JP2020519570A - ２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルとその芳香性構造類似体の製造方法 - Google Patents

Abstract

式Ｉ（式中、記号は本明細書で定義した通りである）で表される２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル又はその芳香性構造類似体を調製する方法が提供される。この方法では、相間移動触媒を使用し、８０℃未満の温度で行い、高収率且つ高純度で芳香性物質が得られる。この方法によって得られる芳香性物質と、それを含む香気付与組成物及び製造品も提供される。

Description

本発明は、その幾つかの実施形態において芳香性物質に関し、より詳細には、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル又はその構造類似体を調製する新規な方法、その方法によって得られる物質、及びこのような物質の芳香性物質としての使用に関するが、これらに限定されない。

２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル（Ｐｅｏｎｉｌｅ（登録商標）としても知られ販売されている、ＣＡＳ Ｎｏ．１０４６１−９８−０）は、花やゼラニウム、グレープフルーツ、フレッシュな香りを特徴とする芳香性化合物である。２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルは強い芳香性化合物であり、比較的不揮発性であり（７６０ｍｍＨｇでの沸点が約３５０℃）、殆ど全ての媒体中で非常に安定である。持続性が４００時間と非常に高く、濡れた素材と乾いた素材の両方で香りを放つ。２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルは、機能性香料のボリュームと持続性を高めるのに役立つ。

２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルは、バス／シャワージェル、ヘアコンディショナー、シャンプー、液体石鹸、タブレット石鹸、タルカムパウダー等のボディケア製品、香料製品（特にアルコール香料）、液体洗剤等の洗浄製品、衣料用柔軟剤等の衣類ケア製品、ポプリやお香等のライフスタイル製品といった様々な製品の香料（香気付与）剤としての使用に非常に適していることが知られている。

米国特許第６，０６９，１２５号（Ｇｉｖａｕｄａｎ Ｒｏｕｒｅ ＳＡ）には、芳香性香料としての２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの使用が開示されている。そして、それをフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンのアルカリ縮合生成物として記載しているとして、V. J. Harding and W. N. Haworth in J. Chem. Soc. (1910), 486-498（以下「Harding」と称する）が参照されている。Hardingによれば、フェニルアセトニトリルをナトリウムの酢酸エチル溶液と混合し、冷却後、シクロヘキサノンを添加し、生成物を水浴にて加熱し、冷却し、酸性化し、エーテルで抽出し、ワークアップし、蒸留を行ったとのことである。

Birch and Kon, J. Chem. Soc, Trans., 1923, 123, 2440-2448, and White and Cope, J. Am. Chem. Soc. 65 (1943), 1999-2000にも、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを得るための同様の合成経路が記載されている。BirchとKonには、純粋な物質を得るのが困難であったことが記載されている。WhiteとCopeは、生成物が７６％の収率で得られたと報告している。

米国特許第７，５２８，１０３号には、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル中のシクロヘキシリデンの代わりに直鎖アルキル基を特徴とするベンジルニトリル誘導体とその芳香成分としての使用が開示されている。米国特許第７，５２８，１０３号には、そのような化合物を製造する方法として、ｐＫａが１３を超える塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＤＢＵ）と塩化ルテニウム錯体を含む触媒系の存在下、１００℃を超える温度でベンジルニトリル化合物を該アルキル基に対応するアルコールと反応させる方法が更に開示されている。

米国特許第７，６５５，７０１号（Ｇｉｖａｕｄａｎ）には、シクロアルキリデン（オルト置換フェニル）−アセトニトリルが開示されていると共に、香水や家庭用品、洗濯製品、ボディケア製品、化粧品等の香料用途における香気物質としてのシクロアルキリデン（オルト置換フェニル）−アセトニトリルの使用が開示されている。この文献に開示の化合物は、オルト置換シアン化ベンジルとシクロヘキサノンの混合物を８０℃以上の温度まで加熱して同時共沸蒸留を行いながら、塩基としてのＫＯＨ又はナトリウムメチラートの存在下でオルト置換シアン化ベンジルとシクロヘキサノンを縮合して調製する。

米国特許出願公開第２０１０００２１４１３号には、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル又はその誘導体を含む悪臭緩和組成物が記載されている。この文献によれば、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルとその誘導体は、置換又は非置換シアン化ベンジルとシクロヘキサノンの混合物を１２０℃以上の温度まで加熱して同時共沸蒸留を行いながら、ＫＯＨの存在下で置換又は非置換シアン化ベンジルとシクロヘキサノンを縮合して調製する。

ＷＯ２０１３／１３９７６６号（Ｇｉｖａｕｄａｎ）には、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル等のα，β−不飽和ケトン、アルデヒド又はニトリルを有する香気分子を遊離させるβ−チオカルボニル又はニトリル部分を含む化合物が開示されている。

ＷＯ２００８／０６３６３５号、ＷＯ２００８／１５２５４３号、ＷＯ２０１０／１３２５３１号、ＷＯ２０１４／１８９９０６号、ＷＯ２０１４／１８９９８０号、ＷＯ２０１５／０５１０５４号、ＷＯ２０１５／０５１１３９号及び米国特許出願公開第２０１０／０２６１６２９号には、香気物質、特に衣類ケア製品に使用可能な、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル等の香気物質をカプセル化するか又は持続送達するための様々な方法が教示されている。

旧ソ連特許第７３２２５０号には、触媒としての塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水酸化ナトリウム水溶液及び有機溶媒の存在下で、シアン化ベンジルを環状カルボニル化合物と反応させる方法が記載されている。カルボニル化合物：シアン化ベンジル：触媒のモル比は２．５：１：１であり、反応時間は６〜７時間である。

更なる背景技術としては、米国特許第２，７６２，８１２号と第３，４０８，３９６号が挙げられる。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、式Ｉの化合物の製造方法であって、

（式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ_１〜Ｒ_５は、各々独立して水素原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
Ｒ_６〜Ｒ_１５は、各々独立して水素原子及びアルキル基から選択される）
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、８０℃未満又は７０℃未満の温度で、アルカリ性物質と相間移動触媒に接触させて、前記式Ｉの化合物を含む反応混合物を得る工程を含む、化合物Ｉの製造方法が提供される。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ_１は、水素原子及びアルキル基から選択され、Ｒ_２〜Ｒ_５は、各々水素原子である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ_１は、水素原子である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ_１は、メチル基である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、Ｒ_６〜Ｒ_１１、Ｒ_１４及びＲ_１５の各々と（存在する場合には）Ｒ_１２及びＲ_１３の各々は、水素原子である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、ｎは、１である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記接触させる工程を１時間〜５時間に亘って行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記接触させる工程は、前記混合物を前記アルカリ性物質に０．５〜２時間に亘って徐々に接触させて反応混合物を得る工程と、反応混合物を前記温度で更に０．５〜３時間に亘って加熱する工程とを含む。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比は、２：１〜１：２の範囲であり、幾つかの実施形態によれば、１：１である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比は、２：１以下、又は１．８：１以下、又は１．７：１以下、又は１．５：１以下、又は１．４：１以下、又は１．３：１以下、又は１．２：１以下である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記反応混合物は、有機溶媒を含まない。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記アルカリ性物質は、水酸化ナトリウムである。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記接触させる工程は、前記アルカリ性物質を含む水溶液を用いて行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記水溶液中の前記アルカリ性物質の濃度は、１〜９０質量％である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記アルカリ性物質と式ＩＩの化合物のモル比は、１０：１〜１：１０である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記相間移動触媒と式ＩＩの化合物のモル比は、１：２０００〜１：１、又は１：２０００〜１：２、又は１：２０００〜１：５、又は１：２０００〜１：１０の範囲である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記化合物Ｉの製造方法は、前記接触させる工程の後に、前記反応混合物から式Ｉの化合物を単離して、式Ｉの化合物を含む反応生成物を得る工程を更に含む。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記反応生成物は、式Ｉの化合物を少なくとも８０質量％、又は少なくとも８５質量％、又は少なくとも９０質量％含む。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記反応生成物は、式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記単離する工程は、前記反応生成物を精製して、式Ｉの化合物を少なくとも９９質量％含む芳香性物質を得る工程を更に含む。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、前記精製では、式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を式Ｉの化合物から分離するためのクロマトグラフィー又は如何なる手段も行わない。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉの化合物の収率は式ＩＩの化合物に対して少なくとも８５％である。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、本明細書の各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の製造方法によって得られる式Ｉの化合物を含む芳香性物質が提供される。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、本明細書の各実施形態のいずれかに記載の芳香性物質と、少なくとも１種の更なる芳香性物質とを含む香気付与組成物（香料組成物）が提供される。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、本明細書の各実施形態のいずれか及びその任意の組み合わせに記載の芳香性物質又は香気付与組成物を含む製造品が提供される。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物と本明細書に記載のアルカリ性物質の存在下で接触させて得られる本明細書に記載の式Ｉの化合物を含む反応生成物であって、式Ｉの化合物を単離及び／又は精製する前に、式Ｉの化合物を少なくとも８０質量％、又は少なくとも８５質量％、又は少なくとも９０質量％含む反応生成物が提供される。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式Ｉの化合物を単離及び／又は精製する前に、（粗）反応生成物は、式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない。

