PL201731B1

PL201731B1 - Sposób wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli

Info

Publication number: PL201731B1
Application number: PL359712A
Authority: PL
Inventors: Vadiraj S. Ekkundi; Vilas N. Mumbaikar; Niranjan Paingankar; Der Schaaf Paul Adriaan Van
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2009-05-29
Also published as: WO2002018325A3; AU2001291785B2; EP1313698B1; JP4230220B2; CN1608049A; IL154220A; ES2231551T3; PT1313698E; AR030505A1; HUP0300856A2; CA2418040A1; US20030139623A1; TR200300251T2; CA2418040C; HU228031B1; US6620960B2; DE60106946T2; HUP0300856A3; MXPA03001800A; TWI228118B

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli o wzorze w którym R 1 oznacza niepodstawiony lub podstawiony alkil, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji zwi azek o wzorze ze zwi azkiem o wzorze w obecno sci roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli, który prowadzi się przez reakcję alkoksyfenyloacetonitryli z cykloheksanonem w obecności wodnego roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego.

Podstawione fenyloacetonitryle o wzorze (1) są znane z tego, że są szczególnie użyteczne jako związki pośrednie w syntezie, służącej do wytwarzania farmaceutycznie czynnych substancji, które są przeciwdepresyjnymi lekami ośrodkowego układu nerwowego. Ważną substancją jest wenlafaksyna (zobacz Indeks Mercka, 12. wydanie, 1996, nr 10079). Wytwarzanie tego związku ujawniono w US-A-4535186.

Według US-A-4535186, przykład 1, związki pośrednie o wzorze (1) wytwarza się przez reakcję p-metoksyfenyloacetonitrylu i cykloheksanonu w obecności n-butylolitu i organicznego rozpuszczalnika, takiego jak np. tetrahydrofuran i cykloheksan. Ogólna wydajność według tego sposobu jest niska i nie przekracza 50%. Ponadto stosowanie n-butylolitu i organicznych rozpuszczalników wykazuje ujemne cechy środowiskowe i ekonomiczne oraz powoduje, że w sposobie warunki reakcji muszą być dokładnie kontrolowane.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli z lepszą wydajnością , który ponadto spełnia wymagania ś rodowiskowe i ekonomiczne i w którym można łatwo regulować warunki reakcji.

Według wynalazku, sposób wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli o wzorze

w którym R1 oznacza niepodstawiony lub podstawiony alkil, charakteryzuje się tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze

ze związkiem o wzorze

w obecności roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego.

Korzystnie, R1 oznacza C1-C4 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony fenylem, a zwłaszcza R1 oznacza metyl.

Korzystnie, wodnym roztworem zasady jest wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego, a zwłaszcza wodny roztwór wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w szczególności wodorotlenku sodu.

Korzystnie, katalizatorem przeniesienia fazowego jest czwartorzędowa sól amoniowa, czwartorzędowa sól fosfoniowa lub eter koronowy.

Korzystnie, katalizatorem przeniesienia fazowego jest związek o wzorze

N(R2)4⁺Hal^- (4a) lub P(R3)4⁺Hal (4b), w którym każdy podstawnik R2 oraz R3, niezależnie od innych podstawników R2 oraz R3, oznacza fenyl lub alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony fenylem, zaś Hal^- oznacza halogenek. W szczególności, R2 oraz R3 oznaczają C1-C16alkil, benzyl lub fenyl.

Korzystnie, katalizatorem przeniesienia fazowego jest związek o wzorze (4a), a R2 oznacza C1-C4 alkil, zwłaszcza butyl.

Korzystnie, Hal^- oznacza fluorek, chlorek lub bromek, korzystnie chlorek lub bromek.

PL 201 731 B1

Korzystnie, reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3) prowadzi się w temperaturze od 0 do 60°C.

Korzystnie, reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3) prowadzi się w obecności wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu oraz w obecności katalizatora przeniesienia fazowego o wzorze (4a), w którym R2 oznacza C1-C4alkil, korzystnie butyl, zaś Hal^- oznacza chlorek lub bromek.

w którym R₁ ma znaczenie określone powyżej, a zwłaszcza metyl, ze związkiem o wzorze

w obecności wodnego roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego, i wytwarza się związek o wzorze

a następnie przekształca się związek o wzorze (1) w związek o wzorze (5).

