KR20080056311A - 고순도1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올염산염의 제조 방법 - Google Patents

고순도1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올염산염의 제조 방법 Download PDF

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브리즈나트 피 차우라시아
사친 제이싱 마한가르
쉬바지 하립하우 쉘크
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Abstract

본 발명은 고순도 벤라팍신 염산염, 1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올 염산염뿐만 아니라 이의 중간 생성물의 제조 방법을 포괄한다.

Description

고순도 1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올 염산염의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHLY PURE 1-[2-DIMETHYLAMINO-(4-METHOXYPHENYL)ETHYL)CYCLOHEXANOL HYDROCHLORIDE}
관련 출원의 교차 참조
본 원은 미국 가출원 60/728,632호(2005년 10월 19일자 출원), 60/789,086호(2006년 4월 3일자 출원) 및 60/798,877호(2006년 5월 8일자 출원)를 우선권으로 주장하며, 이를 본 원에서 참조 인용한다.
기술 분야
본 발명은 고순도 벤라팍신 염산염, 1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올 염산염뿐만 아니라, 이의 중간 생성물의 제조 방법을 포괄한다.
벤라팍신, 1-[2-디메틸아미노-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중추 신경계의 중요한 항울제이다:
Figure 112008034913428-PCT00001
벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌 선택성 재흡수 억제제의 재흡수를 억제함으로써 작용한다.
벤라팍신의 제조는 몇몇 특허에서 개시되어 왔다. 예를 들어 Husbands 등의 미국 특허 4,535,186호에는 -50℃ ∼ -70℃의 온도에서 n-부틸 리튬의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 하기 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물(문헌[Sauvetre, et al., "Factors controlling the regioselectivity of additions to α-enones - VI : Reactions of acetonitrile and phenylacetonitrile anions," Tetrahedron, 34(14), 2135-2140 (1978)] 참조)을 형성한 후, 수소 압력 하에서 알루미나 상의 로듐 촉매로 환원시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 형성함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 기술되어 있다.
Figure 112008034913428-PCT00002
Figure 112008034913428-PCT00003
Figure 112008034913428-PCT00004
Figure 112008034913428-PCT00005
이어서, 상기 화합물은 문헌[Tilford, et al., "Diuretics. α,α-Disubstituted 2-Piperidine-ethanols and 3,3-Disubstituted Octahydropyrid[1,2-c]oxazines," J. Am. Chem. Soc, 76(9), 2431-2441 (1954)]에 기술되어 있는 바와 같이 포르말린, 포름산 및 물을 적용하여 N-메틸화된다. 대안적으로, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 포름알데히드를 이용한 N-메틸화에 대해 Borch 및 Hassid가 기술한 절차를 적용하여 환원시킬 수도 있다. 문헌[J. Org. Chem., 37, 1663 (1972)] 참조.
미국 특허 4,535,186호에는 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 수득하는 반응 절차 중 저온, 예컨대 -50℃ ∼ -70℃에서 가연성이고 자연 발화성인 것으로 공지된 물질인 n-부틸 리튬을 사용하는 방법이 개시되어 있다.
PCT 공개 WO 00/32556호에는 -65℃ ∼ -78℃ 범위의 온도에서 부식성이고 불안정한 것으로 공지된 물질, 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에서 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 축합시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 4,535,186호에 개시되어 있는 방법에서와 같이, 저온 및 공지된 유해성의 시약으로 인해 상기 방법은 상업적으로 매력적이지 못하다.
중국 특허 1225356호에는 0∼5℃ 범위의 온도에서 시클로헥산 중 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 아미드 또는 수산화나트륨의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 축합시켜 화학식 (Ⅱ)을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이어서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 환류 온도에서 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물에 의해 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 환원된다.
중국 출원 1225356호에는 환류에서 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 환원시키기 위한 환원제로서 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르를 사용하여 81%의 수율을 산출하는 것이 기술되어 있다.