特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び／又は科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様の又は等価な方法及び材料を、本発明の実施形態の実践又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び／又は材料を以下に記載する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書が優先する。また、材料、方法及び実施例は単なる例示であり、必ずしも限定を意図するものではない。

図１Ａは、参考例２（図１Ａ）に記載の方法によって得られた粗反応生成物の試料のＧＣクロマトグラムを示す。 図１Ｂは、参考例３（図１Ｂ）に記載の方法によって得られた粗反応生成物の試料のＧＣクロマトグラムを示す。 図１Ｃは、実施例１（図１Ｃ）に記載の方法によって得られた粗反応生成物の試料のＧＣクロマトグラムを示す。

本発明の幾つかの実施形態について、その例示のみを目的として添付の図面を参照して本明細書に記載する。以下、特に図面を詳細に参照して示す細部は、例示を目的とし、本発明の実施形態の詳細な説明を目的とすることを強調する。これに関して、図面を参照して行われる説明により、本発明の実施形態をどのように実践し得るかが当業者には明らかとなる。

図１Ａ〜Ｃは、参考例２（図１Ａ）、参考例３（図１Ｂ）及び実施例１（図１Ｃ）に記載の方法によって得られた粗反応生成物の試料のＧＣクロマトグラムを示す。ＧＣ解析には、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣｗとＲｅｓｔｅｋ ＲＸｉ−５ｍｓ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム）を使用し、オーブン温度４０℃で０分間、次に１０℃／分で２４０℃まで加熱し１分間保持、次に４０℃／分で３１０℃まで加熱し６分間保持の操作を行った。

表１は、参考例１〜４及び実施例１に記載の製造方法の反応条件、パラメータ及び対応する収率の概要を示す。

本発明は、その幾つかの実施形態において芳香性物質に関し、より詳細には、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル又はその構造類似体を製造する新規な方法、その方法によって得られる物質、及びこのような物質の芳香性物質としての使用に関するが、これらに限定されない。

上述の背景技術の項で説明したように、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルは、花、ゼラニウム、グレープフルーツ、フレッシュな香りを特徴とする強い芳香性物質として知られており、数多くの香料用途で広く使用されている。２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの幾つかの構造類似体も、芳香性物質として記載されている。

２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルは、合成芳香性物質である。更に上述したように、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルとその構造類似体の調製では、各フェニルアセトニトリル（例えば、シアン化ベンジル、ＢｎＣＮ）と各ケトン（例えば、シクロヘキサノン）との縮合反応を行う。この縮合反応は、塩基（アルカリ性物質）と必要に応じて両親媒性物質（例えば、ポリエチレングリコール）又は有機金属錯体等の触媒の存在下で行うことが当技術分野で知られている。しかし、現在実施されている合成プロトコルでは、生成物の収率が比較的低い（７５〜８０％）。例えば、米国特許第７，６５５，７０１号及び第７，５２８，１０３号、米国特許出願公開第２０１０００２１４１３号、及び後述の実施例の項における参考例１〜４を参照されたい。

収率が比較的低いことに加え、現在実施されている合成方法では、比較的高価及び／又は危険な試薬、例えば、大過剰のシクロヘキサノン（例えば、モル比が１．５：１（対ＢｎＣＮ））又は比較的大量の触媒が使用され、これによって高価で面倒なリサイクル技術又はこのような物質を安全に廃棄するための手段が必要となるため、このプロトコルが最適とは言い難い。更に、現在実施されている合成方法では、１００℃を超える比較的高温（例えば、１００〜１５０℃）で約４〜７時間の長時間に亘って縮合反応を行う必要があり、エネルギーの消費につながる。総じて、現在実施されている合成方法は、時間とエネルギーを消費し、過剰量の危険及び／又は高価な試薬を使用するため、経済的に非効率的で環境に優しくない。

本発明者らは、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを調製するために現在実施されている合成手順について検討した結果、上述の不都合に加え、このような方法では、通常、複雑な粗生成物が生成し、この生成物を芳香性物質として使用するために十分に精製するには面倒で工業的に非効率な段階が必要であることを見出した。詳細については、後述の実施例の項を参照されたい。

広く使用されている２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル芳香性物質、及びその構造類似体、特にその芳香性構造類似体を調製するためのより効率的な合成方法を探求する中で、本発明者らは、費用対効果が高く、時間やエネルギーの消費が少なく、試薬をリサイクルする必要がなく、面倒な精製手順を用いる必要のない新規な合成方法を設計し、それを実施することに成功した。更に、この方法では、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル又はその構造類似体が高収率且つ高純度で得られる。

従って、本発明の実施形態は、本明細書中で式Ｉでまとめて表される２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルとその構造類似体を製造する方法、この方法によって得られる合成的に調製された芳香性生成物とこの生成物を含む香気付与組成物、この合成的に調製された生成物やこの生成物を含む製剤から成る製造品に関する。

本実施形態の製造方法は、本明細書に記載の芳香性生成物の商業規模生産に非常に適している。

「商業規模生産」とは、商業的な量に相応する量の生成物を各バッチで合成的に調製することを意味する。「商業的な量」は、関連市場の要求を満たすように製造業者が毎年販売する生成物の量と見なすことができる。

例えば、商業的な量は年間１２トンであり、商業規模生産とは１ヶ月当たり１００ｋｇの生成物、１週間当たり約２５ｋｇの生成物、１日当たり約５ｋｇの生成物を生産するバッチである。

幾つかの実施形態では、商業規模生産プロセスは、各バッチで少なくとも１ｋｇの芳香性生成物を生産するためのものである。

幾つかの実施形態では、商業規模生産プロセスにおいて、各バッチで少なくとも１ｋｇの式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物を使用した。

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、必ずしもその用途が、以下の説明又は実施例で例示される詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な手段で実施又は実行することが可能である。

芳香性物質：
本明細書及び当技術分野で使用される「芳香性物質」という語句は、一般に心地良いと考えられる香気を特徴とする化学物質又はそのような化学物質の混合物を表す。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、芳香性物質は、本明細書中において式Ｉで表される芳香性物質、即ち、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル及び／又はその芳香性構造類似体を、総重量に対して少なくとも８５質量％、又は少なくとも８６質量％、又は少なくとも８７質量％、又は少なくとも８８質量％、又は少なくとも８９質量％、又は少なくとも９０質量％、又は少なくとも９１質量％、又は少なくとも９２質量％、又は少なくとも９３質量％、又は少なくとも９４質量％、又は少なくとも９５質量％、好ましくは、少なくとも９６質量％、少なくとも９７質量％、少なくとも９８質量％、少なくとも９９質量％を含む。

（式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ_１〜Ｒ_５は、各々独立して水素原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
Ｒ_６〜Ｒ_１５は、各々独立して水素原子及びアルキル基から選択される）

本明細書において、「アルキル基」という用語は、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を表す。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１〜２０」が本明細書で記載される際には、基（この場合、アルキル基）は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個までの炭素原子を含むことができることを意味する。より好ましくは、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキル基である。最も好ましくは、特に明記しない限り、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基（Ｃ（１〜４）アルキル）又は１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基（Ｃ（１〜３）アルキル）である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられ、好ましくは非置換である。

本明細書において、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を表し、このアルキル基は、本明細書に記載の通りである。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、ｎは、１であり、Ｒ_１〜Ｒ_１５は、各々水素原子であり、化合物は、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルである。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、ｎは、０であり、Ｒ_１〜Ｒ_１５は、各々水素原子であり、化合物は、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルのシクロペンチリデン類似体、即ち、２−シクロペンチリデン−２−フェニルアセトニトリルである。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、ｎは、０又は１であり、Ｒ_１は、アルキル基、好ましくはメチル基である。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ_２〜Ｒ_５は、各々水素原子である。

これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ_６〜Ｒ_１１、Ｒ_１４及びＲ_１５の各々と（存在する場合には）Ｒ_１２及びＲ_１３の各々は、水素原子である。

これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ_１は、アルキル基、好ましくはメチル基であり、ｎは、１であり、Ｒ_２〜Ｒ_１５は、各々水素原子であり、化合物は、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルのオルト−トリル（即ちｏ−トリル）類似体、即ち、２−シクロヘキシリデン−２−ｏ−トリルアセトニトリルである。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、Ｒ_６〜Ｒ_１１、Ｒ_１４及びＲ_１５の各々と（存在する場合には）Ｒ_１２及びＲ_１３の各々は、水素原子である。

或いは、Ｒ_６〜Ｒ_１１、Ｒ_１４及びＲ_１５と（存在する場合には）Ｒ_１２及びＲ_１３の１個以上は水素以外であり、独立して、例えば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル等のアルキル、又はエトキシ及びメトキシ等のアルコキシとすることができる。

使用可能な芳香性物質として知られている式Ｉの化合物の例としては、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル、２−シクロヘキシリデン−２−ｏ−トリルアセトニトリル、２−シクロペンチリデン−２−ｏ−トリル−アセトニトリル、２−（２−メトキシシクロヘキシリデン）−２−フェニルアセトニトリル、及び２−（２−メチルシクロヘキシリデン）−２−ｏ−トリルアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本実施形態では、化合物は、１個以上のキラル中心を示し、キラル中心の各々は、Ｒ配置又はＳ配置または任意の組み合わせを示してもよい。本発明の実施形態に係る化合物は、Ｒ配置又はＳ配置を示すキラル中心のいずれか１個を有してもよく、Ｒ配置を示すキラル中心を有する化合物とＳ配置を示すキラル中心を有する化合物とを含むラセミ混合物であってもよい。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、本明細書で定義される式Ｉの化合物又はそれを含む芳香性物質は、本明細書に記載の製造方法によって得られる。

製造方法：
本実施形態に係る製造方法は、式ＩＩの化合物（フェニルアセトニトリル又はその誘導体）と、式ＩＩＩの化合物（シクロヘキサノン、シクロペンタノン又はその誘導体）との間で縮合反応を行う工程を含む。

（式中、ｎ及びＲ_１〜Ｒ_１５は、各実施形態のいずれか１つに記載の通りである）

フェニルアセトニトリル又はその誘導体（Ｒ_１〜Ｒ_５の１個以上が水素原子以外である置換フェニルアセトニトリル）と、シクロヘキサノン、シクロペンタノン又はその誘導体（Ｒ_８〜Ｒ_１５の１個以上が水素原子以外である置換シクロヘキサノン又はシクロペンタノン）とは、合成される芳香性物質の所望の構造に応じて選択される。

本実施形態によれば、縮合反応は、本明細書で定義されるように、アルカリ性物質（塩基）と相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で行う。

幾つかの実施形態では、縮合反応は、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、本明細書に記載のアルカリ物質、及び本明細書に記載の相間移動触媒を接触させて行う。

幾つかの実施形態では、縮合反応は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との混合物を、本明細書に記載のアルカリ物質および本明細書に記載の相間移動触媒と接触させて行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応（接触）は、１００℃以下の温度で行う。本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応（接触）は、１００℃未満、又は９０℃未満、好ましくは８０℃未満、又は７０℃未満、より好ましくは６０℃未満、例えば、４５℃〜５５℃の温度範囲、又は約５５℃で行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応（接触）は、室温（例えば、２０℃又は２５℃）〜約１００℃の範囲の温度で行う。本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応（接触）は、室温〜約７０℃、又は室温〜約６０℃の範囲の温度、例えば、約２０℃〜約６０℃、又は約２５℃〜約６０℃、又は約３０℃〜約６０℃、又は約４０℃〜約６０℃の温度範囲で行う。幾つかの実施形態では、反応（接触）は、室温で行う。幾つかの実施形態では、約２０℃〜約３０℃の温度で行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、製造方法は、本明細書に記載の温度で、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、本明細書に記載のアルカリ性物質および本明細書に記載の相間移動触媒と接触させる工程を含む。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応は、７時間未満又は６時間未満、又は約５時間、好ましくは、より少ない時間、例えば、約２時間〜約３時間に亘って行う。より長い時間及びより短い時間も企図される。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、本明細書に記載のアルカリ性物質および本明細書に記載の相間移動触媒に接触させる工程は、本明細書に記載の時間に亘って行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、本明細書に記載のアルカリ性物質および本明細書に記載の相間移動触媒と接触させる工程は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、アルカリ性物質とＰＴＣの混合物に徐々に添加して反応混合物を得ながら、得られた反応混合物を本明細書に記載の温度で加熱する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のアルカリ性物質とＰＴＣを反応容器に入れて示された温度で加熱し、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、反応容器に徐々に添加しながら、得られた反応混合物の温度を維持する。

幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、アルカリ性物質とＰＴＣを含む反応容器に添加する。この添加は、約１分〜約２時間、又は約１０分〜約２時間、又は約３０分（０．５時間）〜約２時間、又は約３０分〜約９０分（例えば、約１時間）の時間（その範囲内の任意の中間値や部分範囲を含む）に亘って行い、反応混合物を得る。そして、得られた反応混合物を、本明細書に記載の温度で、約０．５時間〜約３時間、又は約１時間〜約２時間（例えば、１．５時間）の時間（その範囲内の任意の中間値や部分範囲を含む）に亘ってさらに加熱する。

従って、本発明の実施形態によれば、縮合反応（接触）は、１〜５時間、又は２〜３時間の全体的に比較的短い時間で、例えば、本明細書の各実施形態のいずれかに記載の比較的低い温度で行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、縮合反応は、アルカリ性物質と相間移動触媒を含む触媒系の存在下で行う。

アルカリ性物質は、ｐＨを１２より高くする任意の物質とすることができる。アルカリ性物質の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、或いは、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等の物質が挙げられるが、これらに限定されない。

アルカリ性物質は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物であることが好ましい。それにより、例えば、炭酸塩塩基と比較して、プロセスの費用対効果が高くなる。

幾つかの実施形態では、アルカリ性物質は、水酸化ナトリウムである。

幾つかの実施形態では、アルカリ性物質を、それ自体で固体として（例えば、粉末、顆粒、ペレット又は錠剤として）使用する。

幾つかの実施形態では、アルカリ性物質を、水とアルカリ性物質（塩基）とを含むアルカリ性水溶液として使用する。アルカリ性物質の濃度やその水への溶解性に応じて、水溶液は、アルカリ性物質が完全に溶解、部分的に溶解、分散したようなものであってもよく、スラリーの形態であってもよい。

従って、「水溶液」という用語は、アルカリ性物質と水を含み、アルカリ性物質の濃度が様々な溶液、分散液、懸濁液及びスラリーを包含する。

幾つかの実施形態では、アルカリ性水溶液は、ｐＨが１２以上、例えば１２〜１４又は１３であることを特徴とする。

水溶液中のアルカリ性物質の濃度は、アルカリ性水溶液の総重量に対して０．０１〜９９．９９質量％又は１〜９９質量％の範囲（その範囲内の任意の中間値や部分範囲を含む）とすることができる。

幾つかの実施形態では、アルカリ性水溶液は、濃縮溶液であり、水溶液中のアルカリ性物質の濃度は、水溶液の総重量に対して少なくとも２０質量％、好ましくは少なくとも３０質量％、より好ましくは少なくとも４０質量％である。幾つかの実施形態では、水溶液中のアルカリ性物質の濃度は、４０〜５０質量％であり、幾つかの実施形態では、約４４質量％である。

幾つかの実施形態では、アルカリ性物質の量又はアルカリ性水溶液の量及び濃度は、アルカリ性物質自体（それ自体）と式ＩＩＩの化合物のモル比が１０：１〜１：１０、又は５：１〜１：５、又は２：１〜１：１、又は１．５：１〜１：１．５となるようにする。

これらの実施形態の幾つかでは、モル比は、約１：１である。

幾つかの実施形態では、アルカリ性物質の量又はアルカリ性水溶液の量及び濃度は、アルカリ性物質自体（それ自体）と式ＩＩの化合物のモル比が１０：１〜１：１０、又は５：１〜１：５、又は２：１〜１：１、又は１．５：１〜１：１．５となるようにする。

これらの実施形態の幾つかでは、モル比は、約１：１である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、アルカリ性物質は水酸化ナトリウムのアルカリ水溶液として使用し、水酸化ナトリウムの濃度は約４０質量％〜約５０質量％の範囲であり、これらの実施形態の幾つかでは、水酸化ナトリウムと式ＩＩの化合物のモル比は約１：１である。

本明細書全体及び当技術分野において、ＰＴＣと略称される「相間移動触媒」という語句は、有機相中の反応物質と水相中の反応物質との化学反応を促進する物質を表し、通常は一方の相から化学反応が生じる他方の相へ反応物質の内の１種が移動するのを促進する物質を表す。通常、相間移動触媒は、他方の反応物質が溶解する有機相でのイオン性物質の可溶化を促進することによって、水相から有機相へのイオン性物質の移動を促進する。

