KR20060067613A - 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로, 염기성 물질의 수용액과 수용성 알코올의 혼합용매존재 하에서 파라-메톡시페닐아세토니트릴 및 시클로헥사논을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하는 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 우울증 치료제로서 높은 효능을 가진 벤라팩신(venlafaxine)의 핵심 중간체인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 고순도로 경제적으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적으로 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
화학식 1
Figure 112004059186793-PAT00001
1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀, 파라-메톡시페닐아세토니트릴, 벤라팩신, 수용성 알코올, 염기성 물질, 우울증 치료제

Description

1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀의 제조방법{Method for preparing 1-[cyano(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol}
본 발명은1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 (1-[cyano(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol)의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로, 염기성 물질의 수용액 및 수용성 알코올의 혼합용매존재 하에서 파라-메톡시페닐아세토니트릴(p-methoxyphenylacetonitrile) 및 시클로헥사논(cyclohexanone)을 반응시켜서 우울증 치료제인 벤라팩신(venlafaxine)의 핵심 중간체인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 고순도로 경제적으로 대량생산할 수 있는 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 (1-[cyano(p-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol)의 제조방법에 관한 것이다.
벤라팩신은 간단한 분자구조를 가지고 있지만 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수 억제제로 매우 뛰어난 항우울 효과를 나타내는 물질로 알려져 있다. 벤라팩신을 제조하는 여러가지 경로들이 알려져 있으나, 특히 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 원료로 사용하면 보다 쉽게 상기 벤라팩신을 제조할 수 있다. 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀은 파라-메톡시페닐아세토니트 릴과 시클로헥사논의 단일 단계 반응으로 제조할 수 있는데, 이미 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 원료로 사용하여 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하는 기술들이 많이 알려져 있다.
미국특허 제4,535,186호에 나타난 제조방법은 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 노르말부틸리튬(n-butyllithium)을 반응시켜 파라-메톡시페닐아세토니트릴 음이온을 제조하고, 이것을 시클로헥사논과 반응시켜 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하는 것이다. 그러나, 노르말부틸리튬은 수분에 매우 민감하여 쉽게 분해되고, 화재의 위험성이 매우 높은 물질이기 때문에 산업적으로 이용할 때에는 많은 주의가 필요하다. 또한 반응온도를 -50℃ 이하로 유지해야 하므로 제조설비의 제약이 많고 많은 비용이 들기 때문에 산업적으로 이용하기 어렵다.
미국특허 제5,043,466호에 나타난 제조방법은 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 리튬 디이소프로필아민(Lithium diisopropylamine)을 반응시켜 파라-메톡시페닐아세토니트릴 음이온을 제조하고, 이것을 시클로헥사논과 반응시켜 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하는 것이다. 이 방법은 약 10℃ 정도에서 반응시킬 수 있는 장점이 있으나, 리튬 디이소프로필아민 역시 수분에 매우 민감하여 쉽게 분해되고 가격이 비싼 단점이 있어 산업적으로 이용하기에 불리하다.
인도와 중국에서 주로 개발되어 유럽공개특허 제1,238,967호, 국제공개특허 제02/18325호 및 국제공개특허 제02/080565호에 나타난 제조방법은 모두 수산화나트륨 등 가격이 낮은 수용성 염기성 물질과 소량의 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)를 수용액 상에서 사용함으로써 기존 제조방법의 문제들을 해결하였다. 그러나 반응이 진행되면 반응물 전체 또는 많은 양이 반응기 내부에서 굳는 현상이 발생하므로 반응물을 분쇄하는 번거로운 단계가 필요하였다. 이는 대량생산에 부적합하므로 산업적으로 이용하기 어려운 문제가 있었다.
국제공개특허 제03/000652호에 나타난 제조방법은 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)와 같이 안전한 비유기금속 아민염기를 사용하고, 원료물질 이외에 다른 용매를 사용하지 않는 장점이 있으나, 사용하는 비유기금속 아민염기의 가격이 비교적 높아서 산업적으로 이용하기에 불리한 단점이 있었다.
