CN109415306A - 2-亚环己基-2-苯基乙腈及其有气味的结构类似物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备由化学式I表示的2‑亚环己基‑2‑苯基乙腈或其多个有气味的结构类似物的方法：其中多个变量如说明书中所定义。所述方法使用一相转移催化剂及在低于80℃的一温度下进行，并提供高产率及高纯度的多个有气味的物质。本发明还提供了多种可通过所述方法获得的有气味物质，以及多种赋予气味的制剂与多种含有所述赋予气味的制剂的制品。

Description

2-亚环己基-2-苯基乙腈及其有气味的结构类似物的制备 方法

技术领域及背景技术

本发明在本发明的一些实施例中涉及多种有气味物质，更具体地但不限于，涉及一种制备2-亚环己基-2-苯基乙腈或其结构类似物的新方法，并涉及多种可通过所述方法获得的物质及多种使用所述多个物质作为多个有气味的物质的用途。

2-亚环己基-2-苯基乙腈，也称为牡丹腈(Peonile)且以牡丹腈(Peonile)来销售，美国化学文摘服务社(CAS)编号：10461-98-0，是一种具有花香、天竺葵、葡萄柚、清新的气味的有气味化合物。2-亚环己基-2-苯基乙腈是一种强力的有气味化合物，相对不挥发(在760毫米汞柱(mmHg)下的一沸点约为350℃)，几乎在所有介质中都非常稳定。2-亚环己基-2-苯基乙腈具有非常高的亲和性，在湿润的基材及干燥的基材上均表现长达400小时。2-亚环己基-2-苯基乙腈有助于增加多个功能性香水的体积及持久度。

2-亚环己基-2-苯基乙腈非常适合用作多个产品中的一芳香(气味赋予)剂，所述多个产品例如：身体护理产品，包括：沐浴/沐浴凝胶，护发素，洗发剂，液体皂，片剂皂和滑石粉；香水产品，特别是含有酒精的香水；清洁产品，例如：液体清洗剂；织物护理产品，例如：织物柔软剂等；以及生活用品，例如：香芬花及香氛。

吉沃丹·鲁尔SA(Givaudan Roure SA)的美国专利第6,069,125号中公开了使用2-亚环己基-2-苯基乙腈作为一有气味的芳香剂，并参考V.J.哈丁(V.J.Harding)及W.N.霍沃思(W.N.Haworth)，《化学学会杂志》(J.Chem.Soc.)(1910)，486至498(下文称为“哈丁”)，将2-亚环己基-2-苯基乙腈描述为苯乙腈与环己酮进行碱性缩合的产物。根据哈丁所述，将苯乙腈与乙酸乙酯的钠溶液混合，并且在冷却后加入环己酮。将所述产物在一水浴上加热、冷却，酸化、以乙醚进行萃取、处理以及蒸馏。

伯奇(Birch)及戈恩(Kon)，《化学学会杂志》(J.Chem.Soc.)，会刊，1923，123，2440至2448，以及怀特(White)及科普(Cope)，《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)65(1943)，1999至2000中也描述了相同的获得2-亚环己基-2-苯基乙腈的合成途径。伯奇及戈恩描述了一纯的物质是难以获得的，怀特及科普报道所述产物的产率为76％。

美国专利第7,528,103号公开了多个苄腈衍生物的特点在于多个直链的烷基基团，而不是在2-亚环己基-2-苯基乙腈中的环己基，以及所述多个苄腈衍生物作为加香水成分的用途。美国专利第7,528,103号进一步公开了制备所述多个化合物的方法，所述方法是通过在酸度系数(pKa)大于13的碱(例如：氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)或十一碳-7-烯(DBU))及氯化钌配合物的一催化系统的存在下，并且在一温度高于100℃下使苄腈化合物与对应于所述烷基的醇进行反应。

吉沃丹的美国专利第7,655,701号公开了亚环烷基(邻位取代的苯基)-乙腈，以及它们在多个芳香剂应用中作为气味剂的用途，例如：香水、家用产品、洗衣产品、身体护理产品及化妆品。在所述文献中公开的多个化合物是通过在存在氢氧化钾或甲醇钠作为碱的情况下，使取代的苄基氰与环己酮进行缩合反应，同时将所述混合物加热至80℃或更高的温度，并伴随着共沸蒸馏来制备。

美国专利申请公开号第20100021413号描述了多个恶臭抵消组合物，包括2-亚环己基-2-苯基乙腈或其衍生物。根据所述出版物，所述2-亚环己基-2-苯基乙腈及其衍生物是通过在氢氧化钾的存在下，使取代或未取代的苄基氰与环己酮进行缩合反应，同时将所述混合物加热至120℃或更高的温度，并伴随着共沸蒸馏来制备。

吉沃丹的WO2013/139766公开了多个包含β-硫代羰基或腈基元的化合物，所述化合物释放具有α，β-不饱和酮、醛或腈的气味分子，包括：2-亚环己基-2-苯基乙腈。

WO 2008/063635、WO 2008/152543、WO 2010/132531、WO 2014/189906、WO2014/189980、WO2015/051054、WO2015/051139及美国专利申请公开号第2010/0261629号教导了各种用于包封或其他提供气味物质的持续递送的方法，特别是可用于多个织物护理产品的气味物质，包括2-亚环己基-2-苯基乙腈。

苏联(SU)专利号第732250号描述了一种方法，其中在作为一催化剂的三乙基苄基氯化铵、氢氧化钠水溶液及有机溶剂的存在下，使苯乙腈与环状羰基化合物进行反应。所述羰基化合物：苯乙腈：催化剂的摩尔比为2.5：1：1，反应时间为6至7小时。

另外的背景技术包括美国专利号第2,762,812号及第3,408,396号。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种制备一化学式I的化合物的方法，所述化学式I如下：

其特征在于：所述方法包括：

使由一化学式II的化合物与一化学式III的化合物组成的一混合物接触一碱性物质及一相转移催化剂，所述接触是在低于80℃或低于70℃的一温度下进行，从而得到包含化学式I的所述化合物的一反应混合物；

其中：

n为0或1；

R₁至R₅各自独立地选自于氢、烷基及烷氧基；及

R₆至R₁₅各自独立地选自于氢及烷基。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，R₁选自于氢及烷基，以及R₂至R₅各自为氢。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，R₁为氢。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，R₁为甲基。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，R₆至R₁₁、R₁₄及R₁₅中的每一个为氢，以及R₁₂及R₁₃中的每一个如果存在时则为氢。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，n为1。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述接触的一时间为1小时至5小时。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，使所述混合物与所述碱性物质在0.5至2小时的一时间内逐渐地接触，从而得到所述反应混合物，并且在所述温度下对所述反应混合物加热0.5至3小时的一额外的时间。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比的范围为2：1至1：2，并且根据一些实施例，所述摩尔比为1：1。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比不大于2：1、或不大于1.8：1、或不大于1.7：1、或不大于1.5：1、或不大于1.4：1、或不大于1.3：1、或不大于1.2：1。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述反应混合物不含有一有机溶剂。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述碱性物质是氢氧化钠。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述接触是与含有所述碱性物质的一水溶液接触

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述水溶液中所述碱性物质的一浓度为1至90重量百分比。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述碱性物质及所述化学式II的化合物的一摩尔比为10：1至1:10。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述相转移催化剂及所述化学式II的化合物的一摩尔比为1：2000至1：1、或1：2000至1：2、或1：2000至1：5、或从1：2000至1:10。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述方法还包括：在所述接触之后，从所述反应混合物中分离出所述化学式I的化合物，从而获得包含所述化学式I的化合物的一反应产物。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述反应产物包含至少80重量百分比、或至少85重量百分比、或最终90重量百分比的化学式I的所述化合物。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述反应产物不含有由所述化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述分离还包括：纯化所述反应产物，从而获得包含至少99重量百分比的所述化学式I的化合物的一有气味的物质。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述纯化不含有层析、或用于从所述化学式I的化合物中分离由所述化学式II的化合物发生水解而产生的一物质的任何方法。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述化学式I的化合物的一产率为所述化学式II的化合物的至少85％。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种包含一化学式I的化合物的反应产物，可通过本说明书任何相应的实施例及其任何的组合中所述的方法获得。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种赋予气味的制剂(一芳香制剂)，包括如本说明书的任何相应的实施例中所述的有气味物质及至少一种额外的有气味物质。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种制品，包括如本说明书的任何相应的实施例及其任何组合中所述的有气味物质或赋予气味的制剂。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种包含如本说明书所述的一化学式I的化合物的反应产物，可通过在如本说明书所述的一碱性物质的存在下使如本说明书所述的一化学式II的化合物与如本说明书所述的一化学式III的化合物相接触而获得，所述反应产物在分离及/或纯化所述化学式I的化合物之前包括至少80重量百分比、或至少85重量百分比、或至少90重量百分比的所述化学式I的化合物。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，在分离及/或纯化所述化学式I的化合物之前，所述(粗)反应产物不含有由所述化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。