如何なる特定の理論によっても拘束されることはないが、相間移動触媒がアルカリ性物質と式ＩＩの化合物との反応を促進し、その結果、縮合反応において式ＩＩＩの化合物と反応する陰イオンを形成すると推定される。

本実施形態の製造方法での使用に適した相間移動触媒の例としては、次式で表される四級アンモニウム塩が挙げられるが、これに限定されない。
ＲａＲｂＲｃＲｄＮ^＋Ｘ⁻
（式中、
Ｘ⁻は、陰イオン部分（例えば、ハロ（ハロゲン化物）（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、通常は、ブロモ又はヨード）、硝酸塩、重硫酸塩、スルホン酸塩、ヒドロキシ、又はＢＹ_４ ⁻（各Ｙは独立してＸについて定義された通り）が挙げられるが、これらに限定されない）であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して本明細書で定義のアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であるか、或いはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの内の２以上が結合して本明細書で定義のヘテロ脂環（飽和又は不飽和）又はヘテロアリールを形成する）

これらの実施形態の幾つかでは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１個は、アリール基、又は少なくとも４個の炭素原子を有する中級〜高級アルキル基である。

市販の四級アンモニウムＰＴＣの例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、及び塩化メチルトリオクチルアンモニウムが挙げられる。他の多くの四級アンモニウムＰＴＣが利用可能であり、その全てが本実施形態に包含される。

幾つかの実施形態では、ＰＴＣは、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩの化合物のモル比は、１０：１〜１：２０００、又は１：１〜１：２０００、又は１：１〜１：１５００、又は１：１〜１：１０００、又は１：１〜１：５００、又は１：１〜１：２００、又は１：５〜１：２０００、又は１：５〜１：１０００、又は１：５〜１：５００、又は１：５〜１：２００、又は１：１０〜１：２０００、又は１：１０〜１：１０００、又は１：１０〜１：５００、又は１：１０〜１：２００、又は１：２０〜１：２０００、又は１：２０〜１：１０００、又は１：２０〜１：５００、又は１：２０〜１：２００、又は１：５０〜１：２０００、又は１：５０〜１：１０００、又は１：５０〜１：５００、又は１：５０〜１：２００の範囲であり（その範囲内の任意の部分範囲や中間値を含む）、幾つかの実施形態では、約１：１００である（即ち、相間移動触媒の量は、式ＩＩの化合物の量に対して１モル％である）。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：５、又は少なくとも１：１０、又は少なくとも１：２０であり、即ち、相間移動触媒の量は、式ＩＩの化合物の量に対して２０モル％以下、又は１０モル％以下、又は５モル％以下である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物のモル比は、１０：１〜１：２０００、又は１：１〜１：２０００、１：１〜１：１５００、又は１：１〜１：１０００、又は１：１〜１：５００、又は１：１〜１：２００、又は１：５〜１：２０００、又は１：５〜１：１０００、又は１：５〜１：５００、又は１：５〜１：２００、又は１：１０〜１：２０００、又は１：１０〜１：１０００、又は１：１０〜１：５００、又は１：１０〜１：２００、又は１：２０〜１：２０００、又は１：２０〜１：１０００、又は１：２０〜１：５００、又は１：２０〜１：２００、又は１：５０〜１：２０００、又は１：５０〜１：１０００、又は１：５０〜１：５００、又は１：５０〜１：２００の範囲であり（その範囲内の任意の部分範囲や中間値を含む）、幾つかの実施形態では、約１：１００である（即ち、相間移動触媒の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して１モル％である）。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：５、又は少なくとも１：１０、又は少なくとも１：２０であり、即ち、相間移動触媒の量は、式ＩＩＩの化合物の量に対して２０モル％以下、又は１０モル％以下、又は５モル％以下である。

実施形態の幾つかでは、本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比は、２：１〜１：２、又は１．５：１〜１〜１：５、又は１．５：１〜１：１、又は１．２：１〜１：１の範囲であり、幾つかの実施形態では、このモル比は、約１：１である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比は、２：１以下、又は１．８：１以下、又は１．７：１以下、又は１．５：１以下、又は１．４：１以下、又は１．３：１以下、又は１．２：１以下である。

以下の実施例の項で示すように、式ＩＩとＩＩＩの反応物質を１：１のモル比で使用する場合にも、反応は進行して式Ｉの反応縮合生成物が比較的高収率で得られるが、これは、シクロヘキサノン等の式ＩＩＩの化合物をモル過剰（例えば、シアン化ベンジル等の式ＩＩの化合物に対して１．５モル当量）で使用する先行技術の製造方法とは反する。シクロヘキサノンとその誘導体は比較的高価な反応物質であるため、モル過剰のシクロヘキサノン（又はその誘導体）を使用しながら製造方法を行うには、通常、プロセスの費用対効果を高めるために、未反応のシクロヘキサノンをリサイクルすることが必要である。従って、本明細書に記載の製造方法では、そのようなリサイクルを行う必要がなく、本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物を過剰量で使用する必要がないため、費用対効果が高い。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、反応媒体としての有機溶媒を使用せずに、及び／又は式ＩＩとＩＩＩの化合物以外の他の有機物質を使用せずに縮合反応（接触）を行う。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、反応混合物（式ＩＩとＩＩＩの化合物、アルカリ性物質及びＰＴＣの接触によって得られる）は、有機溶媒及び／又は式ＩＩとＩＩＩの化合物以外の他の有機物質を含まない。

「含まない」とは、有機溶媒又は式ＩＩとＩＩＩの化合物以外の他の有機物質の量が、２質量％以下、又は１質量％以下、又は０．５質量％以下、又は０．１質量％以下、又は０．０５質量％以下、又は０．０１質量％以下であることを意味し、更に少なくてもよく、ゼロであってもよい。

これらの実施形態では、有機溶媒及び／又は式ＩＩとＩＩＩの化合物以外の他の有機物質は、本明細書に記載の式ＩＩ又はＩＩＩの化合物ではない、飽和及び不飽和脂肪族（脂環式を含む）炭化水素、芳香族炭化水素、飽和及び不飽和脂環式炭化水素、飽和及び不飽和ハロゲン化炭化水素、脂肪族アルコール、エーテル、エステル及びケトンの１種以上を包含する。

従って、本明細書に記載の新たに設計された製造方法は、環境に優しくなく、一般に危険であり、過度の精製手順及び／又はリサイクル及び／又は廃棄物処理手順を必要とする有機溶媒を含まないという点で更に有利である。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、縮合反応（接触）は、接触と同時に又は接触後に共沸蒸留を行うことなく、行われる。

本明細書及び当技術分野において、「共沸蒸留」とは、反応混合物（通常は有機物質又は有機溶媒との揮発性混合物）から水を除去する蒸留プロセスを表す。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、この製造方法は、反応成分を接触させて縮合反応を行い、式Ｉの化合物を含む反応混合物を得た後に行うワークアップ工程を含む。これにより、反応混合物から式Ｉの化合物を単離し、後述する粗反応生成物を得る。

反応混合物からの式Ｉの化合物の単離は、当技術分野で既知の手段、例えば、相分離、洗浄、蒸留及び／又はクロマトグラフィー精製を用いて行うことができる。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物を単離する際にはクロマトグラフィー精製を行わない。

「クロマトグラフィー精製」とは、溶媒系を移動相として使用し、粗反応生成物を固定相を通して溶出させる精製技術を意味する。幾つかの実施形態では、クロマトグラフィー精製技術は、固定相としてシリカ（例えば、シリカゲル）を使用するものであり、有機媒体は移動相として式Ｉの化合物が溶解可能なものである。

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物を単離する工程は、本明細書に記載の接触工程によって得られる反応混合物から水溶液を除去して、式Ｉの化合物を含む有機相を得る工程を含む。

幾つかの実施形態では、有機相を酸性水溶液（例えば、硫酸溶液、又は残存する微量のアルカリ性物質及び／又はＰＴＣを中和可能な他の酸性水溶液）に接触させる。

幾つかの実施形態では、酸性水溶液を添加した後に有機溶媒を添加し、相分離を行い（即ち、水溶液を除去し）、これによって式Ｉの化合物と有機溶媒を含む有機相を得る。

有機溶媒は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が溶解可能であり、式Ｉの化合物から容易に分離できる溶媒であることが好ましい。