Przykładem podstawnika rodnika alkilowego R1 jest zwłaszcza metyl, etyl, n-propyl lub izopropyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl oraz benzyl. Najkorzystniej R1 oznacza metyl.

Stosowana ilość związku o wzorze (3) korzystnie wynosi od 0,9 do 1,8, a jeszcze korzystniej od około 1 do 1,6 molowych równoważników w odniesieniu do ilości moli związku o wzorze (2).

Stosowana ilość zasady korzystnie wynosi od 0,05 do 4, jeszcze korzystniej od 0,1 do 2, a najkorzystniej od 0,25 do 1,5 molowych równoważników w odniesieniu do ilości moli związku o wzorze (2). Wodny roztwór zasady zwykle zawiera od 1 do 70%, korzystnie od 1 do 60% wagowych zasady w odniesieniu do ogólnej masy wody i zasady. Korzystna jest ilość zasady wynosząca przynajmniej 3%, zwłaszcza przynajmniej 5% wagowych. Największa ilość zasady korzystnie wynosi 50%, a najkorzystniej 25%.

Przykłady katalizatorów przeniesienia fazowego ujawniono w WO-A-9720810, strona 6, wiersz 13, do strony 7, wiersz 5, które włącza się tutaj przez powołanie się nań.

Najkorzystniej w związku o wzorze 4a lub 4b R2 oraz R3 oznaczają C1-C4alkil lub benzyl, a zwłaszcza C1-C4alkil. Jako R2 lub R3 szczególnie korzystny jest C3-C4alkil, zwłaszcza butyl.

Przykładami Hal^- są: fluorek, chlorek, bromek i jodek. Korzystnie Hal^- oznacza fluorek, chlorek lub bromek, a najkorzystniej chlorek lub bromek. Szczególnie korzystny jest bromek.

PL 201 731 B1

Korzystne są katalizatory przeniesienia fazowego o wzorze (4a). Szczególnie korzystnymi katalizatorami przeniesienia fazowego są chlorek tetrabutyloamoniowy lub bromek tetrabutyloamonowy, zwłaszcza bromek tetrabutyloamoniowy.

Można stosować również mieszaniny katalizatorów przeniesienia fazowego.

Stosowana ilość katalizatora przeniesienia fazowego zawiera się z reguły w zakresie od 0,0001 do 0,1, zwłaszcza od 0,0005 do 0,05 molowych równoważników w odniesieniu do ilości moli związku o wzorze (2). Korzystna jest ilość katalizatora przeniesienia fazowego, wynoszą ca przynajmniej 0,001.

Reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3) prowadzi się w temperaturze od 0 do 60°C, zwłaszcza od 0 do 40°C. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze od 15 do 35°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej.

Do reakcji nie jest konieczne dodawanie organicznych rozpuszczalników. Oznacza to, że reakcję prowadzi się zwykle przez dodawanie substratów reakcji, wodnego roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego.

Po zakończeniu reakcji można wydzielić żądany produkt, np. przez filtrację. W razie potrzeby produkt ten można przemyć, a następnie wysuszyć.

Jak podano wyżej, związki o wzorze (1) nadają się jako związki pośrednie do wytwarzania welanfaksyny, która odpowiada ogólnemu wzorowi (5).

Do R1 mają zastosowanie wyżej przedstawione określenia i korzystne wyróżnienia. Najkorzystniej R1 oznacza metyl.

Przekształcenie związku o wzorze (1) w związek o wzorze (5) można prowadzić znanymi sposobami. Takie przekształcanie i warunki reakcji, jakie należy stosować, ujawniono w US-A-4535186 (zobacz zwłaszcza przykłady 2 i 3).

Zazwyczaj sposób takiego przekształcania obejmuje następujące etapy:

Etap A) można prowadzić przez katalityczne uwodornienie (np. z zastosowaniem rodu osadzonego na tlenku glinu).