시바 스페셜티 케미칼즈(Ciba Specialty Chemicals)가 출원한 PCT 공개 WO 02/18325호에는 0∼60℃에서 수성 염기 및 상이동 촉매의 존재 하에 4-메톡시페닐아세토니트릴을 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
PCT 공개 WO 02/50017호에는 니켈 또는 코발트 촉매의 존재 하에서의 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 환원이 개시되어 있다.
미국 특허 6,350,912호에는 레이니 니켈의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 형성한 후, 15∼28%의 수율로 벤라팍신으로 전화시키는, 벤라팍신의 원-팟 제조가 개시되어 있다.
인도 특허 출원 IN 194085에는 알콜성 용매 중에서 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논 및 수산화나트륨과 배합하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성하고, 비양성자성 용매 중에서 카르복실산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 NaBH4에 의해 환원시켜 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 제조함으로써 화학식 (I)의 벤라팍신을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
미국 공개 2005/0033088호에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 포름산, 아세트산 또는 프로피온산으로부터 선택되는 유기산 및 목탄 상의 팔라듐 촉매의 존재 하에서 환원된다. 화학식 (Ⅲ)의 수득된 생성물의 수율은 45∼55%로 보고되어 있다.
상기 방법 중 다수가 공업적 규모로 사용하기에는 최적에 못 미치는 특징을 보유한다. 따라서, 산업 규모로 사용하기에 적합한 벤라팍신의 제조 방법이 당업계에서 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 및 이의 중간 생성물을 하기 반응식 1에 따라 제조하는 방법을 포괄한다.
반응식 1
Figure 112008034913428-PCT00006
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올로 전환시키는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 화학식 (I)의 벤라팍신으로 전환시키는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로 헥산올을 형성하는 단계; 및 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염의 제조 방법으로서, 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 수혼화성 용매 및 염산을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 혼합물로부터 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다. 상기 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염은, 바람직하게는 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과, 더욱 바람직하게는 약 99.9 면적% 초과의 순도로 회수된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매로 환원시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 수혼화성 용매 및 염산을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 혼합물로부터 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페 닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드, 포름산 및 물과 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 상기 반응 혼합물을 환류에서 충분한 시간 동안 가열하여 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 N-메틸화를 실시하는 단계; 상기 반응 혼합물을 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계; 염기를 충분한 양으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 11.5로 조절하는 단계; 수성 상을 수혼화성 유기 용매로 추출하여 화학식 (I)의 벤라팍신의 침전물을 수득하는 단계; 침전된 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드, 포름산 및 물과 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 상기 반응 혼합물을 환류에서 충분한 시간 동안 가열하여 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 N-메틸화를 실시하는 단계; 상기 반 응 혼합물을 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계; 염기를 충분한 양으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 11.5로 조절하는 단계; 수성 상을 수혼화성 유기 용매로 추출하여 화학식 (I)의 벤라팍신의 침전물을 수득하는 단계; 침전된 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 원-팟 제조 방법으로서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 제공하는 단계; 1 이상의 비양성자성 용매 중 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르로 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 환원시켜 계 내에서 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 수득하는 단계; 생성된 반응 매스를 켄칭 처리하는 단계; 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화하여 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염삼염인 것이 바람직하다. 상기 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염삼염은, 바람직하게는 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과, 더욱 바람직하게는 약 99 면적% 초과, 더욱더 바람직하게는 약 99.5 면적% 초과, 가장 바람직하게는 약 99.8 면적% 초과의 순도로 수득된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염의 원-팟 제조 방법으로서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 제공하는 단계; 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화하여 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다. 상기 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염삼염은, 바람직하게는 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과, 더욱 바람직하게는 약 99 면적% 초과, 더욱더 바람직하게는 약 99.5 면적% 초과, 가장 바람직하게는 약 99.8 면적% 초과의 순도로 수득된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 약 10℃ ∼ 약 25℃의 온도에서 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노 -1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화하여 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
본 발명은 산업 규모로 사용하기에 적합한 벤라팍신 및 이의 중간 생성물을 하기 반응식 1에 따라 제조하는 방법을 포괄한다.