幾つかの実施形態では、有機溶媒はシクロヘキサンであるが、他の溶媒（例えば、トルエン、又は他の炭化水素溶媒）も企図される。幾つかの実施形態では、有機溶媒は、大気圧（７６０ｍｍＨｇ）における沸点が式Ｉの化合物の沸点より少なくとも５０℃、又は少なくとも１００℃低いものである。

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物と有機溶媒を含む有機相を水性緩衝液と接触させた後、水性緩衝液を除去して、式Ｉの化合物と有機溶媒を含む有機相を再度得る。

水性緩衝液のｐＨは、好ましくは６〜８、より好ましくは６．５〜７．５、より好ましくは約７である。緩衝液の例としては、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム二水和物）の水溶液が挙げられるが、他の緩衝液も企図される。

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物と有機溶媒を含む有機相から有機溶媒を除去することによってプロセスが進行し、これによって式Ｉの化合物を含む粗反応生成物を得る。幾つかの実施形態では、有機溶媒の除去を、蒸発によって行い、必要に応じて減圧下で行う。

本明細書における「粗反応生成物」という語句は、化学反応（例えば、本明細書に記載の縮合反応）を行い、得られた反応混合物を本明細書に記載のワークアップ手順に付して反応混合物から反応生成物（式Ｉの化合物）を単離する化学プロセスで得られる生成物であって、クロマトグラフィー精製、蒸留及び／又は結晶化等の精製手順を行う前の生成物を表す。

本発明の幾つかの実施形態によれば、本明細書に記載の式Ｉの化合物を単離して得られる粗反応生成物は、本明細書に定義の式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない。

以下の実施例の項で示すように、式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質は（式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応によって形成される）、式Ｉの対応する化合物から蒸留では分離できない。その結果、最終生成物が所望の純度を有しないか、又は、クロマトグラフィー等でその物質を分離するために、（蒸留に加えて）更なる精製段階を必要とする。

本発明の幾つかの実施形態によれば、粗反応生成物は、式Ｉの化合物を少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、又は少なくとも８６％、又は少なくとも８７％、又は少なくとも８８％、又は少なくとも８９％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９１％、又は少なくとも９２％、又はそれ以上含む。

幾つかの実施形態では、反応混合物から式Ｉの化合物を単離する工程は、本明細書に記載の粗反応生成物を精製に付す工程を含む。

幾つかの実施形態では、精製する工程は、蒸留及び／又は結晶化を含む。

幾つかの実施形態では、精製する工程は、クロマトグラフィー精製を含まない。

幾つかの実施形態では、精製する工程は、式ＩＩの化合物の加水分解生成物を分離する工程を含まない。

幾つかの実施形態では、精製は蒸留及び／又は結晶化から成り、幾つかの実施形態では、精製は本明細書に記載の蒸留から成る。

幾つかの実施形態では、反応混合物から式Ｉの化合物を単離した後（例えば、本明細書に記載のものと同様のものを含む有機相から有機溶媒を除去した後）に蒸留を行って、得られた芳香性物質を更に精製する。

幾つかの実施形態では、蒸留を減圧下で行い、好ましくは２００℃以下、又は１５０℃以下、又は１４０℃以下、又は１３０℃以下、又は１２５℃以下、又は１２０℃以下の温度で行う。

式Ｉの化合物を留去する際に減圧や対応する温度を決定することは、十分に当業者の知見の範囲内である。

幾つかの実施形態では、蒸留は、１００ｍｍＨｇ未満、又は１０ｍｍＨｇ未満、又は５ｍｍＨｇ未満、例えば、１ｍｍＨｇの減圧下で行う。

更に上述したように、本明細書に記載の製造方法では、８０％超、８５％超、８８％超、更に高い（例えば、９０％）定量的収率で、式Ｉの化合物が得られる。

本明細書における「定量的収率」とは、製造方法で使用される式ＩＩの化合物のモル数に対する式Ｉの化合物のモル数を意味する。

本明細書に記載の実施形態の幾つかによれば、本明細書に記載の製造方法は、次のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。
（ｉ）反応温度が、８０℃未満、又は７０℃未満、より好ましくは６０℃未満、例えば、４５℃〜５５℃の温度範囲、又は約５５℃であること、及び／又は
（ｉｉ）総反応時間（前記接触の時間）が、６時間未満、又は５時間未満、又は１〜５時間、又は２〜３時間であること、及び／又は
（ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比が、２：１以下、又は１．８：１以下、又は１．７：１以下、又は１．５：１以下、又は１．４：１以下、又は１．３：１以下、又は１．２：１以下であること、及び／又は
（ｉｖ）相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩの化合物のモル比が、少なくとも１：５、又は少なくとも１：１０、又は少なくとも１：２０である；即ち、相間移動触媒の量が式ＩＩの化合物の量に対して２０モル％以下、又は１０モル％以下、又は５モル％以下であること、及び／又は
（ｖ）相間移動触媒と本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物のモル比が、少なくとも１：５、又は少なくとも１：１０、又は少なくとも１：２０である；即ち、相間移動触媒の量は式ＩＩＩの化合物の量に対して、２０モル％以下、又は１０モル％以下、又は５モル％以下であること、及び／又は
（ｖｉ）本明細書に記載の有機溶媒を含まない製造方法であること。

本明細書に記載の実施形態の幾つかでは、製造方法は、上述のパラメータの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は全てによって特徴付けられる。

本明細書で記載のように、これらのパラメータの一部又は全ての組み合わせは言うまでもなく、上述のパラメータの各々によって、本明細書に記載の芳香性生成物を調製する上で他の製造方法に比べて本製造方法が有利となる。

これらのパラメータの一部又は全ての組み合わせは言うまでもなく、上述のパラメータの各々によって、各実施形態のいずれかで本明細書に記載のように、商業規模で芳香性生成物を調製又は製造する上で本製造方法が有利になる。

反応生成物：
本明細書で記載のように、本実施形態に係る製造方法の利点の１つは、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の加水分解によって得られる物質がないことである。

本発明の幾つかの実施形態によれば、各実施形態のいずれかで本明細書に記載の式ＩＩの化合物と、各実施形態のいずれかで本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物とを、本明細書に記載のアルカリ性物質の存在下で接触させて得られる、各実施形態のいずれかで本明細書に記載の式Ｉの化合物を含む反応生成物が提供される。

反応生成物は、式ＩＩとＩＩＩの化合物を接触させ、式Ｉの化合物を反応混合物から単離し、式Ｉの化合物を精製する前に得られる、本明細書に記載の粗反応生成物とすることができる。

反応生成物は、反応生成物の総重量に対し、式Ｉの化合物を少なくとも８５質量％、又は少なくとも８６質量％、又は少なくとも８７質量％、又は少なくとも８８質量％、又は少なくとも８９質量％、又は少なくとも９０質量％、又は少なくとも９１質量％、又は更には９２質量％含む。

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物を単離及び／又は精製する前の反応生成物（例えば、本明細書に記載の粗反応生成物）は、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない。これらの実施形態の幾つかによれば、式Ｉの化合物は２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルである。

用途：
本明細書に記載のように、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、芳香性物質を含む。本明細書に記載の製造方法によって得られるそのような芳香性物質は、好都合なことに、香気付与（香料）製剤及び／又はそのような芳香性物質を含むことが有益となる製造品に配合することができる。

本発明の幾つかの実施形態の一様相によれば、本明細書に記載の芳香性物質を含む製造品が提供される。

幾つかの実施形態では、製造品としては、香気付与剤の添加が有益となる製品が挙げられる。

幾つかの実施形態では、製造品としては、バス／シャワージェル、ヘアコンディショナー、シャンプー、液体石鹸、タブレット石鹸、化粧品及びタルカムパウダー等のボディケア製品、香料製品（特にアルコール香料）、液体洗剤等のクレンジング製品又は組成物、柔軟剤等の衣類ケア製品、ポプリやお香等のライフスタイル製品が挙げられる。

