ＩＩＩ−１、２９６ページ；版：Ｔａｎｋｏｎｙｖｋｉａｄｏ，ブダペスト、１９６４年）。Ｔａｋｅｎａｋａ及びその協同研究者らは、５〜１２時間の還流によってテトラヒドロフラン−水不均一系中における２−フェニル−４，４−ジアキル−５−オキソ−２−イミダゾリンの調製について記載している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ第２９巻（６）ｐ１１８５（１９８９年））。しかしながら前記方法は実施が難しく、これは、適切なカルボキサミドの調製には問題があるからである。適切なカルボキサミドは一般に、α−アミノニトリルの部分加水分解、即ちα−アミノニトリル（ＩＩＩ）の部分加水分解によって合成される。アルカリ及び酸化剤に対するアミノニトリルの感受性を考慮に入れると、既知の方法からは濃縮酸性媒質中で実施される部分加水分解のみが実行可能と考えられる。
【０００３】
しかしながら強酸性媒質、好ましくは濃硫酸中におけるニトリルのカルボキサミドへの変換は、いくつかの問題を生じさせる。反応混合物を攪拌しうるためには、硫酸は大過剰で用いられなければならない。その結果、反応混合物を７０℃まで加熱し、これを冷却するにはかなりの時間がかかり、濃硫酸媒質中に反応生成物を長時間保持すると、部分的分解を引起こすであろう。これにより、さらなる精製工程が必要になるであろう。アミノカルボキサミドは、硫酸塩形態で得られるので、アミドは放出されなければならない。酸の大過剰の中和は、結果として生じる塩を溶液に保持するためには多量の塩基の添加、及びまた水の添加が必要であることを意味している。得られたアミノ−カルボキサミドは十分に溶媒和されており、これの反応混合物からの抽出には、最適な塩素化炭化水素が用いられても（健康という観点からは不適当であるが）、最低でも４０倍過剰の抽出溶媒が必要である。これらの溶媒は、その点において大きな損失を伴なってしか回収できない。
【０００４】
我々の目的は、前記問題を排除する一般式（Ｉ）の化合物の新規調製方法を考え出すことであった。
【０００５】
我々は、次のことを発見した。すなわち、もしも
ａ）一般式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＶ）（ここにおいてＲは水素原子、Ｃ２〜６アルキル基を意味しており、Ｘはハロゲン原子、Ｃ１〜５アルコキシ基、又はヒドロキシル基である）の化合物とを反応させ、結果として生じた一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）（ここにおいてＲは前記と同じである）の化合物に変換されるか、又は
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（Ｖ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の無水物とを反応させ、結果として生じた一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）の化合物に変換されるか、又は
ｃ）一般式（ＩＩ）（ここにおいてＲの意味は前記と同じである）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）の化合物に変換され、かつ所望であれば結果として生じた一般式（Ｉ）の化合物が、単離の前又は後に、酸付加塩に変換されるか、あるいは一般式（Ｉ）の化合物が、これらの酸付加塩から放出されるならば、その場合既知の方法の欠点が避けられ、この新規方法はまた、一般式（Ｉ）の化合物の「ワンポット」合成にも適している。
【０００６】
第一アシル化工程において、酸塩化物の使用は、有機溶媒及び酸結合剤の存在下には最も有利である。有機溶媒については、例えばエーテル（メチル第三ブチルエーテル）、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、又は塩素化炭化水素、例えばジクロロエタンを用いることができる。酸結合剤については、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、有機塩基、例えばトリアルキルアミンを用いてもよい。
【０００７】
結果として生じた一般式（ＩＩ）の、所望であれば単離される化合物は新規であり、これらは文献からは知られていない。
【０００８】
一般式（ＩＩ）の化合物の変換は、均一相において、水と有機溶媒との混合物中において、好ましくは水性アルコール中において、最も好ましくは水性メタノール中において実施された。この反応は、ｐＨ＝７以上の塩基媒質において、例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施されるが、その他のアルカリ金属水酸化物、並びにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、又はアニオン交換樹脂も用いることができる。
【０００９】
環化は０．５〜２時間で完成されうる。
【００１０】