除非另加说明，否则本文所使用的所有技术术语及/或科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。虽然本发明的实施方式可以通过类似或等同于本发明的实施方式所述的任何方法及材料实施或测试，本发明的实施方式、列举的方法及/或材料已在以下描述。在冲突的情况下，将以本专利说明书并且包括定义为准。此外，材料、方法及实施方式仅是举例性质，并且不必然用以限制。

附图说明

本发明的一些实施例在此仅通过举例的方式并参考多个附图来描述，通过详细说明附图具体的参考资料，应当强调所示的细节仅为举例，用以说明本发明实施例的目的。基于这点，结合所述附图及描述使得本领域技术人员能清楚的实施本发明的实施例。

在附图中：

图1A至1C示出了通过如参考例2(图1A)、参考例3(图1B)及示例1(图1C)中所述的一方法获得的一粗产物的多个样品的多个气相层析法(GC)的层析图；多个气相层析法分析是使用安捷伦(Agilent)7890A气相层析仪以及一瑞斯泰克(Restek)RXi-5毫秒(ms)：30米(m)X 250微米X 0.25微米的管柱进行，在40℃的一烘箱温度下0分钟，然后在10℃/分钟至240℃下1分钟，然后以40℃/分钟加热至310℃下6分钟。

表1示出了参考例1至4及示例1中描述的多个方法的所述多个反应条件与多个参数，以及相应的产率。

具体实施方式

本发明在本发明的一些实施例中涉及多种有气味物质，更具体地但不限于，涉及一种制备2-亚环己基-2-苯基乙腈或其结构类似物的新方法，并涉及多种可通过所述方法获得的物质及涉及多种使用所述多个物质作为多个有气味的物质的用途。

如以上的背景技术部分中讨论的，2-亚环己基-2-苯基乙腈已知为一种具有花香、天竺葵、葡萄柚、清新的气味的强力气味物质，广泛地使用于无数芳香剂应用中。2-亚环己基-2-苯基乙腈的多个结构类似物也被描述为多个有气味物质。

2-亚环己基-2-苯基乙腈是一合成的有气味物质。如上述进一步讨论，2-亚环己基-2-苯基乙腈及其多个结构类似物的制备涉及一相应的苯乙腈(例如：苯乙腈(BnCN))及一相应的酮(例如：环己酮)之间的一缩合反应。所述缩合反应在本领域中是已知的，在一碱(一碱性物质)及一可选的催化剂的存在下进行，所述催化剂例如：两性物质(例如：聚乙二醇)或一有机金属配合物。然而，多个目前的实施的合成流程导致相对地低的所述产物的产率(75至80％)。参见，例如：美国专利第7,655,701号及第7,528,103号、美国专利申请公开号第20100021413号及以下的多个示例部分中的参考例1至4。

除了相对地低的产率之外，进一步地，所述目前的实施的合成流程不太理想，因为使用了多个相对昂贵及/或有害的试剂，例如：大量的过量的环己酮(例如：相对于苯乙腈的一摩尔比为1.5：1)、或一相对地大量的催化剂，引发多个昂贵且费力的回收技术或用于安全地丢弃所述多个物质的手段。进一步，所述多个目前实施的合成流程需要在高于100℃(例如：100至150℃)的相对高温以及在约4至7小时的多个延长的反应时间下进行所述缩合反应，这是耗能的。总体来说，所述多个目前的实施的方法既耗时且耗能，并且使用多个过量的危险及/或昂贵的试剂，因此，经济效率低且对环境不利。

本发明的多位发明人研究了用于制备2-亚环己基-2-苯基乙腈的所述多个目前的实施的合成流程，并且发现除了上述的缺点之外，所述多个方法通常产生一复杂的粗产物，需要多个用于使所述产物充分地纯化为一有气味的物质的费力且工业效率低的步骤。对于进一步的参考资料，请参阅以下的多个示例部分。

为了寻找一更有效的合成方法来制备所述广泛使用的2-亚环己基-2-苯基乙腈的有气味物质及其多个结构类似物，特别是2-亚环己基-2-苯基乙腈的多个有气味的结构类似物，本发明人设计并成功地实施了一种新的合成方法“process”(方法“method”)，这是具有成本效益的、更少的时间及耗能，避免了回收多个试剂的需要以及使用多个费时费力的纯化程序的需要。此外，所述方法提供高产率及高纯度的2-亚环己基-2-苯基乙腈或其结构类似物。

因此，本发明的多个实施例涉及一种制备2-亚环己基-2-苯基乙腈及其多个结构类似物的方法，所述备2-亚环己基-2-苯基乙腈及其多个结构类似物在本说明书中以化学式I共同地表示，可通过所述方法以合成的方式制备来获得的多个有气味的产品，及涉及包含所述多个有气味的产物的多个赋予气味的制剂。本发明涉及包含所述多个合成地制备的产品以及含有所述多个合成地制备的产品的多个制剂。

本多个实施例的所述方法非常适合于以商业规模制造如本说明书的所述多个有气味的产品。

以“商业规模制造”是指在每批中以合成的方式制备与一商业数量成比例的一数量的一产品。一“商业数量”可以被视为每年由一制造商销售的一产品的一数量，以满足一相关市场的多个要求。

例如：一商业数量为每年12吨，一商业规模的制造包括多批每月生产100千克(Kg)的所述产品，每周生产约25千克的所述产品，以及每天生产约5千克的一产品。

在一些实施例中，一商业规模的制造方法用于生产每批至少1千克的所述有气味的产品。

在一些实施例中，一商业规模的制造方法在每批中使用至少1千克的一化学式II的化合物或一化学式III的化合物。

在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解本发明不一定限定于本发明的构造的细节，以及在以下描述及/或附图图示/或实施方式所阐述的组件及/或方法的排列。本发明能够以其他实施方式或以各种方法来实施或应用。

所述多个有气味物质：

本说明书及本领域中使用的短语“有气味物质”描述了一化学物质或多个以通常被认为是令人愉快的一气味为特征的多个化学物质的一混合物。

根据本说明书中描述的任何实施例中的一些实施例，所述有气味的物质占以重量计的所述有气味物质的总重量的至少85％、或至少86％、或至少87％、或至少88％、或至少89％、或至少90％、或至少91％或至少92％、或至少93％、或至少94％、或至少95％、优选地至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或以上，所述化合物2-亚环己基-2-苯基乙腈及/或其多个有气味的多个结构类似物，在本说明书中以化学式I共同地表示：

其中：

n为0或1；

R₁至R₅各自独立地选自于氢、烷基及烷氧基；及

R₆至R₁₅各自独立地选自氢及烷基。

在本说明书中，术语“烷基”描述一饱和的脂族烃，包括：直链及多个支链基团。优选地，所述烷基具有1至20个碳原子。每当一数值范围；例如：“1至20”，如本说明书所述，意味着所述基团在这种情况下为烷基，可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至以及包括20个碳原子。更优选地，所述烷基是具有1至10个碳原子的一中等大小的烷基。最优选地，除非另有说明，所述烷基是具有1至4个碳原子(C(1至4)烷基)或甚至1至3个碳原子的低级烷基(C(1至3)烷基)。多个示例性的烷基包括：甲基、乙基及丙基，优选地为未取代的。

在本说明书中，术语“烷氧基”描述-O-烷基，其中烷基如本说明书所述。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，n为1，并且R₁至R₁₅各自为氢，所述化合物为2-亚环己基-2-苯基乙腈。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，n为0，并且R₁至R₁₅各自为氢，所述化合物为2-亚环己基-2-苯基乙腈的亚环戊基的类似物，即2-亚环戊基-2-苯基乙腈。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，n为0或1，并且R₁为烷基，优选地为甲基。在这些实施例的一些实施例中，R₂至R₅各自为氢。