このような製造品の非限定的な例としては、ベビーケア、ビューティーケア、衣類及びホームケア、家庭用ケア、女性ケア、ヘルスケア、スナック及び／又は飲料製品が挙げられ、より詳細には、ファインフレグランス製品又は製剤（例えば、香料、コロン、オードトワレ、アフターシェーブローション、プリシェーブ、フェイスウォーター、トニック、及び肌に直接塗布するその他のフレグランス含有組成物）、おむつ、よだれ掛け、ワイプ、毛髪（人間、犬、及び／又は猫）ケアに関連する製品及び／又は方法（例えば、漂白、着色、染色、コンディショニング、シャンプー、スタイリング製剤又は製品）、消臭剤及び制汗剤、パーソナルクレンジング、化粧品、スキンケア製品又は製剤（例えば、クリーム、ローション、その他の局所塗布製品、シェービング製品）、衣類、硬質表面及び衣類とホームケアの分野における他の表面の処理に関連する製品及び／又は方法（例えば、エアケア、カーケア、食器洗浄、衣類コンディショニング（柔軟剤を含む）、洗濯洗剤、洗濯及びすすぎ添加剤及び／又はケア、硬質表面洗浄及び／又は処理、及び他の洗浄組成物）、バスティッシュ、フェイシャルティッシュ、ペーパーハンカチ及び／又はペーパータオルに関連する製品及び／又は方法、タンポン、女性用ナプキン、口腔ケアに関連する製品及び／又は方法（例えば、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯のすすぎ剤、義歯接着剤、歯のホワイトニング）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「洗浄組成物」という用語は、洗浄剤、特に洗浄用洗剤、液体、ゲル又はペースト状の万能洗浄剤、液体微細布地洗剤、手洗い用食器洗浄剤又は軽質食器洗浄剤、機械式食器洗浄剤（例えば、様々な錠剤、顆粒、液体、すすぎ補助剤タイプ）、洗浄消毒剤（例えば、抗菌手洗いタイプ、クリーニングバー、うがい薬、義歯クリーナー、歯磨剤、車又はカーペットシャンプー、バスルームクリーナー、ヘアシャンプー及びヘアリンス、シャワージェル及びフォームバス、及び金属クリーナー）を包含すると共に、漂白添加剤及び「ステインスティック」又は前処理タイプ等のクリーニング助剤、乾燥機用シート等の基材付き製品、乾燥及び湿潤ワイプ及びパッド、不織布基材、スポンジ、スプレー及びミストを包含する。

本明細書で使用される「衣類ケア組成物」という用語は、特に明記しない限り、衣類柔軟組成物、衣類強化組成物、布地フレッシュニング組成物、及びこれらの組み合わせを包含する。

本実施形態の芳香性物質は、１種以上の他の香気付与剤（香料）と組み合わせて使用することができる

幾つかの実施形態では、本実施形態の芳香性物質を、必要に応じて１種以上の他の香気付与剤（香料）と組み合わせて、また、必要に応じて許容し得る担体（例えば、アルコール又は水含有担体）と共に含む香料組成物が提供され、これは、本明細書に記載の製造品に配合可能な香料組成物の香料濃縮物として提供することができる。

芳香性物質は、特定の用途に応じて、また、他の香気成分が存在する場合には、その性質や量に応じて、量を大幅に変えて使用することができる。その比率は通常、芳香性物質を含む製造品又は製剤の総重量の０．００１〜２０重量パーセントであるが、最大で５０重量パーセントとすることもできる。

本実施形態の芳香性物質は、それ自体又は芳香性物質を含む香料組成物を、その適用対象である製造品と直接混合することによって簡便に使用することができる。必要に応じて、芳香性物質又はそれを含む香料組成物を送達系（例えば、ポリマー、カプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、リポソーム、フィルム形成剤、炭素又はゼオライト等の吸収剤、環状オリゴ糖、及びそれらの混合物）に捕捉又は埋め込むことができ、或いは、光や酵素等の外部刺激が印加された際に芳香性物質を放出するような基板に化学的に結合させた後、製造品に適用することができる。
従って、本発明の実施形態は、本明細書に記載の製造品を製造する方法を更に包含するが、この方法は通常、従来の技術や方法を用いて芳香性物質又はそれを含む香料組成物を製造品に配合することを含む。本実施形態の芳香性物質の添加によって、製造品の香調が改善、強化又は修正される。

本願から成熟する特許の存続期間中に、芳香性物質が有益に添加された多くの関連する製造品が開発されることが予想され、「製造品」という用語の範囲は、このような新技術を全て先験的に包含することを意図する。

本願から成熟する特許の存続期間中に、多くの関連する相間移動触媒が開発されることが予想され、「相間移動触媒」という用語の範囲は、このような新技術を全て先験的に包含することを意図する。

本明細書で使用される「約」という用語は、±１０％又は±５％を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語及びその活用形は「含んでいるが、それに限定されない」ことを意味する。

「から成る」という用語は「含んでおり、それに限定される」ことを意味する。

「から本質的に成る」という用語は、組成物、方法又は構造が追加の成分、段階及び／又は部分を含み得ることを意味するが、これは、追加の成分、段階及び／又は部分が、請求項に記載の組成物、方法又は構造の基本的且つ新規な特性を実質的に変更しない場合に限られる。

本明細書で使用される、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数も対象とする。例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」又は「少なくとも１種の化合物」という用語の場合には、複数の化合物が含まれ、それらの混合物も含み得る。

本願全体を通して、本発明の様々な実施形態は範囲形式にて示すことができる。範囲形式での記載は、単に利便性や簡潔さのためであり、本発明の範囲の柔軟性を欠く制限ではないことを理解されたい。従って、範囲の記載は可能な部分範囲の全て、及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１〜６のような範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分範囲だけでなく、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５及び６も具体的に開示していると考えるべきである。これは範囲の大きさに関わらず適用される。

本明細書において数値範囲を示す場合、それは示される範囲内の任意の引用数字（分数又は整数）を含むことを意図する。第１の指示数と第２の指示数「との間の範囲」という表現と、第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲」という表現は、本明細書で交換可能に使用され、第１の指示数及び第２の指示数と、それらの間の分数及び整数の全てを含むことを意図する。

本明細書で使用される「方法」という用語は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術及び手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学及び医療の各分野の従事者に既知のもの、又は既知の様式、手段、技術及び手順から従事者が容易に開発できるものが含まれるが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」という用語は、１個以上の環が完全共役のπ電子系を有しない全炭素単環式又は縮合環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を表す。

「アリール」という用語は、完全共役のπ電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を表す。

「ヘテロアリール」という用語は、環内に、例えば、窒素、酸素及び硫黄等の原子を１個以上有し、更に完全共役のπ電子系を有する単環式又は縮合環（即ち、隣接する原子対を共有する環）の基を表す。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン及びプリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
「ヘテロ脂環式」という用語は、環内に窒素、酸素及び硫黄等の原子を１個以上有する単環式又は縮合環の基を表す。環は１個以上の二重結合を有する場合もある。しかし、環は完全共役のπ電子系を有しない。代表例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリノ等が挙げられる。

「ハライド」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
明確さのために別々の実施形態に関連して記載された本発明の複数の特徴は、単一の実施形態において、これらの特徴を組み合わせても提供できることを理解されたい。逆に、簡潔さのために単一の実施形態に関連して記載された本発明の複数の特徴は、別々に提供してもよく、又は任意の適切な部分的な組み合わせにおいて提供してもよく、本発明の他に記載された実施形態において適切に提供してもよい。様々な実施形態に関連して記載される複数の特徴は、その要素なしで実施形態が不作用ではない限り、その実施形態の本質的な特徴であると見なしてはならない。

上述のように本明細書に記載され、後述の特許請求の範囲で請求される本発明の様々な実施形態及び様相は、以下の実施例によって実験的に支持される。

ここで、以下の実施例を参照するが、これらの実施例は、上述の記載と共に本発明の幾つかの実施形態を非限定的に説明するものである。

［参考例１〜４］
フェニルアセトノトリルとシクロヘキサノンとのアルカリ縮合を行って２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル（Ｐｅｏｎｉｌｅ（登録商標））を製造する試みにおいて、当技術分野で説明されている手順を出発点として用い、合成方法をより効率的にし、最終生成物の純度と収率を向上させるため、この手順について様々な修正を行った。

これらを検討する過程で、先行技術に記載の合成方法を実施した際、反応混合物からは粗反応生成物が生成し、この生成物は、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル生成物に加えて、未反応の出発原料と他の幾つかの副生成物、即ち、蒸留によって２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル生成物から分離できず、蒸留に加えて他の精製方法、例えば、シリカクロマトグラフィーによる除去が必要な不純物を含むことが分かった。

このような不純物は、反応時間を長くすると大量に得られ、一方で、反応時間を短縮すると、生成物の収率が低下することが更に分かった。

より高温及び／又はより大量のシクロヘキサノンを使用すると、より高い収率が得られるが、このような条件でも依然として最終収率は８０％未満である。また、上述の不純物が、相当量生成するため、所望の純度の化合物を得るには、シリカクロマトグラフィー又は（蒸留に加えて）他の更なる精製方法が必要であることが更に分かった。

以下の参考例１〜４では、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを調製するために先行技術の手順に基づいて行った合成手順の代表例を示す。