반응식 1
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (v)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및 상기 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
전형적으로, 알칼리 알콕시드는 C1 -C6 알콕시드계이다. 알칼리 알콕시드는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드인 것이 바람직하다. 알칼리 알콕시드는 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드인 것이 바람직하다. 이러한 알칼리 알콕시드는 시판되고 있고 저렴하기 때문에 바람직하다.
전형적으로, 약 -50℃ ∼ 약 15℃의 온도에서 상기 반응을 실시한다. 바람직하게는, 약 -10℃ ∼ 약 15℃의 온도에서 상기 반응을 실시한다. 더욱 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 5℃의 온도에서 상기 반응을 실시한다.
전형적으로, 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴, 알칼리 알콕시드 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논은 약 1:1∼2:1∼3 이하, 즉, 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴 1 몰당량, 알칼리 알콕시드 1∼2 몰당량 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논 1∼3 몰당량의 몰비로 존재한다. 바람직하게는, 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴, 알칼리 알콕시드 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논은 약 1:1.2∼1.5:1.5∼2, 즉, 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴 1 몰당량, 알칼리 알콕시드 1.2∼1.5 몰당량 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논 1.5∼2 몰당량의 몰비로 배합된다.
전형적으로, 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올은 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논으로부터 약 98% 이상의 수율로 생성된다.
이와 같이 제조된 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올은 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올로 환원될 수 있으며, 이는 이후 벤라팍신으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법으로서, 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시키는 단계; 및 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
화학식 (Ⅱ)의 출발 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올은 전술한 방법 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 얻을 수 있다.
전형적으로, 상기 알콜은 C1-C6 알콜이다. 상기 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올인 것이 바람직하다. 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것이 더욱 바람직하다.
전형적으로, 수소화 촉매는 목탄 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 목탄 상의 로듐 또는 알루미나 상의 로듐이다.
전형적으로, 무기산은 염산, 염화아세틸로부터의 염산, 염화암모늄으로부터의 염산, 브롬화수소산, 브롬화아세틸로부터의 브롬화수소산 또는 브롬화암모늄으로부터의 브롬화수소산이다. 무기산은 염산인 것이 바람직하다.
전형적으로, 무기산은 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 1몰당 0.5∼5 몰당량의 몰비로 존재한다. 바람직하게는, 무기산은 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 1몰당 1∼3 몰당량의 몰비로 존재한다.
전형적으로, 수소는 약 5 kg/cm2 ∼ 약 25 kg/cm2의 압력으로 적용한다. 수소는, 바람직하게는 약 10 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2, 더욱 바람직하게는 약 15 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2로 적용한다.
전형적으로, 수소화 동안에 유지되는 온도는 약 25℃ ∼ 약 65℃이다. 수소화 동안에 유지되는 온도는, 바람직하게는 약 35℃ ∼ 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ ∼ 약 50℃이다.
화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올은 염산과 반응하여 이의 염산염의 염인 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염으로 임의로 전환될 수 있다.
Figure 112008034913428-PCT00008
상기 방법은 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 수혼화성 용매 및 염산을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 혼합물로부터 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 회수하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 수혼화성 용매는 아세트산에틸, n-헵탄, 톨루엔 또는 이염화메틸렌 중 1 이상이다.
전형적으로, 염산은 용액의 형태, 예컨대 이소프로필 알콜 중에 존재한다.
전형적으로, 화학식 (Ⅲ-a)의 화합물은 화학식 (Ⅲ)의 화합물로부터 약 70∼80%의 수율로 수득된다. 전형적으로, 화학식 (Ⅲ-a)의 화합물을 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과, 바람직하게는 약 99.9 면적%의 순도로 수득된다.