在这些实施例的一些实施例中，R₆至R₁₁、R₁₄及R₁₅中的每一个为氢，以及R₁₂及R₁₃中的每一个如果存在时则为氢。

在这些实施例的一些中，R₁为烷基，优选地为甲基，n为1，R₂至R₁₅各自为氢，所述化合物是2-亚环己基-2-苯基乙腈的邻甲苯基或邻甲苯基的类似物、或2-亚环己基-2-邻甲苯基乙腈

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，R₆至R_n、R₁₄及R₁₅中的每一个为氢，以及R₁₂及R₁₃中的每一个如果存在时则为氢。

替代地，R₆至R_n，R₁₄及R₁₅中的一个或多个，以及R₁₂及R₁₃如果存在时则不是氢，并且可以独立地是，例如：烷基，例如：甲基、乙基、丙基及异丙基、或烷氧基，例如：乙氧基及甲氧基。

已知为多个可用的有气味物质的多个示例性的化学式I的化合物包括但不限于：2-亚环己基-2-苯基乙腈、2-环己叉基-2-邻甲苯基乙腈、2-亚环戊基-2-邻甲苯基-乙腈、2-(2-甲氧基环己基)-2-苯基乙腈及2-(2-甲基环亚己基)-2-邻甲苯基乙腈。

在本多个实施例的上下文中，一化合物可以具有一个或多个手性中心，每个手性中心呈现R构型或S构型及任何组合，并且根据本发明的多个实施例的多个化合物可以有其任何一种手性中心呈现R或S构型，或可以是一外消旋的混合物，所述外消旋的混合物包括其手性中心的一个或多个的R构型及S构型。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，如本说明书所定义的所述化学式I的化合物或包含其的有气味物质可通过本说明书中所述的一方法获得。

所述方法：

根据本多个实施例，所述方法包括在一化学式II的化合物(苯基乙腈或其一衍生物)与一化学式III的化合物(环己酮或其衍生物)之间进行一缩合反应：

其中n及R₁至R₁₅如所述多个相应的实施例中的任一个所述。

根据所述合成的有气味物质的所需的结构选定所述苯基乙腈或其衍生物(其中一取代的苯基乙腈中的R₁至R₅中的一个或多个不是氢)与环己酮、环戊酮或其多个衍生物(其中一取代的环己酮或环戊酮中的R₈至R₁₅中的一个或多个不是氢)。

根据本多个实施例，所述缩合反应在碱性物质(碱)及一相转移催化剂(PTC)的存在下进行，如本说明书所定义。

在一些实施例中，如本说明书所述，所述缩合反应通过使一化学式II的化合物、一化学式III的化合物接触如本说明书所述的一碱性物质及一相转移催化剂来实现。

在一些实施例中，所述缩合反应通过使一化学式II的化合物及一化学式III的化合物的一混合物接触如本说明书所述的一碱性物质及如本说明书所述的一相转移催化剂来实现。

在本说明书中所述的任何实施例中的一些实施例中，所述缩合反应(所述接触)在不高于100℃的一温度下进行。在本说明书中所述的任何实施例中的一些实施例中，所述缩合反应(所述接触)在低于100℃、或低于90℃、优选地低于80℃、或低于70℃、更优选地低于60℃的一温度下进行，例如：在45℃至55℃的一温度范围内。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述缩合反应(所述接触)在一室温(例如：20或25℃)至约100℃的一温度下进行。在本说明书中所述的任何实施例中的一些实施例中，所述缩合反应(所述接触)在室温至约70℃、或室温至约60℃的温度下进行，例如：在20℃至约60℃的温度范围内。约20℃至约60℃、或约25℃至约60℃、或约30℃至约60℃、或约40℃至约60℃。在一些实施例中，所述反应(所述接触)在室温下进行。在一些实施例中，所述缩合反应(所述接触)在约20℃至约30℃的一温度下进行。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述方法包括在如本说明书所述的一温度下使一化学式II的化合物及一化学式III的化合物的一混合物接触如本说明书所述的一碱性物质及如本说明书所述的一相转移催化剂。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述缩合反应在小于7小时、或小于6小时、或约5小时以及优选地小于例如：约2小时至约3小时的一时间段内进行，还考虑了多个更长及更短的时间段。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，在如本说明书所述的一时间中使一化学式II的化合物及一化学式III的化合物的一混合物接触如本说明书所述的一碱性物质及如本说明书所述的一相转移催化剂。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，使一化学式II的化合物及一化学式III的化合物的一混合物接触如本说明书所述的一碱性物质及如本说明书所述的一相转移催化剂包括：逐渐地将一化学式II的化合物与一化学式III的化合物的一混合物加入所述碱性物质与所述相转移催化剂的一混合物，从而得到一反应混合物，同时在如本说明书所述的一温度下加热所述获得的反应混合物。在一些实施例中，将如本说明书所述的所述碱性物质及所述相转移催化剂放置在一反应容器中，并且在所述指定的温度下加热，以及将一化学式II的化合物与一化学式III的化合物的所述混合物逐渐加入所述反应容器中，同时保持所述获得的反应混合物的所述温度。

在一些实施例中，在约1分钟至约2小时、或约10分钟至约2小时、或约30分钟(0.5小时)至约2小时、或约30分钟至约90分钟(例如：约1小时)，并包括它们之间的任何中间值及子范围的一时间段内，将一化学式II的化合物与一化学式III的化合物的所述混合物添加到含有所述碱性物质及所述相转移催化剂的所述反应容器中，从而获得一反应混合物，并且将所述获得的反应混合物在如本说明书所述的一温度下加热约0.5小时至约3小时、或约1小时至约2小时(例如：1.5小时)的一额外的时间，包括它们之间的任何的中间值及子范围。

因此，根据本发明的多个实施例，所述缩合反应(接触)在1至5或2至3小时的一总体相对地短的总时间内及一相对低的温度下进行，例如：如本说明书所述的任何相应的实施例。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述缩合反应在一催化体系的存在下进行，所述催化体系包含一碱性物质及一相转移催化剂。

所述碱性物质可以是提供一pH值高于12的任何物质。多个示例性碱性物质包括但不限于：碱金属或土金属的氢氧化物，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂等物质、或替代地，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸盐、碳酸氢钾等物质。

优选地，所述碱性物质是碱金属的氢氧化物，例如：氢氧化钠或氢氧化钾，使得所述方法更具有成本效益，例如：与多个碳酸盐碱相比。

在一些实施例中，所述碱性物质是氢氧化钠。

在一些实施例中，所述碱性物质自身作为一固体使用(例如：粉末、颗粒、丸剂或片剂)。

在一些实施例中，所述碱性物质用作碱性水溶液，所述碱性水溶液包括水及所述碱性物质(碱)。取决于所述碱性物质的浓度及在水中的溶解度，所述水溶液可以使得所述碱性物质完全溶解、部分溶解、分散或是所述水溶液可以是以一浆料的一形式。

因此，术语“水溶液”包括溶液、分散体、悬浮液及浆料，所述“水溶液”包含所述碱性物质及在各种浓度的所述碱性物质中的水。

在一些实施例中，所述碱性水溶液的一pH值为12或更高，例如：12至14或13。

所述水溶液中的所述碱性物质的浓度以重量计可以为所述碱性水溶液的总重量的0.01至99.99％、或1％至99％，包括它们之间的任何中间值及子范围。

在一些实施例中，所述碱性水溶液是一浓缩溶液，以及所述水溶液中的所述碱性物质的一浓度为所述水溶液的总重量的至少20重量百分比、优选地至少30重量百分比、更优选地至少40重量百分比。在一些实施例中，所述水溶液中的所述碱性物质的一浓度为40至50重量百分比，并且在一些实施例中，所述水溶液为约44重量百分比。

在一些实施例中，所述碱性物质的一用量或所述碱性水溶液的所述用量及浓度使得所述碱性物质本身(自身)与所述化学式III的化合物的一摩尔比为10：1至1:10、或从5：1到1：5、或从2：1到1：1、或从1.5：1到1：1.5。

在任何的所述多个实施例的一些实施例中，所述摩尔比为约1：1。

在一些实施例中，所述碱性物质的一用量或所述碱性水溶液的所述用量及浓度使得所述碱性物质本身(自身)与所述化学式II的化合物的一摩尔比为10：1至1:10、或从5：1到1：5、或从2：1到1：1、或从1.5：1到1：1.5。

在任何的所述多个实施例的一些实施例中，所述摩尔比为约1：1。

在本说明书中所述的任何的所述多个实施例的一些实施例中，所述碱性物质用作氢氧化钠的一碱性水溶液，以及所述氢氧化钠的一浓度范围以重量计为约40％至约50％，并且在所述多个实施例的一些实施例中，氢氧化钠与化一学式II的化合物的一摩尔比约为1：1。