이에 본 발명에서는 전술한 문제점들을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 종래와 달리 상 이동 촉매를 사용할 필요가 없어 굳는 현상이 없고, 위험성이 낮아 취급이 용이하며 가격이 저렴한 염기성 물질과 수용성 알코올존재 하에서 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 반응시켜서 우울증 치료제인 벤라팩신의 핵심 중간체인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 고순도로 경제적으로 안전하게 대량 제조할 수 있었으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적이면서도 산업적으로 적용하기에 안전한 고순도의 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀의 제조방법은 염기성 물질의 수용액과 수용성 알코올의 혼합용매존재 하에서 파라-메톡시페닐아세토니트릴 및 시클로헥사논을 교반시키면서 반응시키고, 생성된 고체입자를 여과시키는 것으로 구성된다.
Figure 112004059186793-PAT00002
이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 의 제조방법은 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 염기성 물질의 수용액과 수용성 알코올의 혼합용매존재 하에서 반응시킨다.
본 발명에 따르면, 염기성 물질을 물에 녹인 염기성 물질 수용액과 수용성 알코올의 혼합용매에 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 투입시킨 후, 유기물질층이 수용액에 잘 분산되도록 교반시키면서 반응시킨다. 이후, 작은 고체 입자들이 생성되면, 이를 여과시켜서 고체 생성물인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 높은 수율로 얻을 수 있다. 이 과정에서 반응물 전체 또는 반응물의 많은 양이 반응기 내부에서 굳는 현상은 발견되지 않았다.
상기 염기성 물질은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄 산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 염기성 물질의 수용액내에서 농도는 1 내지 45%이며, 바람직하게는 5 내지 30%이고, 가장 바람직하게는 10 내지 20%이다. 상기 염기성 물질의 수용액에서의 농도가 1% 미만이면 사용된 물의 양이 너무 많아서 산업적으로 이용하기 어렵고, 45%를 초과하면 부반응이 일어나서 불순물의 양이 많이 증가하게 된다. 상기 파라-메톡시페닐아세토니트릴 대비 염기성 물질의 총량은 0.3 내지 1.0몰로 첨가된다. 상기 염기성 물질의 총량이 0.3몰 미만이면 반응속도가 느려지고, 1.0몰을 초과면 반응속도는 빠르지만 부반응이 일어나서 불순물이 증가하게 된다.
본 발명에서 사용하는 수용성 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말프로판올, 에틸렌글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 부탄디올, 부탄트리올, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 에틸렌글리콜 모노부틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 폴리에틸렌글리콜 모노부틸에테르, 폴리프로필렌글리콜, 또는 폴리프로필렌글리콜 모노메틸에테르와 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 갈락토오스, 및 리보오스와 같은 단당류 탄수화물중에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물이다.
본 발명에서 물과 혼합되는 수용성 알코올의 농도는 1 내지 30%가 바람직하며, 가장 바람직하게는 5 내지 20 %이다. 상기 수용성 알코올의 농도가 1% 미만이면 반응이 진행되는 속도가 매우 느리고, 30%를 초과하면 반응속도는 매우 빠르나 부반응이 일어나서 불순물의 양이 많이 증가하고, 또한 생성물인 1-[시아노-(파라- 메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀이 다시 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논으로 분해되어 수율이 낮아진다.
한편, 상기 시클로헥사논의 첨가량은 파라-메톡시페닐아세토니트릴 대비 1 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다. 이의 사용량이 1몰 미만이면 파라-메톡시페닐아세토니트릴의 전환률이 낮아지고, 2몰을 초과하면 미반응한 시클로헥사논의 양이 많아서 경제적으로 바람직하지 않다.
본 발명의 반응온도는 0 내지 40℃도가 바람직하다. 0℃미만이면 반응속도가 느리고, 40℃를 초과하면 부반응이 일어나서 불순물의 양이 증가하게 되며, 또한 최종 생성물인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀이 다시 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논으로 분해되어 수율이 낮아진다.
