ES2231551T3 - Procedimiento para la preparacion de fenilacetonitrilos sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de fenilacetonitrilos sustituidos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula en donde R1 es alquilo no sustituido o sustituido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en presencia de una base acuosa y un catalizador de transferencia de fase.
Description
Procedimiento para la preparación de
fenilacetonitrilos sustituidos.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de fenilacetonitrilos sustituidos que se lleva a
cabo mediante la reacción de
alcoxifenil-acetonitrilos con ciclohexanona en
presencia de una base acuosa y un catalizador de transferencia de
fase.
Se conocen fenilacetonitrilos sustituidos de
fórmula (1) como particularmente útiles como intermedios de
síntesis para la preparación de sustancias activas farmacéuticas
que son antidepresivos del sistema nervioso central. Una sustancia
importante es Venlafaxine (véase Merck Index Twelfth Edition 1996,
nº 10079). La preparación de este compuesto se describe en
US-A-4.535.186.
De conformidad con
US-A-4.535.1286, Ejemplo 1, los
intermedios de fórmula (1) se preparan mediante la reacción de
p-metoxifenilacetonitrilo y ciclohexanona en
presencia de n-butil litio y un disolvente orgánico,
como tetra-hidrofurano y ciclohexano. El
rendimiento global de conformidad con este procedimiento es bajo y
no excede del 50%. Además, el empleo de n-butil
litio y disolventes orgánicos proporciona inconvenientes
ambientales, así como económicos y resulta en un procedimiento en
donde las condiciones de reacción han de controlarse
cuidadosamente.
Constituye objeto del presente invento el
proporcionar un procedimiento para la preparación de
fenilacetonitrilos sustituidos con rendimiento mejorado, que reúne
también las demandas ambientales, así como económicas, y en donde
pueden controlarse fácilmente las condiciones de reacción.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula
en donde R_{1} es alquilo no
sustituido o sustituido, que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de una base acuosa y
un catalizador de transferencia de
fase.
De preferencia R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}, especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}; un ejemplo para un sustituyente del
radical alquilo R_{1} es fenilo. Ejemplos para R_{1} son
metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, sec- o
ter-butilo, y bencilo. Mas preferentemente R_{1}
es metilo.
La cantidad del compuesto de fórmula (3)
utilizado es de preferencia de 0,9 a 1,8, de preferencia 1 a 6
equivalentes molares respecto a la cantidad molar del compuesto de
fórmula (2).
La base acuosa es, de preferencia, una solución
acuosa de un hidróxido alcalino, especialmente una solución acuosa
de hidróxido sódico o hidróxido potásico, mas preferentemente
hidróxido sódico.
La cantidad de la base utilizada es, de
preferencia, de 0,05 a 4, de preferencia de 0,1 a 2 y más
preferentemente de 0,25 a 1,5 equivalentes molares respecto a la
cantidad molar del compuesto de fórmula (2).
Una solución acuosa de la base comprende,
usualmente, de 1 a 70%, de preferencia 1 a 60% en peso de la base,
basado en el total del peso de agua y la base. Se prefiere una
cantidad mínima de la base del 3%, especialmente 5%. La cantidad
máxima de la base es, de preferencia 50%, mas preferentemente
25%.
Ejemplos de los catalizadores de transferencia de
fase se describen en WO-A-97/20810,
página 6, línea 13 a página 7, línea 5.
Como catalizadores de transferencia de fase
preferidos son sales amónicas cuaternarias, sales de fosfonio
cuaternarias o éteres corona.
Mas preferentemente el catalizador de
transferencia de fase es un compuesto de la fórmula
N(R_{2})_{4}{}^{+} \
Hal^{-} \ (4a)
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmP(R_{3})_{4}{}^{+} \ Hal^{-} \ (4b),
en donde cada uno de R_{2} y
R_{3} independientemente uno de otro sustituyente R_{2} y
R_{3} es fenilo o alquilo que está no sustituido o sustituido por
fenilo y Hal^{-} es un
haluro.
R_{2} y R_{3} son, de preferencia, alquilo
C_{1}-C_{16}, bencilo o fenilo, especialmente
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo, Mas
preferentemente R_{2} y R_{3} son alquilo
C_{1}-C_{4} o beniclo, especialmente alquilo
C_{1}-C_{4}. Altamente preferido para R_{2} y
R_{3} es alquilo C_{3}-C_{4}, especialmente
butilo.
Ejemplos para Hal^{-} son flúor, cloro, bromo e
yodo. De preferencia Hal^{-} es flúor, cloro o bromo, mas
preferentemente cloro o bromo. Se prefiere altamente bromo.
Se prefieren catalizadores de transferencia de
fase de fórmula (4a). Catalizadores de transferencia de fase
altamente preferidos son cloruro o bromuro de tetrabutilamonio,
especialmente bromuro de tetrabutilamonio.
Es evidentemente posible utilizar mezclas de
catalizadores de transferencia de fase.
La cantidad del catalizador de transferencia de
fase utilizado se encuentra por norma en la gama de 0,0001 a 0,1,
especialmente de 0,0005 a 0,05 equivalentes molares respecto a la
cantidad molar del compuesto de fórmula (2). Se prefiere una
cantidad mínima del catalizador de transferencia de fase de
0,001.