環化工程は、好ましくは５０〜１６０℃の温度で実施される。全プロセスを、ワン反応ポットで実施することができ、結果として生じた一般式（Ｉ）の化合物は、最高でも０．１％の量の汚染しか含まない。このプロセスの収率は、式（ＩＩＩ）の出発化合物に基づいて計算された場合、７０％を超える。一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくはこれらの有機又は無機酸付加塩の形態で単離される。式（ＩＩＩ）の出発化合物の合成は、文献から知られている。（これはＰＣＴ出願公報番号第ＷＯ−９１／１４６７９号及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔ．１９５５年第３巻；（ＭＳ：（ｍ／ｚ）１１０、９５、８１、６８、５４、４１、２８）の方法に従って合成された。）
【００１１】
本発明のさらに詳細については、次の実施例によって例証される。
【００１２】
実施例１
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）に、トリエチルアミン１５ｍｌ、１０．０ｇ（０．１モル）を添加し、ついで温度を２５〜３５℃に維持しつつ、塩化バレロイル１３ｍｌ、１３ｇ（０．１モル）を一滴ずつ添加した。反応混合物を３０〜３５℃で２時間攪拌し、ついでこれを水で洗浄した。これらの相を分離し、有機相を蒸発させると、純粋な表題化合物が油状物として得られた。この化合物を、元素分析、ＩＲ、ＮＭＲ、及びＧＣ−ＭＳ分光測定法で同定した。
【００１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８１（ＣＨ３）；１．２５（ＣＨ２）；１．５１（ＣＨ２）；２．１４（ＣＨ２）；１．７３（ｍ、環、１．２）；２．２１（環３Ｈ）；２．０５（環４Ｈ）；７．３９（１Ｈ、ＮＨ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．４（ＣＨ３）；２１．９（ＣＨ２）；２７．３（ＣＨ２）；３５．４（ＣＨ２）；２２．７［２Ｃ（１．２）］；３８．４［２Ｃ（３．４）］；５４．６（Ｃ、第四級）；１２１．２（ＣＮ）；１７３．７（ＮＨ−ＣＯ）；
ＩＲ ν ｍａｘ：２２３８（ＣＮ）；１６５４（ＣＯ）；３３０４（ＮＨ）；ＭＳ：（ｍ／ｚ）１９４（Ｍ＋Ｈ）、１６５、１５２、１３７、１１１、１０２、８５、５１、４１、２９。
【００１４】
実施例２
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び無水吉草酸２０．５ｇ（０．１１モル）を３時間還流させた。反応混合物を真空下恒量まで蒸発させた。結果として生じた１９．３ｇの油状物（９８．５％）は、実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１５】
実施例３
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び吉草酸２０．４ｇ（０．２モル）を、水−分離蒸留ヘッドを備えた装置に入れ、水１．８ｍｌが留去されるまで沸騰させた。ついで反応混合物を高真空で（ｉｎ ｆｉｎｅ ｖａｃｕｕｍ）恒量まで蒸発させた。
油状生成物１９．１ｇ（９７．４％）が得られた。これは実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１６】
実施例４
１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）、メチルバレレート１３．９ｇ（０．１２モル）、及びナトリウムメチレート１．０ｇを、１６時間沸騰させた。ついで揮発性生成物が真空で留去された。この残渣に水５０ｍｌを添加し、ｐＨを、酢酸の添加により中性に調節し、混合物をジクロロエタン７０ｍｌ、ついで２×５０ｍｌで抽出した。組合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で恒量まで蒸発させた。油状生成物１３．１ｇ（６６．８％）が得られた。これは実施例１で得られた生成物と同一であった。
【００１７】
実施例５
１−シアノ−１−ホルミルアミノシクロペンタン
１−アミノ−１−シアノシクロペンタン１１．０ｇ（０．１モル）及び８５％蟻酸１０ｍｌを、水−分離蒸留ヘッドを備えた装置に入れ、３時間沸騰させた。ついで反応混合物を真空中で恒量まで蒸発させた。
油状生成物１２．４ｇ（９０％）が得られた。これはＧＣ−ＭＳによる調査を行なった時、表題生成物の次のフラグメントを生じた。Ｍ：１３８、１３７、１２３、１１１、１１０、１０９、９３、８１、６８、６６、５４、４６、４１（Ｒｔ：１０．７′）。
【００１８】
実施例６
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン一塩酸塩
