TWI228118B - Process for the preparation of substituted phenylacetonitriles - Google Patents
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1228118 A7 _ —_ —_B7_____ 五、發明說明（丨） I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種製備經取代之苯基乙腈的方法，其 係藉由於一水性鹼及一相轉移觸媒之存在下，反應烷氧基 苯基乙腈與環己酮而進行。 式（1)之經取代之苯基乙腈爲習知特別有益於作爲製備 醫藥活性物質（其爲中樞神經系統抗抑鬱藥）之合成中間物 。一種重要的物質爲Venlafaxine(參異Merck Index，第十 二版，1996，No. 10079)。此化合物之製備係描述於1^-八-4,535，186 〇 根據US-A-4,535，186，實施例1，式（1)之中間物係藉 由對-甲氧基苯基乙腈及環己酮在正-丁基鋰及一有機溶劑 ，如四氫呋喃及環己烷存在下之反應製備。該根據此方法 之整體產率係爲低的且不超過50%。此外，使用正-丁基鋰 及有機溶劑提供環境及經濟的缺點且造成於方法中，其中 該反應條件必須被小心地控制。 本發明之目的爲提供一種製備具有改善產率之經取代 之苯基乙腈的方法，其亦符合環境及經濟要求且其中該反 應條件可被容易地控制。 本發明係關於一種製備下式化合物的方法，
CN
⑴， 其中心爲未經取代的或經取代的烷基，其包括 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1228118 五、發明說明（T ) 於一水性驗及一相轉移觸媒之存在下，反應下式化合 物
〇
CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · . (3) 較佳地，Ri爲Ci-Cn院基，尤其是Ci-C*院基；該院 基R!之一取代基的實例爲苯基。Ri之實例爲甲基，乙基， 正-或異-丙基，正-，異-，第二-或第三-丁基，及节基。最 佳地，Ri爲甲基。 式(3)化合物所使用的量相對於式(2)化合物之莫耳量係 較佳地爲〇_9至1.8，較佳地約1至1.6莫耳當量。 該水性鹼係較佳地爲鹼氫氧化物之水溶液，戈：其：胃胃 氧化鈉或氫氧化鉀，最佳地爲氫氧化鈉之水溶、液。 鹼之使用量相對於式（2)化合物之莫耳量係較丨圭地爲 0.05至4，較佳地爲0.1至2且最佳地爲〇·25至丨5莫耳 當量。 鹼之水溶液通常包括1至70重量。/〇,較佳地爲丨至重 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ' -- 1228118 A7 _________B7 ____ 五、發明說明（々） 量60%之鹼，基於水及鹼之總重。鹼之最小量爲3重量％ ，尤其是5重量％爲較佳。鹼的最大量係較佳地爲50重量 %，最佳地爲25重量％。 相轉移觸媒之實例係描述於WO-A-97/20810，第6頁 ，第13行至第7頁’第5行，其倂於此處作爲參考文獻。 作爲相轉移觸媒較佳地爲季銨鹽，季鱗鹽或冠醚。 最佳地，該相轉移觸媒爲下式化合物 N(R2)4+Hal· (4a)或 P(R3)4+Hal· (4b)， 其中每一個R2及R3彼此獨立，取代基r2及R3爲苯 基或未經取代的或經苯基取代之烷基，且Har爲鹵化物。 R2及R3較佳地爲烷基，苄基或苯基，尤其是 G-C4烷基，苄基或苯基。最佳地，R2及R3爲CVC4烷基 或苄基，尤其是CrQ烷基。R2及R3高度較佳地爲C3-C4 烷基，尤其是丁基。
Har之實例爲氟化物，氯化物，溴化物及碘化物。較 佳地，Har爲氟化物，氯化物或溴化物，最佳地爲氯化物 或溴化物。高度較佳地爲溴化物。 式（4a)之相轉移觸媒爲較佳。高度較佳的相轉移觸媒 爲氯化四丁銨或溴化四丁銨，尤其是溴化四丁銨。 茲當然亦可能使用相轉移觸媒之混合物。 該相轉移觸媒之使用量相對於式(2)化合物之莫耳量係 通常範圍在自0.0001至〇·1，尤其是0.0005至0.05莫耳當 量。該相轉移觸媒之最小量係0.001爲較佳。 該式(2)化合物與式(3)化合物之反應係在溫度0至60 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------ijL 裝--------訂---------·_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228118 A7 __B7_ 五、發明說明（+ ) °C，尤其是〇至40°C下進行。茲較佳在溫度15至35t， 尤其是在室溫下進行該反應。 對於該反應，其並不需要添加任何有機溶劑。此意謂 ，該反應通常藉由添加反應物，鹼之水溶液及相轉移觸媒 進行。 根據式(2)化合物與式(3)化合物之反應之較佳具體實施 例係在氫氧化鈉或氫氧化鉀，尤其是氫氧化鈉之水溶液存 在下，且在式(4a)之相轉移觸媒，其中R2爲CrC4烷基， 較佳地爲丁基，且Hal_爲氯化物或溴化物存在下進行。 在反應完成後，該所欲產物可被分離，例如，藉由過 濾。若需要，該產物可被洗滌且隨後被乾燥。 此外，本發明係關於一種製備下式化合物的方法， ----1------I · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 士0! ch3
導 ⑸ ’其中R!爲未經取代的或經取代之烷基， 其包括於一水性鹼及一相轉移觸媒之存在下，反應下 式化合物 8 本紙張尺度適用G國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱） 1228118 A7 _______ Β7 五、發明說明（f )
CN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Rl爲__錢，_化式⑴化合物爲式(5) 化合物。 如上所述，式⑴化合物爲製備Venlafaxine之適合的 中間物，該Venlafaxine係如式⑺所表示。 關於R!，刖述定義及偏好適用。最佳地，Ri爲甲基。 式（1)化合物轉化爲式(5)化合物可根據習知方法進行。 此種轉化及欲被使用之反應條件係描述於US-A-4,535，186( 參見尤其是實施例2及3)。 一般而言，此種轉化之方法包括下列步驟： 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228118 A7 _____ B7 五、發明說明（& )