La reacción del compuesto de fórmula (2) con el
compuesto de fórmula (3) se lleva a cabo a una temperatura entre 0
y 60ºC, especialmente entre 0 y 40ºC. Se prefiere llevar a cabo la
reacción a una temperatura entre 15 y 35ºC, especialmente a
temperatura ambiente.
Para la reacción no es necesario adicionar ningún
disolvente orgánico. Esto significa que la reacción se lleva a cabo
usualmente con la adición de los reactivos, solución acuosa de la
base y catalizador de transferencia de fase.
De conformidad con una modalidad preferida la
reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula
(3) se lleva a cabo
en presencia de una solución acuosa de hidróxido
sódico o potásico, especialmente hidróxido sódico y
en presencia de un catalizador de transferencia
de fase de fórmula (4a), en donde R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente butilo, y Hal^{-}
es cloro o bromo.
Después de completada la reacción puede separarse
el producto deseado por ejemplo mediante filtración. Si se desea el
producto puede lavarse y a continuación secarse.
Además el presente invento se dirige a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
en donde R_{1} es alquilo no
sustituido o
sustituido,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de una base acuosa y
un catalizador de transferencia de fase para dar el compuesto de
fórmula
en donde R_{1} es como se ha
definido antes, y convertir el compuesto de fórmula (1) en el
compuesto de fórmula
(5).
Como se ha expuesto antes los compuestos de
fórmula (1) son apropiados intermedios para la preparación de
Venlafaxine que está presentado por la fórmula (5).
Con respecto a R_{1} son aplicables las
definiciones y preferencias antes expuestas. Mas preferentemente
R_{1} es metilo.
La conversión del compuesto de fórmula (1) al
compuesto de fórmula (5) puede llevarse a cabo de conformidad con
procedimientos conocidos. Una conversión de esta índole y las
condiciones de reacción que han de utilizarse se describen en
US-A-4.535.186 (véase,
especialmente, los ejemplos 2 y 3).
En general un método para una conversión de esta
índole comprende las etapas siguientes:
La etapa A) puede llevarse a cabo mediante
hidrogenación catalítica (por ejemplo rodio sobre alúmina).
La etapa B) puede llevarse a cabo mediante
reacción del compuesto de fórmula (6) con formaldehido, ácido
fórmico y un gran exceso de agua.
De conformidad con el presente invento los
intermedios de fórmula (1) pueden obtenerse con altos rendimientos.
Puede obviarse el empleo de disolventes orgánicos y también de
bases costosas. Además la reacción puede controlarse
fácilmente.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento:
Ejemplos 1 a
8
Se mezcla
(4-metoxifenil)acetonitrilo y ciclohexanona y
se calienta/enfría hasta la temperatura deseada dada en la tabla
siguiente. El catalizador de transferencia de fase (PTC) y la
solución de base acuosa se adicionan bajo agitación vigorosa. Se
agita la mezcla reaccional resultante durante el tiempo dado en la
tabla siguiente, y se filtra a continuación. Se lava el producto
sólido con agua y se seca en vacío.
Las condiciones de reacción se dan en la tabla
siguiente. Los equivalentes dados en la tabla son equivalentes
molares respecto a la cantidad molar de
(4-metoxifenil)acetonitrilo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
en donde R_{1} es alquilo no
sustituido o sustituido, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de una base acuosa y
un catalizador de transferencia de
fase.
2. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido
pro fenilo.
3. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, en donde R_{1} es metilo.
4. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base acuosa es
una solución acuosa de un hidróxido alcalino.
5. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la base acuosa es
una solución acuosa de un hidróxido sódico o hidróxido potásico, de
preferencia hidróxido sódico.
6. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el catalizador de
transferencia de fase es una sal de amonio cuaternaria, una sal de
fosfonio cuaternaria o un éter corona.
7. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador de
transferencia de fase es un compuesto de fórmula
N(R_{2})_{4}{}^{+} \
Hal^{-} \ (4a)
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmP(R_{3})_{4}{}^{+} \ Hal^{-} \ (4b),
en donde cada uno de R_{2} y
R_{3} independientemente uno de otro sustituyente R_{2} y
R_{3} es fenilo o alquilo que está no sustituido o sustituido por
fenilo, y Hal^{-} es un
haluro.
8. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde R_{2} y R_{3} son alquilo
C_{1}-C_{16}, bencilo o fenilo.
9. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7 u 8, en donde el catalizador de transferencia de
fase es un compuesto de fórmula (4a) y R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}, de preferencia butilo.
10. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7 u 8, en donde Hal^{-} es flúor, cloro o bromo,
de preferencia cloruro o bromuro.
11. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la reacción del
compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) se lleva a
cabo a una temperatura entre 0 y 60ºC.
12. Un procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la reacción del
compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) se lleva a
cabo
en presencia de una solución acuosa de hidróxido
sódico o potásico y en presencia de un catalizador de transferencia
de fase de fórmula (4a), en donde R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}, de preferencia butilo y Hal^{-}
es cloro o bromo.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
en donde R_{1} es alquilo no
sustituido o sustituido, que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de una base acuosa y
un catalizador de transferencia de fase para dar el compuesto de
fórmula
en donde R_{1} es como se ha
definido antes, y convertir del compuesto de fórmula (1) en el
compuesto de fórmula
(5).
14. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 13, en donde R_{1} es metilo.
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