在本说明书中，在本领域中的短语“相转移催化剂”，缩写为相转移催化剂，描述了一种物质，通常地，通过促进所述多个反应物中的一个从一相中迁移到发生所述化学反应的另一相中，来促进在一有机相中的一反应物与在一水相中的一反应物之间的一化学反应。通常地，多个相转移催化剂通过促进一离子物质在一有机相中的所述溶解，促进所述离子物质从一水相迁移到所述有机相中，其中另一种反应物在所述有机相中是可溶的。

不受任何特定的理论的束缚，假定一相转移催化剂促进所述碱性物质与所述化学式II的化合物之间的所述反应，导致在所述缩合反应中形成与所述化学式III的化合物反应的一阴离子。

适用于本多个实施例的所述方法的多个示例性相转移催化剂包括但不限于：所述化学式的多个季铵盐：

RaRbRcRdN⁺X^-

其中X^-是一阴离子部分，例如但不限于：硝酸卤素(氟、氯、溴、碘、通常是溴或氯)、硫酸氢盐、磺酸盐、羟基或BY₄ ^-，其中每个Y独立地如X所定义；以及Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地是如本说明书所定义的烷基、环烷基或芳基，或替代地，Ra、Rb、Rc及Rd中的两个或更多个被连接在一起，形成如本说明书所定义的杂脂环族(饱和或不饱和的)或杂芳基。

在这些实施例的一些中，Ra、Rb、Rc及Rd中的至少一个是芳基或具有至少4个碳原子的中级至高级烷基的烷基。

多个示例性的市售的季铵盐相转移催化剂包括：例如：苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三丁基氯化铵及甲基三辛基氯化铵。许多其他的季铵盐相转移催化剂可用，并且所有季铵盐相转移催化剂都包括在本多个实施例中。

在一些实施例中，所述相转移催化剂是四正丁基溴化铵(TBAB)。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式II的化合物的一摩尔比的范围为10：1至1：2000、或1：1至1：2000、或1：1至1：1500、或1：1至1：1000、或1：1至1：500、或1：1至1：200、或1：5至1：2000、或1：5：1：1000、或1：5至1：500、或1：5至1：200、或1:10至1：2000、或1:10至1：1000、或1：10：1：500、或1:10至1：200、或1:20至1：2000、或1:20至1：1000、或1:20至1：500、或1：20：1：200、或1:50至1：2000、或1:50至1：1000、或1:50至1：500、或1:50至1：200，包括任何的子范围及中间值，并且在一些实施例中，所述摩尔比的范围为约1：100(使得所述相转移催化剂的一用量相对于一化学式II的化合物的一用量为1摩尔百分比(mol％))。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式II的化合物的一摩尔比为至少1：5、或至少1:10、或至少1:20，使得所述相转移催化剂的一用量相对于一化学式II的化合物的一用量为不大于20摩尔百分比、或不大于10摩尔百分比、或不大于5摩尔百分比。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式III的化合物的一摩尔比为10：1至1：2000、或1：1至1：2000、1：1至1：1500、或1：1至1：1000、或1：1至1：500、或1：1至1：200、或1：5至1：2000、或1：5：1：1000、或1：5至1：500、或1：5至1：200、或1:10至1：2000、或1:10至1：1000、或1：10：1：500、或1:10至1：200、或1:20至1：2000、或1:20至1：1000、或1:20至1：500、或1：20：1：200、或1:50至1：2000、或1:50至1：1000、或1:50至1：500、或1:50至1：200，包括它们之间的任何子范围及中间值，并且在一些实施例中，所述摩尔比为约1：100(使得所述相转移催化剂的一用量相对于一化学式III的化合物的一用量为1摩尔百分比)。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式III的化合物的一摩尔比为至少1：5、或至少1:10、或至少1:20，使得所述相转移催化剂的一用量相对于一化学式III的化合物的一用量为不大于20摩尔百分比、或不大于10摩尔百分比、或不大于5摩尔百分比。

在任何一个实施方案中，如本说明书所述的一化学式III的化合物与一化学式II的化合物的一摩尔比为2：1至1：2、或1.5：1至1：5、或1.5：1至1：1、或1.2：1至1：1，并且在一些实施例中，所述摩尔比为约1：1。

根据本说明书描述的任何实施例中的一些实施例，所述化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比不大于2：1、或不大于1.8：1、或不大于1.7：1、或不大于1.5：1、或不大于1.4：1、或不大于1.3：1、或不大于1.2：1。

如以下的所述实施例部分所证明，当使用一摩尔比为1：1的所述化学式II的反应物及所述化学式III的多个反应物时，进行所述反应，并以相对高的产率得到所述化学式I的反应缩合产物，这与多个现有技术的方法相反。在所述多个现有技术的方法中，一化学式III的化合物，例如：环己酮，以一摩尔过量来使用(例如：相对于化学式II的化合物(例如：苄基氰)的1.5摩尔当量)。由于环己酮及其衍生物是多个相对昂贵的反应物，在使用摩尔过量的环己酮(或环己酮的一衍生物)的同时进行所述方法，通常地，需要回收所述未反应的环己酮，以使所述方法具有成本效益。因此，本说明书中所述的方法通过避免使用过量的如本说明书所述的一化学式III的化合物的需要，避免了进行所述回收的需要，而且无论以任何方式进行皆具有成本效益。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述缩合反应(接触)在不使用一有机溶剂作为所述反应介质及/或不使用所述化学式II的化合物及所述化学式III的化合物以外的任何其他的有机物质的情况下进行。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述反应混合物(可以在使所述化学式II的化合物及所述化学式III的化合物接触所述碱性物质及所述相转移催化剂时获得)不含有一有机溶剂及/或所述化学式II的化合物及所述化学式III的化合物以外的任何其他的有机物质。

通过“不含有(devoid of)”是指有机溶剂或除了所述化学式II的化合物及所述化学式III的化合物以外的任何其它的有机物质的一用量以重量计不超过2％、或不超过1％、或不超过0.5％、或不大于0.1％、或不大于0.5％、或不大于0.1％、或不大于0.05％、或不大于0.01％，并且甚至可以更小或为零。

在所述多个实施例的上下文中，一有机溶剂或及/或不使用除了所述化学式II的化合物及所述化学式III的化合物以外的任何其他的有机物质，包括：饱和及不饱和脂肪族烃(包括：脂环族烃)、芳香族烃、饱和及不饱和脂环族烃、饱和及不饱和的卤代烃、脂族醇、醚、酯及酮中的一个或多个、它们不是如本说明书所述的一化学式II的化合物或一化学式III的化合物。

因此，如本说明书所述的新设计的方法进一步有利地不含有多个对环境不利，并且通常是危险的有机溶剂，并且需要过多的纯化程序及/或回收程序及/或废物处理程序。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，进行缩合反应(接触)而不进行伴随着所述接触或在所述接触之后的一共沸蒸馏。

在本说明书及本领域中，一“共沸蒸馏”描述一种蒸馏方法，其中从所述反应混合物中去除水分，通常作为具有一有机物质或有机溶剂的一挥发性混合物。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述方法进一步包括：在接触用于进行所述缩合反应的所述多个反应组分，并获得包含所述化学式I的化合物的一反应混合物后，进行用于从反应混合物中分离所述化学式I的化合物的多个处理程序，从而得到如下文所定义的一粗反应产物，。

从所述反应混合物中分离所述化学式I的化合物可以使用本领域已知的多个方法来进行，包括：相分离、清洗、蒸馏及/或层析纯化。在一些实施例中，分离所述化学式I的化合物不含有层析纯化。

“层析纯化”是指一种纯化技术，所述层析纯化使用一溶剂系统作为一流动相，从一固定相中洗脱出一粗反应产物。在一些实施例中，一层析纯化技术是利用二氧化硅(例如：硅胶)作为所述固定相，而一有机介质是作为所述流动相，其中一化学式I的化合物可溶解于所述有机介质中。