이와 같이 제조된 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 또는 이의 염산염의 염(Ⅲ-a)은 통상의 기법에 의해 벤라팍신으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 벤라팍신은 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법은 화학식 (Ⅲ)의 중간 생성물 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드, 포름산 및 물과 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계; 상기 반응 혼합물을 환류에서 충분한 시간 동안 가열하여 N-메틸화를 실시하는 단계; 상기 반응 혼합물을 바람직하게는 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계; 염기를 충분한 양으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 바람직하게는 약 9.5 ∼ 약 11.5로 조절하는 단계; 및 수성 상을 수혼화성 유기 용매로 추출하여 화학식 (I)의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 침전물을 수득하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅲ)의 출발 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 전술한 방법 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수득할 수 있다.
염기를 충분한 양으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 10.5로 조절하는 것이 바람직하다.
수혼화성 유기 용매는 아세트산에틸, n-헵탄, 톨루엔 또는 이염화메틸렌인 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 벤라팍신은 화학식 (Ⅳ)의 염산염의 염, 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 비한정적으로 포함하는 약학적으로 허용가능한 염으로 임의로 전환될 수 있다.
Figure 112008034913428-PCT00009
벤라팍신의 제조 방법은 중간 생성물을 회수하지 않고 원-팟으로 실시할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 제공하는 단계; 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 환원제와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화시켜 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계에 의해 제조된다.
전형적으로, 환원제는 수소화 촉매의 존재 하에 MBH4 또는 수소이며, 여기서 M은 금속 양이온 또는 4차 암모늄 양이온이다.
환원제가 수소화 촉매의 존재 하의 수소인 경우, 환원 단계의 반응 조건은 상기 언급한 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올은 1 이상의 비양성자성 용매의 존재 하에 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소에 의해 환원된다.
전형적으로, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1몰당 수소화붕소나트륨 약 2∼4 몰당량 및 삼불화붕소 에틸 에테르 약 1∼3 몰당량을 배합한다. 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르를 바람직하게는 1:4:3, 더욱 바람직하게는 1:3:2, 가장 바람직하게는 1:2:1의 몰비로 배합한다.
전형적으로, 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸 에테르 또는 디-이소프로필 메틸 에테르이다. 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란인 것이 바람직하다.
전형적으로, 환원 중 온도는 약 -10℃ ∼ 약 55℃이다. 환원 중 온도는 바람직하게는 약 -10℃ ∼ 약 45℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 5℃이다. 환원 진행 중 온도는 점진적으로 증가할 수 있다. 환원 중 초기 온도는, 바람직하게는 약 -10∼20℃, 더욱 바람직하게는 -5∼15℃, 가장 바람직하게는 -5∼10℃이다. 환원 진행 중에, 온도는 약 5∼25℃로 증가한 후, 약 25∼45℃로 증가하는 것이 바람직하다.
환원 완료 후, 반응 혼합물을 켄칭 처리하고, 이어서 수득된 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 N-메틸화하는 것이 전형적이다. 1 이상의 유기산 또는 무기산을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 켄칭 처리하는 것이 바람직하다.
전형적으로, 유기산은 포름산, 아세트산 또는 아디프산이다. 유기산은 포름산인 것이 바람직하다. 전형적으로, 무기산은 HCl 또는 H2SO4이다. 무기산은 HCl인 것이 바람직하다.
전형적으로, 켄칭 처리는 약 0℃ ∼ 약 5℃의 온도에서 실시한다.
원-팟 방법의 또다른 반응 조건은 상기 방법에서 언급한 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 약 10℃ ∼ 약 25℃의 온도에서 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화시켜 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 포괄한다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 전술한 방법에 의해 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과의 순도로 생성된다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 HPLC에 의한 바람직하게는 약 99 면적% 초과, 더욱 바람직하게는 약 99.5 면적% 초과, 가장 바람직하게는 약 99.8 면적% 초과의 순도로 생성된다.