メタノール７０ｍｌ中に溶解された１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン１９．６ｇ（０．１モル）に、水５０ｍｌ中に溶解された水酸化カリウム２５ｇ（０．４６モル）を添加した。結果として生じた溶液を攪拌し、５０〜６０℃で加熱し、ついで還流条件下２．５時間加熱した。ｐＨを、塩化アンモニウム２５ｇの添加によって低下させ、ついでメタノールを留去した。残渣をトルエン５０ｍｌ及び２×３０ｍｌで抽出し、組合わされた有機相を恒量まで蒸発させた。表題化合物の残留物１６ｇを、アセトン１００ｍｌ中に溶解し、結果として生じた溶液のｐＨを塩酸溶液でｐＨ１〜２まで調節し、混合物を結晶化させ、これらの結晶を濾過によって回収すると、表題化合物１４ｇが得られた。収率：６０．８％。
ＩＲ：３６００−２２００；ｖｉｂｒ，ＮＨ；１７７９；γｃ＝０；１６４２γｃ、１５１７：δＮＨ（ＩＲＦＴ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
１Ｈ ＮＭＲ：０．９ｐｐｍＴ（ＣＨ３）；１．３４ｐｐｍＳ（ＣＨ２）；１．７３ｐｐｍＱ（ＣＨ２）；１．７８−２．０１ｐｐｍＭシクロペンタン（ＣＨ２）；２．７８ｐｐｍＴ（ＣＨ２）；９−１５ｐｐｍ（ＮＨ、Ｎ）
ＭＳ：１９４、１７９、１６６、１６５、１５２、１２４、８４、８３、５４、４１
ＴＬＣ；溶離剤（ｅｌｕａｎｔ）；クロロホルム：メタノール＝６：１、ＴＬＣプレート：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ＧＦ２５４
検出：Ｉ２蒸気；Ｒｆ＝０．６４
【００１９】
実施例７
２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン
メタノール７０ｍｌ中に溶解された１−シアノ−１−ｎ−ペンタノイルアミノシクロペンタン１９．６ｇ（０．１モル）に、Ｖａｒｉｏｎ ＡＤ樹脂５ｇを添加し、反応混合物を還流条件下に３時間加熱した。濾過及び蒸発後、表題化合物１６．５ｇ（７１．７％）が得られた。ＧＣによるアッセイ：９２％。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の調製方法によって得られる化合物（Ｉ）及びその中間体（ＩＩ）並びに上記方法に使用される化合物（ＩＩＩ）〜（Ｖ）。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）
ａ）一般式（ＩＩＩ）
一般式（ＩＶ）
一般式（Ｉ）の化合物に変換されること、又は
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と、一般式（Ｖ）
（ｃ）一般式（ＩＩ）の化合物が、ｐＨ７以上の反応媒質中で一般式（Ｉ）の化合物に変換され、結果として生じた一般式（Ｉ）の化合物が、単離の前又は後に、酸付加塩に変換されるか、あるいは一般式（Ｉ）の化合物が、これらの酸付加塩から放出されること、
を特徴とする方法。 - 反応が均一相において実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 反応が不均一相において実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 反応媒質をｐＨ７以上にするための塩基は、アルカリアルコラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はイオン交換樹脂を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物との間に生じる反応において、酸結合剤が用いられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 酸結合剤については、アミン、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、又はアルカリ土類金属酸化物が用いられることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
- 溶媒については、芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、脂肪族エーテル、アルコール、並びに前記溶媒と水との間に形成された均一又は不均一水性溶媒系が用いられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 相間移動触媒及び／又は溶解移動触媒が用いられることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- 相間移動触媒については、アルキルアンモニウムの硫酸水素塩、ハロゲン化水素塩又は水酸化物、及び溶解移動触媒については長鎖アルコールが用いられることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 反応が、一般式（ＩＩ）の化合物を単離せずに実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
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