在一些实施例中，分离所述化学式I的化合物包括：从可通过本说明书中所述的接触获得的所述反应混合物中去除所述水溶液，从而获得包含所述化学式I的化合物的一有机相。

在一些实施例中，使所述有机相接触一酸性水溶液(例如：硫酸溶液或任何其他能够中和所述残留的微量的碱性物质及/或相转移催化剂的酸性水溶液)。

在一些实施例中，在添加一酸性水溶液之后，添加一有机溶剂，并进行相分离，即去除所述水溶液，以从而获得包含所述化学式I的化合物及所述有机溶剂的一有机相。

优选地，所述有机溶剂是所述化学式I、II及III的化合物皆不可溶的一溶剂，并且所述有机溶剂可以容易地与所述化学式I的化合物分离。

在一些实施例中，所述有机溶剂是环己烷，但也可考虑其他溶剂(例如：甲苯或任何其他烃类溶剂)。在一些实施例中，所述有机溶剂在大气压(760毫米汞柱(mmHg))下的沸点温度比一化学式I的化合物的沸点温度低至少50℃或至少100℃。

在一些实施例中，使包含所述化学式I的化合物及所述有机溶剂的所述有机相接触一水性缓冲溶液，然后去除所述水性缓冲溶液，以再次得到包含所述化学式I的化合物及所述有机溶剂的一有机相。

所述水性缓冲水溶液的一pH优选地为6至8，更优选地为6.5至7.5，更优选地为约7。虽然可以考虑任何其他的缓冲溶液，一示例性的缓冲溶液是柠檬酸钠的一水溶液，例如：柠檬酸钠二水合物。

在一些实施例中，所述方法通过从包含所述化学式I的化合物及所述有机溶剂的所述有机相中去除所述有机溶剂来进行，以从而获得包含所述化学式I的化合物的一粗反应产物。在一些实施例中，去除所述有机溶剂是通过蒸发来实现，可选地在一减压下进行。

在本说明书中，短语“粗反应产物”描述了在进行一化学反应(例如：如本说明书所述的缩合反应)期间的一化学方法中可获得的一产物，并对所述获得的反应混合物进行如本说明书所述的多个处理程序，以从而从所述反应混合物中分离所述反应产物(一化学式I的化合物)，但是是在多个纯化程序(例如：层析纯化、蒸馏及/或结晶)之前。

根据本发明的一些实施例，在分离如本说明书所述的化学式I的化合物时可获得的所述粗反应产物不含有如本说明书所定义的由一化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。

如以下的所述多个实施例部分所示，一化学式II的化合物水解而产生的多个物质无法通过蒸馏，从一相应的化学式I的化合物(通过化学式II的化合物和化学式III的化合物反应形成)中分离，并且导致一最终产品不具有所需的纯度或用于分离所述最终产品所需要的多个额外的纯化步骤(除了蒸馏以外)，例如：层析法。

根据本发明的一些实施例，所述粗反应产物包括一化学式I的化合物的至少80％、或至少85％、或至少86％、或至少87％、或至少88％、或至少89％、或至少90％、或至少91％、或至少92％，或更多。

在一些实施例中，从所述反应混合物中分离所述化学式I的化合物包括：对如本说明书所述的一粗反应产物进行纯化。

在一些实施例中，所述纯化包括蒸馏及/或结晶。

在一些实施例中，所述纯化不含有层析纯化。

在一些实施例中，所述纯化步骤不涉及分离一化学式II的化合物的一水解产物。

在一些实施例中，所述纯化包括蒸馏及/或结晶，并且在一些实施例中，如本说明书所述，所述纯化仅包括蒸馏。

在一些实施例中，在从所述反应混合物中分离一化学式I的化合物后(例如：在从包含如本说明书所述的有机溶剂的一有机相中去除所述有机溶剂后)，进行蒸馏，以进一步纯化所述获得的有气味的物质。

在一些实施例中，所述蒸馏在一减压下进行，并且优选地在不超过200℃、或不超过150℃、或不超过140℃、或不超过130℃、或不超过125℃、或不超过120℃的一温度下进行。

测定一减少的压力及蒸馏出的一化学式I的化合物的一相应的温度完全在本领域的一般技术人员的知识范围内。

在一些实施例中，所述蒸馏在低于100毫米汞柱、或低于10毫米汞柱、或低于5毫米汞柱的一减少的压力下进行，例如：在1毫米汞柱下进行。

如上文进一步讨论的，如本说明书所述的方法以高于80％、高于85％、高于88％、甚至更高(例如：90％)的一定量产率提供一化学式I的化合物。

“定量产率”在本说明书中是指与所述方法中使用的一化学式II的化合物的摩尔数相比，一化学式I的化合物的摩尔数。

根据本说明书中描述的任何实施例中的一些实施例，一种如本说明书所述的方法的特征在于以下至少一个：

(i)一反应温度低于80℃、或低于70℃、更优选地低于60℃(例如：在45℃至55℃的一温度范围)、或约55℃；及/或

(ii)一总反应时间(所述接触的一时间)小于6小时、或小于5小时、或1至5小时、或2至3小时；及/或

(iii)一化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比不大于2：1、或不大于1.8：1、或不大于1.7：1、或不大于1.5：1、或不超过1.4：1、或不超过1.3：1、或不超过1.2：1；及/或

(iv)如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式II的化合物的一摩尔比为至少1：5、或至少1:10、或至少1:20，使得所述相转移催化剂的一用量相对于一化学式II的化合物的一用量为不超过20摩尔百分比、或不超过10摩尔百分比、或不超过5摩尔百分比；及/或

(v)如本说明书所述的相转移催化剂与一化学式III的化合物的一摩尔比为至少1：5、或至少1:10、或至少1:20，使得所述相转移催化剂的一用量相对于化学式III的化合物的一用量为不超过20摩尔百分比、或不超过10摩尔百分比、或不超过5摩尔百分比；及/或

(vi)如本说明书所述的一种不含有有机溶剂的方法。

在本说明书中所述的任何实施例的一些实施例中，所述方法的特征在于上述多个参数中的一个、两个、三个、四个、五个或全部。

如本说明书所述，上述参数中的每一个，更不用说所述多个参数中的一些或全部的一组合，使得所述方法有利于其他用于制备本说明书中所述的多个有气味产物的方法。

上述的多个参数中的每一个独立地，更不用说所述多个参数中的一些或全部的组合，使得如本说明书在所述多个相应实施方案中任一个中所述的方法有利于用于以一商业规模来制备或制造所述有气味的产品。

所述反应产物：

如本说明书所述，根据本发明的多个实施例中所述的方法的其中一个优点是不存在如本说明书所述的一化学式II的化合物发生水解时获得的多个物质。

根据本发明的一些实施例，提供了一反应产物，其包括如本说明书的所述多个相应的实施方案的任一个中所述的一化学式I的化合物，在如本说明书所述的一碱性物质存在下，可通过使如本说明书的所述多个相应的实施方案的任一个中所述的化学式II的化合物接触如本说明书的所述多个相应的实施方案的任一个中所述的化学式III的化合物来获得。

所述反应产物可以是如本说明书所述的一粗反应产物，可在使所述化学式II的化合物接触所述化学式III的化合物时获得，所述反应产物包括一化学式I的化合物，并且在纯化所述化学式I的化合物之前，从所述反应混合物中分离所述化学式I的化合物来获得。

所述反应产物包括占以重量计的所述反应产物的总重量的至少85％、或至少86％、或至少87％、或至少88％、或至少89％、或至少90％、或至少91％、或至少92％的所述化学式I的化合物。

在一些实施例中，在分离及/或纯化所述化学式I的化合物(例如：如本说明书所述的一粗反应产物)之前，所述反应产物不含有由如本说明书所定义的化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。

根据所述多个实施例中的一些实施例，所述化学式I的化合物为2-亚环己基-2-苯基乙腈。

多个应用：

如本说明书所述，如本说明书所述的多个化学式I的化合物包括多个有气味物质。可通过如本说明书中所述的一方法获得的所述多个有气味物质能够有利地掺入一赋予气味的的多个(芳香)制剂及/或制品中，其中拥有所述有气味物质对所述制品有利的。

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种制品，所述制品包含如本说明书所述的有气味物质。

在一些实施例中，所述制品包括多个添加一气味赋予剂对其有利的产品。

在一些实施例中，所述制品包括身体护理产品，包括：沐浴/沐浴凝胶、护发素、洗发剂、液体皂、片剂皂和滑石粉；香水产品，特别是含有酒精的香水；清洁产品，例如：液体清洗剂；织物护理产品，例如：织物柔软剂等；以及生活用品，例如：香芬花及香氛。