実施した全ての実験において、反応工程及びワークアップ工程の様々な段階で、ＧＣ解析を行った。ＧＣ解析には、Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣとＲｅｓｔｅｋ ＲＸｉ−５ｍｓ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム）を使用し、オーブン温度４０℃で０分間、次に１０℃／分で２４０℃まで加熱し１分間保持、次に４０℃／分で３１０℃まで加熱し６分間保持の操作を行った。この設定では、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの保持時間（Ｒ．Ｔ．）は通常、約１９．４分であり、シアン化ベンジルは約１０．３分であり、シクロヘキサノンは約６．１分である。注目すべき不純物は、１８．７分（２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの異性体である１−シクロヘキセニル−１−フェニルアセトニトリル）、１４〜１５分（シアン化ベンジルの加水分解生成物と推定される）、及び１６．０６分と１６．３分に現れる。これらのうち、保持時間１４〜１５分で現れる不純物は、蒸留中には２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルから分離できず、この不純物の効果的な分離は、得られた粗反応生成物の蒸留前にシリカクロマトグラフィーに付して行うことができることが分かった。

以下の例１〜４に記載の手順の全てにおいて、反応混合物をワークアップし、必要に応じて粗反応生成物をシリカクロマトグラフィー（実施する場合）に付した後に得られる最終の粗反応生成物を、通常は１ｍｍＨｇの圧力（即ち、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルが１１８〜１１９℃で留去される圧力）で蒸留することができる。

［参考例１］
フェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンのアルカリ縮合は、ＫＯＨを塩基として使用し、例えば、米国特許出願公開第２０１０００２１４１３号に記載の以下のスキーム１に示す手順に従って行った。
スキーム１

温度計、撹拌器及びディーンスターク装置を備えた２５０ｍLの三口丸底フラスコにシクロヘキサノン（２２．５ｇ、１．４モル当量、０．２３ｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．１２ｇ、０．１２５モル当量、０．０２ｍｏｌ）及びシアン化ベンジル（フェニルアセトニトリル；１８．７ｇ、１モル当量、０．１６ｍｏｌ）を投入した。反応混合物を１３０℃まで加熱した。１時間後、共沸蒸留を開始した。次に、反応混合物の温度を１７０℃まで１時間かけて上昇させた後、６０℃まで冷却した。

反応混合物に２５ｍLのトルエンを添加し、有機相を６０℃の水で洗浄した。相分離後、有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。全ての水相をトルエンで抽出した後、有機相を混合し、２５ｍLの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、トルエンを蒸発させた。得られた粗反応生成物をＧＣ定性分析した結果、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを７０．３％（定量分析で６８％の収率に換算）、シアン化ベンジルを５．６％（これはシアン化ベンジルの９４．４％が消費されたことを示す）、更には多数の不純物（Ｒ．Ｔ．が１４〜１５分の不純物が０．５％含まれる）を含んでいることが分かった。

［参考例２］
フェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンのアルカリ縮合は、ナトリウムメトキシドのエタノール溶液をアルカリ溶液として使用し、ＷＯ２００８／０２００５５４号に記載の以下のスキーム２に示す手順に従って行った。
スキーム２

ナトリウムメトキシド（５．４ｇ、０．１ｍｏｌ、１モル当量、１８ｇの３０％ナトリウムメトキシド溶液として使用）をエタノール（７０ｍL）に溶解し、それにシアン化ベンジル（フェニルアセトニトリル；１１．７ｇ、１モル当量、０．１ｍｏｌ）を５分間滴下し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、シクロヘキサノン（９．８ｇ、１モル当量、０．１ｍｏｌ）を５０分間滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、７５〜７８℃で４．５時間加熱した。

得られた反応混合物にトルエン（５０ｍL）と水（４０ｍL）を添加した。水相を、トルエンで３回抽出した。全ての有機相を混合し、飽和炭酸ナトリウム溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、トルエンを蒸発させた。得られた粗反応生成物をＧＣ定性分析した結果、未反応のシアン化ベンジルを約３．７％、未反応のシクロヘキサノンを５．２％、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを約７０．５％、及び多数の不純物（保持時間が１４〜１５分の不純物が約０．７％と、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの異性体が約４％含まれる）を含んでいることが分かった。粗反応生成物の定量分析によれば、得られた収率は６０％であった。

［参考例３］
参考例１で行ったアルカリ縮合を改善する試みにおいて、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と溶媒としてのトルエンの存在下、塩基としてＫＯＨを使用して反応を行った。

温度計、撹拌器及びディーンスターク装置を備えた１０００ｍLの四口丸底フラスコにトルエン（３００ｍL）とＫＯＨ（１１．２ｇ、０．２ｍｏｌ、０．２モル当量）を投入し、混合物を１１０℃まで加熱した（約３０分以内）。次にシアン化ベンジル（１１７ｇ、１モル、１モル当量）とシクロヘキサノン（１００ｇ、１．０２ｍｏｌ、１モル当量）の混合物を添加し、１１０℃での加熱を４．５時間維持した。共沸蒸留が４時間観察され、５５ｍLの共沸混合物が得られた。

その後、水を添加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽出し、主有機相と混合し、トルエンを蒸発させた。得られた粗反応生成物をＧＣ定性分析した結果、未反応のシアン化ベンジルを６．３％、未反応物を８．６％、Ｒ．Ｔ．が１４〜１５分の不純物を約７．６％、及び異性体を約０．６５％含んでいることが分かった。粗反応生成物の定量分析によれば、生成物の全収率は約７０％であった。

［参考例４］
参考例３に記載の手順を更に変更しながら、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを調製した。以下のスキーム３に示すように、ＫＯＨの代わりに炭酸カリウムを使用し、シアン化ベンジルの一部を滴下した。
スキーム３

材料：
機器：１Ｌの四口丸底フラスコ、温度計、滴下漏斗、ＣａＣｌ_２管と凝縮器を備えたディーンスターク装置。
試薬：シアン化ベンジル、シクロヘキサノン、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）。ワークアッププロセス用：蒸留水（ＤＷ）、トルエン。

合成手順：
温度計、滴下漏斗、ＣａＣｌ_２管と凝縮器を有するディーンスターク装置を備えた２５０ｍLの四口丸底フラスコにシクロヘキサノン（３０ｇ、１．５モル当量、０．３ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．８ｇ、０．５モル当量、０．１ｍｏｌ）、ＰＥＧ−４００（４０ｇ、０．５モル当量、０．１ｍｏｌ）及びシアン化ベンジルの総量の３０％（７．３ｇ、０．３モル当量、０．０６６ｍｏｌ）を投入した。

残りの量のシアン化ベンジル（１６４ｇ、０．７モル当量、０．１３３ｍｏｌ）を反応混合物に１時間１５分で添加しながら反応混合物を１２０〜１３０℃で加熱した。

その後、反応混合物を１２０〜１３０℃で４時間４０分加熱し、その間にシクロヘキサノン／水（３８．４％／６１．６％）（下層−水、上層−シクロヘキサノン）の共沸蒸留（Ｔ＝９５℃蒸気）が生じた。共沸蒸留は、約４時間後に終了した。

反応終了時に反応混合物の試料をＧＣで解析した結果、ＢｎＣＮを４．３％、シクロヘキサノンを１９．５％、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを６８％含んでいることが分かった。

反応混合物を６０℃まで冷却し、６９．４ｇのトルエンと１００ｇの蒸留水（ＤＷ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、更に７０ｇの水を有機相に添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。有機相を、１０％酢酸で、ｐＨが６〜７となるまで酸性化し、５５ｇの水を添加し、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。

有機相を混合し、得られた有機相をＧＣ解析した結果、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを２９％、シクロヘキサノン二量体を３．３％及び０．４％、Ｒ．Ｔ．が１４〜１５分の不純物を０．３％、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの異性体を３％含んでいることが分かった。定量的ＧＣ解析による２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルの収率は７８％であった。

混合有機相をシリカゲルカラムによる濾過によって精製した。即ち、６５ｇのシリカゲル（６０Ａ、０．０６３〜０．２００ｍｍ）をフィルターＡＭＭＡ（５０ミクロン）に移し、７５ｇのトルエンで洗浄した後、７８０ｇの混合有機相を２８０ｍL／時の溶出速度でカラムを通過させた。濾過終了時にシリカゲルカラムを４０ｇのトルエンで洗浄した。

精製した有機相を蒸発させた（３０ｍｂａｒの減圧下、６０℃の浴温）。４００ｇの留出物と４４５ｇの粗反応生成物が得られた。

ＧＣクロマトグラフィー（定量分析）で測定した結果、粗反応生成物は、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを７０％含んでいた。

粗反応生成物を上述の蒸留（１ｍｍＨｇ、１１８〜１１９℃）によって更に精製し、２４０ｇの２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリル（収率６２％）を９９％超の純度で得た（ＧＣ解析による測定）。