Etap B) można prowadzić przez reakcję związku o wzorze (6) z formaldehydem, w kwasie mrówkowym w dużym nadmiarze wody.

Według niniejszego wynalazku, związki pośrednie o wzorze (1) można wytwarzać z wysoką wydajnością. Może być niepotrzebne stosowanie organicznych rozpuszczalników, a także kosztownych zasad. Ponadto reakcję można łatwo kontrolować.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek:

PRZYKŁADY OD 1 DO 8:

Miesza się (4-metoksyfenylo)acetonitryl i cykloheksanon, i ogrzewa lub chłodzi do żądanej temperatury, podanej niżej w tablicy. Podczas energicznego mieszania dodaje się katalizator przeniesienia fazowego (PTC) oraz wodny roztwór zasady. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres czasu podany niżej w tablicy, a następnie przesącza. Stały produkt przemywa się wodą i suszy w próżni.

Warunki reakcji podano niżej w tablicy. Równoważniki podane w tej tablicy oznaczają molowe równoważniki w odniesieniu do ilości moli (4-metoksyfenylo)acetonitrylu.

PL 201 731 B1

T a b l i c a:

Warunki doświadczalne

Przykł.	Zasada (aq)	Równow. zasady	PTC	Równow. cykloheksanonu	Czas (godz.)	CL E O Φ ° 1-	Wydajność
1	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol%	1,3	8	27	90%
2	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol%	1,35	8	27	90%
3	10% NaOH	1	TBAB 0,2 mol%	1,4	2	27	95%
4	10% NaOH	0,46	TBAB 0,1 mol%	1,1	2	27	92%
5	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol%	1,4	6	18	91%
6	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol%	1,35	6	18	91%
7	10% KOH	0,46	TBAB 0,2 mol%	1,4	6	18	91%
8	10% NaOH	0,46	TBACI 0,2 mol%	1,4	6	18	95%

TBAB - bromek tetrabutyloamoniowy TBACI - chlorek tetrabutyloamoniowy

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli o wzorze w którym R1 oznacza niepodstawiony lub podstawiony alkil, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ze związkiem o wzorze w obecności roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza C1-C4 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony fenylem.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza metyl.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodnym roztworem zasady jest wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego.

PL 201 731 B1

5. Sposób wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e wodnym roztworem zasady jest wodny roztwór wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, korzystnie wodorotlenku sodu.

6. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e katalizatorem przeniesienia fazowego jest czwartorzędowa sól amoniowa, czwartorzędowa sól fosfoniowa lub eter koronowy.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że katalizatorem przeniesienia fazowego jest związek o wzorze

N(R2)4⁺Hal^- (4a) lub P(R3)4⁺Hal (4b), w którym każ dy podstawnik R2 oraz R3, niezależ nie od innych podstawników R2 oraz R3, oznacza fenyl lub alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony fenylem, zaś Hal^- oznacza halogenek.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że R2 oraz R3 oznaczają C1-C16alkil, benzyl lub fenyl.

9. Sposób według zastrz. 7 lub 8, znamienny tym, że katalizatorem przeniesienia fazowego jest związek o wzorze (4a), a R2 oznacza C1-C4 alkil, korzystnie butyl.

10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że Hal^- oznacza fluorek, chlorek lub bromek, korzystnie chlorek lub bromek.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3) prowadzi się w temperaturze od 0 do 60°C.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze (2) ze związkiem o wzorze (3) prowadzi się w obecnoś ci wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu oraz w obecności katalizatora przeniesienia fazowego o wzorze (4a), w którym R2 oznacza C1-C4alkil, korzystnie butyl, zaś Hal^- oznacza chlorek lub bromek.

13. Sposób wytwarzania podstawionych fenyloacetonitryli o wzorze w którym R1 oznacza niepodstawiony lub podstawiony alkil, znamienny tym, ż e poddaje się reakcji związek o wzorze w którym R-ι ma znaczenie określone powyżej, ze związkiem o wzorze w obecności wodnego roztworu zasady i katalizatora przeniesienia fazowego, i wytwarza się związek o wzorze a następnie przekształca się związek o wzorze (1) w związek o wzorze (5).

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że R1 oznacza metyl.