所述制品的多个非限制性示例包括：婴儿护理、美容护理、织物及居家护理、家庭护理、女性护理、保健、零食及/或饮料产品，更具体地、但不限于：优良的芳香产品或芳香制剂(例如：直接涂在皮肤上的香水、古龙水、淡香水、剃须后乳液、剃须膏、爽肤水、滋补剂及其它含有芳香剂的组合物)、尿布、围兜、擦拭巾；与处理头发(人、狗及/或猫)有关的多个产品及/或用于其的多个方法，包括漂白、着色、染色、护发、洗发、定型制剂或产品；除臭剂及消毒剂、个人清洁剂、化妆品及护肤品或多个制剂，包括面霜、乳液及其他局部的应用产品，以及剃须产品；与处理织物、硬表面及在居家护理及织物领域中的任何其他表面有关的产品及/或用于其的方法、包括空气护理、汽车护理、餐具清洗、织物调理(包括软化)、洗衣清洗剂、洗衣及漂洗添加剂及/或护理、硬表面清洁及/或处理、以及其他清洁组合物；与浴巾、面巾纸、纸手帕及/或纸巾有关的产品及/或方法；卫生棉条、女性卫生巾；与口腔护理有关的产品及/或方法，包括牙膏、牙齿凝胶、牙齿漂洗剂、假牙粘合剂、牙齿美白。

如本说明书所用，术语“清洁组合物”包括清洗剂，特别是清洁清洗剂、液体、凝胶或糊状的通用清洗剂、液体精细织物清洗剂、手洗餐具清洗剂或柔性洗碗剂、机器洗碗剂、包括各种片剂、颗粒剂、液体及亮碟剂、清洁及消毒剂，包括抗菌洗手剂、清洁棒、漱口水、假牙清洁剂、洁齿剂、汽车或地毯清洗剂、浴室清洁剂、洗发剂及染发剂、淋浴凝胶及泡沫浴剂及金属清洁剂、以及清洁助剂，例如：漂白添加剂及“染色棒”或预处理类型，载有基材的产品，例如：干燥剂添加片、干湿湿巾及衬垫、非织造基材及海绵，以及喷雾及液体喷雾。

除非另有说明，本说明书所用的术语“织物护理组合物”包括织物柔软组合物、织物增强组合物、织物清新组合物及其组合。

本多个实施例的所述有气味物质可以与一种或多种其他气味赋予剂(多个芳香剂)组合使用。

在一些实施例中，提供了一种芳香制剂，包含本多个实施例的所述有气味物质，可选地与一种或多种其他的气味赋予剂(芳香剂)及可选的一可接受的载体(例如：酒精性或含水的载体)组合，所述载体可以作为一芳香制剂的芳香剂浓缩物来提供，所述芳香剂浓缩物可掺入如本说明书所述的一制品中。

取决于具体的应用及若其它气味成分存在时所述其它气味成分的性质及用量，所述有气味的物质可以以多个广泛地不同的用量来使用。所述比例通常为所述制品或含有所述制品的制剂的总重量的0.001至20重量百分比，而且也可高达50重量百分比。

本多个实施例中的所述有气味物质可以简单地通过将所述有气味物质或一种含有所述有气味物质的芳香制剂与其所应用的制品直接混合来使用。可选地，所述有气味的物质或含有有气味的物质的芳香制剂可以被包覆或嵌入在一递送系统中，例如：聚合物、胶囊、微胶囊及纳米胶囊、脂质体、成膜剂、吸收剂，例如：碳或沸石、环状低聚糖，及其混合物，或者可以化学键合到多个基材上，所述基材适于当施加一外部刺激(例如：光、酶等)时释放所述(多个)有气味的物质，并且然后被施加到所述制品上。

因此，本多个实施例还包括多种制造如本说明书所述的多个制品的方法，包括通常地使用多个常规技术及多个方法，将一有气味物质或含有所述有气味物质的芳香制剂掺入所述制品中。通过添加本多个实施例的所述有气味物质，可以改善、增强或改进所述制品的气味。

预计在从本申请至一专利寿命到期的期间，将开发许多有益的制品，其中添加一有气味的物质对所述制品为有益的，以及术语“制品”的范围旨在包括所有类似的先前技术。

预计在从本申请至一专利寿命到期的期间，将开发出许多相关的相转移催化剂，以及术语“相转移催化剂”的范围旨在包括所有类似的先前技术。

如本文所使用以及参考的数量或数值，术语“约”表示在±10％或±5％。

术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。

所述术语“由…组成(consisting of)”意思是“包括及不限于”。

所述术语“主要由…组成(consisting essentially of)”意思是所述组合物，方法或结构可以包括额外的成分，步骤及/或部件，但只有当额外的成分、步骤及/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新特征。

本文所用的单数形式“一(a)”，“一(an)”以及“所述(the)”除非在上下文另有明确指出，否则本发明可包括复数个参考物。例如：术语“一化合物(a compound)”或“至少一化合物(at least one compound)”可以包括多个化合物，包括它们的混合物。

在整个本申请中，本发明的各个实施例可以结合参考文献以一范围格式来呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应被解释为对本发明范围的严格的限制。因此，对范围的描述应当被认为是具体公开的所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值，例如：描述一范围像是“从1到6(from 1 to 6)”应被理解为揭露多个子范围，例如：“从1到3(from 1 to 3)”、“从1到4(from 1 to 4)”、“从1到5(from 1 to 5)”、“从2到4(from 2 to 4)”、“从2到6(from 2 to 6)”、“从3到6(from 3 to 6)”等；亦揭露在此范围内的各个数字,例如：1、2、3、4、5和6，无论范围的宽度如何都适用于此。

每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语：第一指示数字及第二指示数字“之间的范围”及第一指示数字“到”第二指示数字“的范围”在本文中可互换，并指包括第一及第二指示数字，及其间的所有分数及整数。

本文中所使用的术语“方法”是指用于完成一特定任务的方式(manner)，手段(means)、技术(technique)以及步骤(procedures)，所述给定任务包括但不限于那些方式、手段、技术以及步骤，其是已知的，或是从已知的方式，手段，技术或步骤很容易地被化学、药理、生物、生化及医学领域从业者所开发。

术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环)的基团，其中所述多个环中的一个或多个不具有一完全地共轭的π电子系统。

术语“芳基”描述具有一完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环的(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。

术语“杂芳基”描述在环中具有一种或多种原子，如，例如：氮、氧和硫的基团，以及额外地具有一完全共轭π电子系统的单环或稠环(即共享一对相邻的碳原子的多个环)基团。杂芳基的多个示例包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉以及嘌呤。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。

术语“杂脂环族”描述在所述(多个)环中具有一个或多个原子(例如：氮、氧及硫)的一个单环或稠环基团。所述多个环也可以具有一个或多个双键。然而，所述多个环没有完全共轭π电子系统。多个代表性的示例为哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉代等。

术语“卤化物”和“卤素”描述氟、氯、溴或碘。

应当理解，本发明的某些特征，为了清楚阐明，描述在多个独立的实施例的上下文中，也可以是在一单一实施例中以组合提供。相反，本发明的各种特征，为了简明，在一单一实施例的上下文中描述，也可以单独或以任何合适的子组合或以适合于本发明的任何其它描述的实施方式来提供。在各种实施例的上下文中描述的部分特征不应被认为是那些实施例的主要特征，除非所述实施例在没有那些组件的情况下不运作。

如上文描绘和下文权利要求部分所要求的本发明的各种实施例和各个方面可在下文的多个实施例中找到实验支持。

多个示例：

现在参考以下多个示例，连同以上的多个描述一起以一非限制性方式说明本发明的一些实施例。

参考例1至4：

为了在苯基乙腈与环己酮之间进行一碱性缩合，以从而制备2-亚环己基-2-苯基乙腈在本领域中描述的多个方法被用作一起始点，并且对所述多个方法进行了各种修改，以使得所述合成过程更加有效以及提高所述最终产品的纯度及产率。

在所述多个研究的期间，发现了在实施现有技术中描述的多个合成方案时，所述反应混合物产生一粗反应产物，所述粗反应产物中除了2-亚环己基-2-苯基乙腈产物外，还包括多个未反应的原料以及一些其它副产物，所述副产物为一种无法通过蒸馏从所述2-亚环己基-2-苯基乙腈产物中分离出来的杂质，并且除了蒸馏以外，还需要通过其他纯化方法去除，例如：通过硅胶层析。