이상과 같이, 본 발명은 파라-메톡시페닐아세토니트릴과 시클로헥사논을 수용성 알코올과 물의 혼합용매에서 염기성 물질과 반응시켜 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 위험성이 낮고 가격이 싼 염기성 물질의 수용액을 사용하며, 종래와 달리 상 이동 촉매 등을 사용하지 않으므로 반응물이 굳는 현상에 따른 부가적인 단계를 수행할 필요가 없으므로, 공정적인 측면과 경제적인 측면에서 종래 기술들보다 매우 유리하다. 다시 말해서, 본 발명의 방법에 따르면, 우울증 치료제 벤라팩신(venlafaxine)의 핵심 중간체인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 경제적으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적으로 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
250㎖ 반응기에 물 30㎖를 투입하고 수산화나트륨 2.95g을 투입하여 수산화나트륨 수용액을 제조하였다. 여기에 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 3㎖를 투입하고 혼합용매의 온도를 20℃로 유지하였다. 상기 혼합용매에 파라-메톡시페닐아세토니트릴 20㎖와 시클로헥사논 21㎖를 투입하고 8시간동안 유기층이 수용액에 잘 분산되도록 교반하면서 반응시킨 결과, 미세한 고체가 분산된 현탁액이 생성되었다. 상기 반응혼합물을 여과장치로 거른 후 30㎖의 물로 고체층를 닦아내고, 고체물질을 회수하였다. 상기 고체물질을 디클로로메탄 30㎖에 녹이고, 여기에 노르말헵탄 60㎖을 투입한 후, 감압증류로 대부분의 디클로로메탄을 제거하여 여과하고 백색 결정인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 31.85g 얻었다. 액체크로마토그래피 분석법으로 화학적 순도가 99.7%임을 확인하였고, 제조된 고체가 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀임을 핵자기공명 분석법에 의해 확인하였다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) 1.56 (m, 10H), 3.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.34 (s, 2H).
실시예 2
50㎖ 반응기에 물 6.6㎖를 투입하고 수산화칼륨 0.7g을 투입하여 수산화칼륨 수용액을 제조하였다. 여기에 폴리에틸렌글리콜 0.7㎖를 투입하고 반응물의 온도를 25℃로 유지하였다. 파라-메톡시페닐아세토니트릴 2.5㎖와 시클로헥사논 2.7㎖를 투입하고 5시간동안 유기층이 수용액에 잘 분산되도록 교반하며 반응한 결과, 미세한 고체가 분산된 현탁액이 생성되었다. 반응혼합물을 여과장치로 거른 후 10㎖의 물로 고체층를 닦아내고, 고체물질을 회수하였다. 고체물질을 디클로로메탄 1㎖에 녹이고, 여기에 노르말헵탄 10㎖을 투입한 후, 감압증류로 대부분의 디클로로메탄을 제거하여 여과하여 백색 결정인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 1.7g을 얻었다. 실시예 1과 같이, 액체크로마토그래피 분석법으로 화학적 순도가 99.5%임을 확인하였고, 제조된 고체가 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
실시예 3
50㎖ 반응기에 물 6.6㎖를 투입하고 수산화나트륨 0.7g을 투입하여 수산화칼륨 수용액을 제조하였다. 여기에 폴리에틸렌글리콜 모노에테르 0.7㎖를 투입하고 반응물의 온도를 5℃로 유지하였다. 파라-메톡시페닐아세토니트릴 2.5㎖와 시클로헥사논 2.7㎖를 투입하고 5시간동안 유기층이 수용액에 잘 분산되도록 교반하며 반응한 결과, 미세한 고체가 분산된 현탁액이 생성되었다. 반응혼합물을 여과장치로 거른 후 10㎖의 물로 고체층를 닦아내고, 고체물질을 회수하였다. 고체물질을 디클로로메탄 3㎖에 녹이고, 여기에 노르말헵탄 10㎖을 투입한 후, 감압증류로 대부분의 디클로로메탄을 제거하여 여과하여 백색 결정인 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 3.6g을 얻었다. 실시예 1과 같이, 액체크로마토그래피 분석법으로 화학적 순도가 99.5%임을 확인하였고, 제조된 고체가 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
실시예 4
50㎖ 반응기에 물 7㎖를 투입하고 수산화나트륨 0.7g을 투입하여 수산화나트륨 수용액을 제조하였다. 여기에 에탄올 1.0㎖를 투입하고 반응물의 온도를 25℃로 유지하였다. 파라-메톡시페닐아세토니트릴 2.5㎖와 시클로헥사논 2.7㎖를 투입하고 유기층이 수용액에 잘 분산되도록 교반하며 반응한 결과, 4시간 후 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 1.3g이 생성되었음을 확인하였다. 실시예 1과 같이, 액체크로마토그래피 분석법으로 화학적 순도가 85.0%임을 확인하였고, 제조된 고체가 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