-----------_-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟A)可藉由催化氫化(例如，於氧化鋁上之铑)進行 0 步驟B)可藉由反應式(6)化合物與甲醛，於大量過量水 之甲酸進行。 根據本發明，式（1)之中間物可獲得高產量。該有機溶 劑之使用及昂貴的鹼之使用可被免除。此外，該反應可被 容易控制。 下列實施例列舉說明本發明： 實施例1革8 : (4-甲氧基苯基）乙腈及環己酮被混合及暖化/冷卻至下 表中所給定之所欲溫度。該相轉移觸媒(PTC)及水性鹼溶液 在有力攪拌下被加入。該生成反應混合物係以下列表中所 給定之時間攪拌，且隨後過濾。該固體產物以水洗滌且在 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228118 A7 B7 五、發明說明（1 ) 真空下乾燥。 該反應條件爲如下表中所給定。該表中給定之當量爲 相對於(4-甲氧基苯基）乙腈莫耳量之莫耳當量。 轰：實驗條件 實施例 水性鹼溶液 鹼之當量 PTC 環己酮之當量 時間 溫度 (°C) 產率 1 10% NaOH 0.46 TBAB 0.2莫耳％ 1.3 8 小 時 27 90% 2 10%NaOH 0.46 TBAB 0.2莫耳％ 1.35 8 小 時 27 90% 3 10% NaOH 1 TBAB 0.2莫耳％ 1.4 2 小 時 27 95% 4 10% NaOH 0.46 TBAB 0.1莫耳％ 1.1 2 小 時 27 92% 實施例 水性鹼溶液 鹼之當量 PTC - 環己酮之當量 時間 溫度 (°C) 產率 5 10% NaOH 0.46 TBAB 0.2莫耳％ 1.4 6小 時 18 91% 6 10% NaOH 0.46 TBAB 0.2莫耳％ 1.35 6 小 時 18 91% 7 10% KOH 0.46 TBAB 0.2莫耳％ 1.4 6 小 時 18 91% 8 10% NaOH 0.46 TBAC1 0.2莫耳％ 1.4 6 小 時 18 95% TBAB =溴化四丁銨 TBAC1=氯化四丁銨 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ----------·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·-
Claims (1)
- A8 B8 C8 D8 1228118 申請專利範圍 係爲鹼氫氧化物之水溶液。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4、 根據申請專利範圍第3項的方法，其中該水性驗 係爲氫氧化鈉或氫氧化鉀之水溶液。 5、 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法， 其中該相轉移觸媒係爲季銨鹽，季鐵鹽或冠醚。 6、 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該相轉移 觸媒爲下式化合物 N(R2)4+Har (4a)或 P(R3)4+Har (4b)， •其中每一個R2及R3彼此獨立，取代基R2及r3爲苯 基或未經取代的或經苯基取代之烷基，且Har爲鹵化物。 7、 根據申請專利範圍第6項的方法，其中R2及r3 爲烷基，苄基或苯基。 8、 根據申請專利範圍第7項的方法，其中該相轉移 觸媒係爲式(4a)化合物且尺2爲C】_C4烷基。 9、 根據申請專利範圍第6至8項中任一項的方法， 其中Har爲氟化物，氯化物或溴化物。 10、 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該 合物與式(3)化合物之反應係在溫度〇至6〇。(：下進2)化 11、 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該°、，、 合物與式(3)化合物之反應係在氫氧化鈉或氫氧 ，化鉀之水这 液存在下且在式(4幻之相轉移觸媒，其中R2爲r ^ ^i-C4 ，且Har爲氯化物或溴化物存在下進行。 12、 一種製備下式化合物的方法， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1228118 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 CH.〇 (5) 其中R!爲未經取代的或經苯基取代的烷基， 其包括於一水性鹼及一相轉移觸媒之存在下，反應下 式化合物 CN -------- -------!:· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) R(2) 與下式化合物 〇 (3) 以產生下式化合物 CN H0 ⑴， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1228118 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中R!爲如前述所定義，且轉化式（1)化合物爲式（5) 化合物。 I3、根據申請專利範圍第Π項的方法，其中R!爲甲 基。 ------------------------4%.------ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) CN1228118 歲 C8 D8 六、申請專利範圍 1、一種製備下式化合物的方法， R-0 ⑴， 其中R!爲未經取代的或經苯基取代之CVC4烷基，其 包括 於一水性鹼及一相轉移觸媒之存在下，反應下式化合 物 —........-.......... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)CN -έ 2、 根據申請專利範圍第1項的方法5其中心爲甲基 3、 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該水性鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）
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