进一步发现所述杂质是在多个较长的反应时间内以多个较高的用量下而获得的，然而，减少所述反应时间导致所述产物的一较低的产率。

进一步发现虽然当使用多个更高的温度及/或更大的用量的环己酮时获得了更高的产率，但是这样的条件仍然导致一最终产率低于80％，并且导致大量的上述的杂质，因此，需要进行硅胶层析，或任何其他用于获得一所需的纯化合物的额外的纯化方法(除了蒸馏以外)。

以下的多个参考例1至4描述了基于多个用于制备2-亚环己基-2-苯基乙腈的多个现有技术的程序来进行的多个合成程序的多个代表性示例。

在所有进行的实验中，在反应及多个处理步骤的各个阶段中，使用安捷伦(Agilent)7890A气相层析仪以及一瑞斯泰克(Restek)RXi-5毫秒：30米X 250微米X 0.25微米的管柱进行多个气相层析法分析，在40℃中0分钟，然后在10℃/分钟至240℃下1分钟，然后以40℃/分钟加热至310℃下6分钟。在此设置下，2-亚环己基-2-苯基乙腈的保留时间(R.T.)通常为约19.4分钟；苄基氰的保留时间约为10.3分钟；及环己酮的保留时间约为6.1分钟。多个值得注意的杂质在18.7分钟时出现(对于2-亚环己基-2-苯基乙腈-1-环己烯-1-苯基乙腈的一异构体)，在14至15分钟出现(假定为苄基氰发生水解的一产物)，以及在16.06分钟及16.3分钟出现。其中，在蒸馏的期间，在14至15分钟的一保留时间内出现的所述杂质无法从2-亚环己基-2-苯基乙腈中分离，并且发现在对所述获得的粗产物进行蒸馏前，通过所述述获得的粗产物的硅胶层析可以实现对于所述杂质的一有效的分离。

在以下的示例1至4中描述的所有程序中，在处理所述反应混合物后，以及可选地若对所述粗产物执行硅胶层析时，所述获得的所述最终粗产物可以进行蒸馏，通常地2-亚环己基-2-苯基乙腈在1毫米汞柱的一压力及118至119℃下被蒸馏出来。

参考例1：

根据例如美国专利申请公开号第20100021413号中描述的程序，并在以下的方案1中描述，使用氢氧化钾作为碱来进行苯基乙腈与环己酮的碱性缩合。

方案1

将环己酮(22.5克(g)，1.4摩尔当量，0.23摩尔(mol))、氢氧化钾(1.12克，0.125摩尔当量，0.02摩尔)及苄基氰(苯基乙腈；18.7克，1摩尔当量，0.16摩尔)被设置在一250毫升(ml)的圆底烧瓶中，设有一温度计、一搅拌器及一迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置。将所述反应混合物加热至130℃，1小时后，开始进行共沸蒸馏，然后将所述反应混合物的温度升高至170℃中1小时，然后冷却至60℃。

向所述反应混合物中加入25毫升的甲苯，并在60℃下以水清洗所述有机相。在相分离后，以10％碳酸钠溶液清洗所述有机相。所有的水相皆以甲苯进行萃取，然后合并所述多个有机相，以25毫升的水清洗三次，以硫酸镁(MgSO₄)干燥，并且将甲苯蒸发。所述获得的粗产物的气相层析法定性分析显示所述获得的粗产物中包含：70.3％的2-亚环己基-2-苯基乙腈，经一定量分析转换为68％的产率；5.6％苄基氰，表示消耗了94.4％的苄基氰；以及许多杂质，包括：在室温下14至15分钟时为0.5％的所述杂质。

参考例2：

根据WO 2008/0200554中描述的方法，并且在以下的方案2中描述，使用在乙醇中的甲醇钠作为碱性溶液来进行苯基乙腈与环己酮的所述碱性缩合。

方案2

将甲醇钠(5.4克，0.1摩尔，1摩尔当量，用作18克的30％甲醇钠溶液)溶于乙醇(70毫升)、苄基氰(苯基乙腈；11.7克，1摩尔当量，0.1摩尔)中。在5分钟内滴加入其中，并在室温下将所述反应混合物搅拌15分钟。然后在50分钟内滴加环己酮(9.8克，1摩尔当量，0.1摩尔)，并且在室温下将所述反应混合物搅拌30分钟，然后在75至78℃下加热4.5小时。

在所述获得的反应混合物中加入甲苯(50毫升)及水(40毫升)，以甲苯萃取所述水相三次，合并所述多个有机相，以饱和的碳酸钠溶液及饱和的氯化钠(NaCl)溶液清洗，将甲苯蒸发。所述获得的粗反应的气相层析法定性分析显示其中包含：约3.7％未反应的苄基氰、5.2％未反应的环己酮、约70.5％的2-亚环己基-2-苯基乙腈，以及许多杂质，包括：在室温下14至15分钟时为0.7％的所述杂质，及约4％的2-亚环己基-2-苯基乙腈的异构体。根据所述粗产物的定量分析，所述获得的产率为60％。

参考例3：

在改善参考例1中实施的所述碱性缩合的一尝试中，在聚(乙二醇)(PEG)及甲苯作为一溶剂的存在下，使用氢氧化钾作为碱进行所述反应。

将甲苯(300毫升)及KOH(11.2克；0.2摩尔；0.2摩尔当量)设置在设有一温度计、一搅拌器及一迪安-斯塔克装置的1000毫升的四颈圆底烧瓶中，并且将所述混合物加热至110℃℃(约在30分钟内)。然后加入苄基氰(117克；1摩尔；1摩尔当量)与环己酮(100克，1.02摩尔，1摩尔当量)的一混合物，同时在110℃下加热，并保持4.5小时。在4小时的期间观察到共沸蒸馏，并获得55毫升的共沸物。

然后添加水，在60℃下将所述混合物搅拌30分钟。分离各相，以甲苯萃取所述水相，并且与所述主要的有机相合并，将甲苯蒸发。所述获得的粗反应的气相层析法定性分析显示其中包含：6.3％的未反应的苄基氰及8.6％的未反应的环己酮；在室温下14至15分钟时为所述杂质约7.6％；以及约0.65％的所述异构体。根据所述粗反应产物的定量分析，所述产物的总产率为约70％。

参考例4：

制备2-亚环己基-2-苯基乙腈，同时进一步调整参考例3中所述的程序。如以下的方案3所示，以碳酸钾代替氢氧化钾，并且逐滴加入所述苄基氰的一部分。

方案3

多个材料：

设备：1升(L)的4颈圆底烧瓶、温度计、滴液漏斗、设有氯化钠(CaCl₂)的导管及冷凝器的迪安-斯塔克装置。

多个试剂：氰化苄、环己酮、碳酸钾(K₂CO₃)、聚乙二醇400(PEG-400)。对于处理过程：蒸馏水(DW)、甲苯。

合成流程：

将环己酮(30克，1.5摩尔当量，0.3摩尔)、碳酸钾(K₂CO₃)(13.8克，0.5摩尔当量，0.1摩尔)、PEG-400(40克，0.5摩尔当量，0.1摩尔)及占总量的30％的苄基氰(7.3克，0.3摩尔当量，0.066摩尔)设置在设有一温度计、一滴液漏斗、设有氯化钠(CaCl₂)的导管及一冷凝器的迪安-斯塔克装置的一250毫升的4颈圆底烧瓶中。

在1小时15分钟内将所述苄基氰的剩余量(164克，0.7摩尔当量，0.133摩尔)添加到所述反应混合物中，同时在120至130℃下加热所述反应混合物。

然后，在环己酮/水(38.4％/61.6％)(下层为水，上层为环己酮)发生一共沸蒸馏(T＝95℃蒸汽)的期间，将所述反应混合物在120至130℃下加热4小时40分钟，所述共沸蒸馏在约4小时后完成。

在所述反应结束时，通过气相层析法分析所述反应混合物的一样品，表明其中含有4.3％的苯乙腈、19.5％的环己酮以及68％的2-亚环己基-2-苯基乙腈。

将所述反应混合物冷却至60℃，并且加入69.4克甲苯及100克蒸馏水(DW)。在60℃下将所述获得的混合物搅拌30分钟。分离各相，并将额外的70克水添加到所述有机相中，并且在60℃下将所述获得的混合物搅拌30分钟。将所述有机相以10％乙酸酸化至pH 6至7，加入55克水，并且在60℃下将所述获得的混合物搅拌30分钟。