실시예 5
2L 반응기에 물 700㎖를 투입하고 수산화나트륨 74g을 투입하여 수산화나트륨 수용액을 제조하였다. 여기에 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 75㎖를 투입하고 반응물의 온도를 20℃로 유지하였다. 파라-메톡시페닐아세토니트릴 500㎖와 시클로헥사논 420㎖를 투입하고 7시간동안 유기층이 수용액에 잘 분산되도록 교반하며 반응한 결과, 미세한 고체가 분산된 현탁액이 생성되었다. 반응혼합물을 여과장치로 거른 후 650㎖의 물로 고체층를 닦아내고, 고체물질을 회수하였다. 고체물질을 디클로로메탄 400㎖에 녹이고, 여기에 노르말헵탄 1000㎖을 투입한 후, 감압증류로 대부분의 디클로로메탄을 제거하여 여과하여 백색 결정인 1-[시아노-(파라-메 톡시페닐)에틸]시클로헥사놀 788g을 얻었다. 실시예 1과 같이, 액체크로마토그래피 분석법으로 화학적 순도가 99.5%임을 확인하였고, 제조된 고체가 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀임을 핵자기공명 분석법으로 확인하였다.
상기 실시예 1 내지 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르면, 경제적이고 간편하게 고순도의 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 얻을 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀을 제조하면 위험성이 낮고 가격이 싼 염기성 물질의 수용액을 사용할 뿐만 아니라, 상 이동 촉매를 사용할 필요가 없어 반응물이 굳는 현상을 막을 수 있는 장점이 있다. 따라서, 종래 기술과 비교하여, 공정적인 측면과 경제적인 측면에서 대량생산에 매우 적합한 장점이 있으므로, 본 발명의 방법을 산업적으로 이용하여, 항우울 효과가 우수한 벤라팩신의 산업적 제조에 사용되는 핵심 중간체를 경제적으로 쉽게 제조할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (8)

  1. 염기성 물질의 수용액과 수용성 알코올의 혼합용매존재 하에서 파라-메톡시페닐아세토니트릴 및 시클로헥사논을 교반시키면서 반응시키고, 생성된 고체입자를 여과시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112004059186793-PAT00003
  2. 제1항에 있어서, 상기 염기성 물질은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기성 물질의 수용액은 염기성 물질 농도가 1 내지 45%인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기성 물질의 첨가량은 파라-메톡시페닐아세토니트릴 대비 0.3 내지 1.0몰인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수용성 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말프로판올, 에틸렌글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 부탄디올, 부탄트리올, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 에틸렌글리콜 모노부틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 폴리에틸렌글리콜 모노부틸에테르, 폴리프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 모노메틸에테르, 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 갈락토오스, 및 리보오스로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택되는것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혼합용매에서 수용성 알코올의 농도가 1 내지 30%인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 시클로헥사논의 첨가량은 파라-메톡시페닐아세토니트릴 대비 1 내지 2몰인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응은 0 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020040106434A 2004-12-15 2004-12-15 1-[시아노-(파라-메톡시페닐)메틸]시클로헥사놀의 제조방법 KR20060067613A (ko)

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