［実施例１］
本発明者らは、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを得る目的でシクロヘキサノンとシアン化ベンジルとの縮合反応を行うための新規の方法を設計し、実施した。この方法では、シクロヘキサノンの量をより少なくし、より低い温度とより短い反応時間で反応を行うが、生成物の収率と純度はより高くなる。重要なことには、得られた粗反応生成物は、先行技術の方法で得られる保持時間１４〜１５分に現れる不純物（例えば、参考例２〜４を参照）を含まないため、この不純物の面倒な分離（例えば、参考例４に記載のクロマトグラフィー）を回避できる。

この方法に従って、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを調製する方法の例を、以下のスキーム４に概略的に示す。
スキーム４

＊ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム

ＮａＯＨ水溶液（４４％、２９５ｇ）を１Ｌのフラスコに添加し、Ｎ_２流下で１０．４７ｇのＴＢＡＢをそれに添加し、混合物を４５℃まで加熱した。

次に、シクロヘキサノン（９８％、３２８．４ｇ）とシアン化ベンジル（３８７．６４ｇ）の混合物を、加熱した反応フラスコに１時間添加しながら、反応温度を５０〜５５℃に維持し、得られた反応混合物を５５℃で更に１．５時間撹拌した。

反応終了時に反応混合物の試料をＧＣで解析した結果、ＢｎＣＮを＜５％、シクロヘキサノンを＜３％、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを≧９０％、シクロヘキサノン二量体を＜０．２％、Ｒ．Ｔ．が１４〜１５分の不純物を＞０．０１％含んでいることが分かった。

次に、撹拌を停止させ、相分離が生じ、アルカリ性水相を除去した。残った有機相を、４５℃まで冷却した後、硫酸水溶液（１．５％、１５０ｇ）を添加し、得られた混合物を５５℃で２０分間撹拌し、その間に１２０ｇのシクロヘキサンを添加した。

次に、撹拌を停止させ、反応混合物を５０℃まで加熱し、約２０分後に相分離が生じた。酸性水相を除去し、残った有機相を４５℃まで冷却し、水（２９５ｇ）を添加し、得られた混合物を４５℃で２０分間撹拌した。次に、攪拌を停止させ、約３０分後に相分離が生じた。水相（ｐＨ６．５〜７．５）を除去し、水（２００ｇ）を添加し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。次に、撹拌を停止させ、約１５分後に相分離が生じた。水相を除去し、シクロヘキサンを蒸発させて、２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを８６〜９２％含む粗反応生成物６６０ｇを、収率９０％で得た（ＧＣによる測定）。

粗反応生成物を参考例４で上述したように蒸留に付し（１ｍｍＨｇ、１１８〜１１９℃）、純度が９９％超の２−シクロヘキシリデン−２−フェニルアセトニトリルを５１４ｇ得た（最終収率７２％）（ＧＣによる測定）。

図１Ａ〜Ｃは、参考例２（図１Ａ）、参考例３（図１Ｂ）及び本明細書の実施例１（図１Ｃ）における、加熱後及びワークアップ手順後に得た粗反応生成物のＧＣクロマトグラムを示す。図示のように、Ｒ．Ｔ．が１４〜１５分の不純物が、参考例２及び３で得た粗反応生成物には現れるが、実施例１で得た粗反応生成物には現れない。

表１は、実施例１で示した製造方法における反応パラメータ及び条件と得られた収率を、参考例１〜４と比較してまとめたものである。

表１では、本発明の例示的実施形態（実施例１）に係る方法によって得られる改良が更に示され、これによって、より低い反応温度とより短い反応時間で、クロマトグラフィーを行う必要もなく、精製物がより高い収率で得られることが分かる。

本発明をその具体的な実施形態との関連で説明したが、多くの代替、修正及び変更が当業者には明らかであろう。従って、このような代替、修正及び変更は全て、添付の特許請求の範囲の趣旨と広い範囲内に含まれることを意図するものである。

本明細書で言及した全ての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許及び特許出願の各々が具体的且つ個別に本明細書の一部を構成するものとして援用される場合と同程度に、それらの全体が本明細書の一部を構成するものとして援用される。更に、本願における如何なる参考文献の引用又は特定も、このような参考文献が本発明の先行技術として利用可能なことを容認するものとして解釈されるべきではない。各項の見出しが使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。

Claims (30)

1. 式Ｉの化合物の製造方法であって、
   

   

   （式中、
   ｎは、０又は１であり、
   Ｒ_１〜Ｒ_５は、各々独立して水素原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
   Ｒ_６〜Ｒ_１５は、各々独立して水素原子及びアルキル基から選択される）
   式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を、８０℃未満又は７０℃未満の温度でアルカリ性物質と相間移動触媒に接触させて、前記式Ｉの化合物を含む反応混合物を得る工程と
   を含む、
   化合物Ｉの製造方法。
   

   

   
2. 前記接触させる工程を、１時間〜５時間行う、
   請求項１に記載の化合物Ｉの製造方法。
3. 前記接触させる工程は、
   前記混合物を、前記アルカリ性物質と０．５〜２時間に亘って徐々に接触させて前記反応混合物を得る工程と、
   前記反応混合物を、前記温度で更に０．５〜３時間に亘って加熱する工程と
   を含む、
   請求項２に記載の化合物Ｉの製造方法。
4. 前記式ＩＩＩの化合物と前記式ＩＩの化合物のモル比は、２：１〜１：２の範囲である、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
5. 前記式ＩＩＩの化合物と前記式ＩＩの化合物のモル比は、２：１以下である、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
6. 前記モル比は、１：１である、
   請求項４に記載の化合物Ｉの製造方法。
7. 前記反応混合物は、有機溶媒を含まない、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
8. 前記アルカリ性物質は、水酸化ナトリウムである、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
9. 前記接触させる工程は、前記アルカリ性物質を含む水溶液を用いて行う、
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
10. 前記水溶液中の前記アルカリ性物質の濃度は、１〜９０質量％である、
    請求項９に記載の化合物Ｉの製造方法。
11. 前記アルカリ性物質と前記式ＩＩの化合物のモル比は、１０：１〜１：１０の範囲である、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
12. 前記相間移動触媒と前記式ＩＩの化合物のモル比は、１：２０００〜１：１の範囲である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
13. 前記相間移動触媒と前記式ＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：５である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
14. 前記相間移動触媒と前記式ＩＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：５である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
15. 前記接触させる工程の後に、
    前記反応混合物から前記式Ｉの化合物を単離して、前記式Ｉの化合物を含む反応生成物を得る工程を更に含む、
    請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
16. 前記反応生成物は、前記式Ｉの化合物を、少なくとも８０質量％、又は少なくとも８５質量％、又は少なくとも９０質量％含む、
    請求項１５に記載の化合物Ｉの製造方法。
17. 前記反応生成物は、前記式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない、
    請求項１５又は１６に記載の化合物Ｉの製造方法。
18. 前記単離する工程は、前記反応生成物を精製して、前記式Ｉの化合物を少なくとも９９質量％含む芳香性物質を得る工程を更に含む、
    請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
19. 前記精製では、クロマトグラフィーを行わない、
    請求項１８に記載の化合物Ｉの製造方法。
20. Ｒ_１は、水素原子及びアルキル基から選択され、
    Ｒ_２〜Ｒ_５は、各々水素原子である、
    請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
21. Ｒ_１は、水素原子である、
    請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
22. Ｒ_１は、メチル基である、
    請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
23. Ｒ_６〜Ｒ_１１、Ｒ_１４及びＲ_１５の各々と（存在する場合には）Ｒ_１２及びＲ_１３の各々は、水素原子である、
    請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
24. ｎは、１である、
    請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
25. 前記式Ｉの化合物の収率は、前記式ＩＩの化合物に対して少なくとも８５％である、
    請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
26. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製造方法によって得られる前記式Ｉの化合物を含む、芳香性物質。
27. 請求項２６に記載の芳香性物質と、少なくとも１種の更なる芳香性物質とを含む、
    香気付与組成物（香料組成物）。
28. 請求項２６に記載の前記芳香性物質又は請求項２７に記載の前記香気付与組成物を含む製造品。
29. 式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物をアルカリ性物質の存在下で接触させて得られる式Ｉの化合物を含む反応生成物であって、
    前記式Ｉの化合物を単離及び／又は精製する前に前記式Ｉの化合物を少なくとも８０質量％、又は少なくとも８５質量％、又は少なくとも９０質量％含む、
    反応生成物。
30. 前記式Ｉの化合物を単離及び／又は精製する前に、前記式ＩＩの化合物の加水分解によって生じる物質を含まない、
    請求項２９に記載の反応生成物。

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