合并所述多个有机相，并且对所述获得的有机相进行气相层析法分析，显示其中含有29％的2-亚环己基-2-苯基乙腈、3.3％及0.4％的环己酮的二聚体、在室温下14至15分钟时为0.3％的所述杂质以及3％的2-亚环己基-2-苯基乙腈的所述异构体。根据定量的气相层析法分析，2-亚环己基-2-苯基乙腈的产率为78％。

通过一硅胶管柱的过滤来纯化所述合并的有机相。简要地，将65克的硅胶(60安(A)，0.063至0.200毫米)转移到50微米的丙烯晴一甲基丙烯酸甲脂共聚物(AMMA)的一过滤器中，以75克甲苯清洗，然后将780克的所述合并的有机相以洗脱速率为280毫升/小时(ml/hour)通过所述管柱，。在所述过滤结束时，以40克甲苯清洗所述硅胶管柱。

蒸发所述纯化的有机相(在30毫巴(mbar)的减压下，并且在一浴温为60℃下)，获得一400克的馏出物及一445克的粗产物。

如通过气相层析法层析(定量分析)所测定，所述粗产物中含有70％的2-亚环己基-2-苯基乙腈。

通过如上所述的蒸馏(1毫米汞柱，118至119℃)进一步纯化所述粗产物，得到240克的2-亚环己基-2-苯基乙腈(62％产率)，如通过气相层析法分析所测定，2-亚环己基-2-苯基乙腈的一纯度高于99％。

示例1：

本发明人设计并实施了一种用于在环己酮与苄基氰之间进行缩合反应的创新的方法，以获得2-亚环己基-2-苯基乙腈。在所述方法中，使用较少量的环己酮，以较低温度，较短反应时间下进行所述反应，但生成多个较高的产率及较高的纯度水平的所述产物。重要的是，所述获得的粗反应产物不含有在使用多个现有的技术方法时皆获得(参见参考例2至4)的在保留时间14至15分钟时出现的所述杂质，而因此避免了对所述杂质进行多个费时费力的分离(通过例如：用于参考例4的所述层析)。

一种根据所述方法制备2-亚环己基-2-苯基乙腈的示例性方法在以下的方案4中举例说明：

方案4

TBAB＝四丁基溴化铵

在氮气(N₂)的气流下，将氢氧化钠的一水溶液(44％；295克)添加到1升的烧瓶中，向其中添加10.47克四丁基溴化铵，并且将所述混合物加热至45℃。

然后将环己酮(98％；328.4克)与苄基氰(387.64克)的一混合物添加到所述被加热的反应烧瓶中1小时，同时将所述反应温度保持在50至55℃之间，并在55℃下搅拌所述获得的反应混合物额外的1.5小时。

在所述反应结束时，通过气相层析法分析所述反应混合物的一样品，表示其中含有的苯乙腈<5％、环己酮<3％、2-亚环己基-2-苯基乙腈≥90％、环己酮二聚体<0.2及在室温下14至15分钟时的所述杂质>0.01％。

然后停止搅拌，发生相分离，去除所述碱性水相。将所述剩余的有机相冷却至45℃，然后添加硫酸溶液(1.5％；150克)的水溶液，并且将所述获得的混合物在55℃下搅拌20分钟，在此期间添加120克环己烷。

然后停止搅拌，将所述反应混合物加热至50℃，并且在约20分钟后发生相分离。去除所述酸性水相，将所述剩余的有机相冷却至45℃，添加水(295克)，并且在45℃下将所述获得的混合物搅拌20分钟。然后停止搅拌，约30分钟后发生相分离。去除所述水相(pH 6.5至7.5)，添加水(200克)，在50℃下将所述混合物搅拌20分钟。然后停止搅拌，约15分钟后发生相分离。去除所述水相，将环己烷蒸发，以从而获得660克的含有86至92％的2-亚环己基-2-苯基乙腈的一粗反应产物，如通过气相层析法所测定，产率为90％。

如上文对于参考例4所述(1毫米汞柱，118至119℃)，将所述粗反应产物进行蒸馏，生产出514克(最终产率为72％)的2-亚环己基-2-苯基乙腈，如通过气相层析法所测定，具有一纯度高于99％。

图1A至1C示出了所述粗反应产物的多个气相层析法的层析图，可以在如参考例2(图1A)、参考例3(图1B)及本说明书中的示例1(图1C)所示的多个程序中的加热及后处理之后获得。如图1A至1C中可以看到，在参考例2及3中获得的所述多个粗反应产物在室温下14至15分钟时皆出现所述杂质，但没有出现在示例1中获得的所述粗反应产物中。

表1总结了与参考例1至4相比，示例1中举例说明的所述方法的所述多个反应参数与多个条件以及获得的产率。

表1进一步证明通过根据本发明的多个示例性实施例的一方法(示例1)中获得的改进，显示在一较低的反应温度、较短的反应时间以及无需进行层析下，获得一较高的纯化产率。

虽然本发明已经结合其特定实施例进行了描述，但是显而易见的是，许多备选方案，修饰以及变化对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明旨在涵盖所有落入所述权利要求的精神和范围内的所有这样的备选方案、修饰以及变化。

在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体作为参考文献并入本说明书中，其程度如同各独立的出版物、专利或专利申请案被明确地且个别地标示为以引用的方式并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

表1：

Claims (30)

1.一种制备一化学式I的化合物的方法，所述化学式I如下：

其特征在于：所述方法包括：

使由一化学式II的化合物与一化学式III的化合物组成的一混合物接触一碱性物质及一相转移催化剂，所述接触是在低于80℃或低于70℃的一温度下进行，从而得到包含化学式I的所述化合物的一反应混合物；

其中：

n为0或1；

R₁至R₅各自独立地选自于氢、烷基及烷氧基；及

R₆至R₁₅各自独立地选自于氢及烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述接触的一时间为1小时至5小时。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述接触包括：使所述混合物与所述碱性物质在0.5至2小时的一时间内逐渐地接触，从而得到所述反应混合物，并且在所述温度下对所述反应混合物加热0.5至3小时的一额外的时间。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于：所述化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比的范围为2：1至1：2。

5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于：所述化学式III的化合物与所述化学式II的化合物的一摩尔比不大于2：1。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述比例为1：1。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于：所述反应混合物的不含有一有机溶剂。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于：所述碱性物质是氢氧化钠。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于：所述接触是与含有所述碱性物质的一水溶液接触。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述水溶液中所述碱性物质的一浓度为1至90重量百分比。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于：所述碱性物质及所述化学式II的化合物的一摩尔比为10：1至1:10。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂及所述化学式II的化合物的一摩尔比为1：2000至1：1。

13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂和所述化学式II的化合物的一摩尔比至少为1：5。

14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂和所述化学式III的化合物的一摩尔比至少为1：5。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：在所述接触之后，从所述反应混合物中分离出所述化学式I的化合物，从而获得包含所述化学式I的化合物的一反应产物。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述反应产物包含至少80重量百分比、或至少85重量百分比、或最终90重量百分比的化学式I的所述化合物。

17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于：所述反应产物不含有由所述化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。

18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其特征在于：所述分离还包括：纯化所述反应产物，从而获得包含至少99重量百分比的所述化学式I的化合物的一有气味的物质。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于：所述纯化不含有层析。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其特征在于：R₁选自于氢及烷基，以及R₂至R₅各自为氢。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于：R₁为氢。

22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于：R₁为甲基。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其特征在于：R₆至R₁₁、R₁₄及R₁₅中的每一个为氢，以及R₁₂及R₁₃中的每一个如果存在时则为氢。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于：n为1。

25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其特征在于：所述化学式I的化合物的一产率为所述化学式II的化合物的至少85％。

26.一种包含化学式I的化合物的有气味物质，其特征在于：所述化学式I的化合物可通过如权利要求1至25中任一项所述的方法获得。

27.一种赋予气味的制剂(一芳香制剂)，其特征在于：包括如权利要求26所述的有气味物质及至少一种额外的有气味物质。

28.一种制品，其特征在于：所述制品包括如权利要求26所述的有气味物质或如权利要求27所述的赋予气味的制剂。

29.一种包含一化学式I的化合物的反应产物，其特征在于：可通过在一碱性物质的存在下使一化学式II的化合物与一化学式III的化合物相接触而获得，所述反应产物在分离及/或纯化所述化学式I的化合物之前包括至少80重量百分比、或至少85重量百分比、或至少90重量百分比的所述化学式I的化合物。

30.如权利要求29所述的反应产物，其特征在于：在分离及/或纯化所述化学式I的化合物之前，所述反应产物不含有由所述化学式II的化合物发生水解而产生的一物质。