이와 같이 수득한 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화학식 (Ⅳ)의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 약학 조성물로 제형화시킬 수 있다. 적합한 부형제로는 희석제, 담체, 충전제, 팽화제, 결합제, 붕해제, 분해 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 향미제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 부형제 및 사용량의 선택은 당업계에 공지된 표준 절차 및 참조 작업을 고려하여 숙련된 제형 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학 조성물은 환자 투여용의 고체 또는 액체의 제형으로 제형화시킬 수 있다. 제형으로는 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 현탁액, 에멀션, 주사 제제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 구체적인 실시예와 바람직한 실시양태에 관해 기술하지만, 본 발명이 상기 실시예 및 실시양태에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 청구되는 본 발명은 당업자에게 명백하게 되는 바와 같이 본 발명에서 기술되는 구체적인 실시예 및 바람직한 실시양태로부터의 변경예를 포함한다.
벤라팍신의 화학적 순도를 측정하기 위한 HPLC 방법
Zorbax SB-C-18,250 x 4.6 mm 칼럼 및 230 nm의 자외선 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하였다. 주입 부피는 10 μl이고, 유속은 1 ml/분이며, 칼럼 온도는 25℃였다.
이동상은 2개의 용리액(A 및 B)로 구성하였다. 용리액 A는 30% 아세토니트릴 및 70% 완충액이었다. 완충액은 트리플루오로아세트산 4.0 ml 및 트리에틸아민 7.0 ml을 물 1 l에 첨가하여 제조하고, 트리에틸아민에 의해 pH를 3.0으로 조절하였다. 용리액 B는 트리플루오로아세트산 1.6 ml 및 트리에틸아민 2.9 ml를 아세토니트릴 700 ml 및 완충액 300 ml에 첨가하여 제조하고, 필요한 경우, 트리에틸아민 또는 트리플루오로아세트산에 의해 용액의 pH를 3.0으로 조절하였다.
본 원에서 기술된 방법에 의해 제조된 벤라팍신의 샘플을 아세토니트릴에 용해시키고, 용리액 A로 희석시키며, 크로마토그래피에 주입하였다. 상기 샘플을 하기의 조건 하에서 구배 용리에 의해 상기 칼럼을 통해 이동시켰다: 100%의 용리액 A, 이어서 45%의 용리액 A와 55%의 용리액 B의 혼합물에 의해 55분.
실시예 1: 1-[ 시아노 -(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]- 시클로헥산올(Ⅱ)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니, 건조 튜브 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크를 25∼30℃의 온도에서 메탄올(300 ml) 및 나트륨 메톡시드(55.05 g, 1.02 몰)로 충전한 후, 메탄올(50 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0∼5℃로 냉각시킨 후, 0∼5℃의 온도에서 4-메톡시페닐아세토니트릴(100 g, 0.679 몰)을 15∼20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0∼5℃의 온도에서 60∼70분 동안 추가로 교반하였다. 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논(116.69 g, 1.19 몰)을 0∼5℃의 온도에서 60∼70분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 그 온도에서 2.5∼3.0 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매스를 물(500 ml) 중 아세트산(1.02 몰)의 용액으로 켄칭 처리하고, 0∼5℃의 온도에서 25∼30분 동안 교반하였다. 이후, 상기 매스를 여과하고, 톨루엔으로부터 결정화시키며, 이어서, 45∼50℃에서 진공 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.8 면적%인 백색 고체의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산 올 142∼150 g(수율 85∼90%)을 산출하였다.
실시예 2: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올 염산염(Ⅳ)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니, 건조 튜브 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크를 25∼30℃의 온도에서 테트라히드로푸란(150 ml), 수소화붕소나트륨(35.46 g, 0.938 몰)으로 충전한 후, 테트라히드로푸란(50 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0∼5℃로 냉각시킨 후, 0∼5℃의 온도에서 테트라히드로푸란(100 ml)으로 희석된 삼불화붕소 에틸 에테르 착물(115.7 g, 0.815 몰)을 60∼90분에 걸쳐 첨가하였다. 테트라히드로푸란(200 ml) 중 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(100 g, 0.408 몰)의 용액을 0∼5℃의 온도에서 60∼90분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 20∼25℃의 온도에서 2∼2.5 시간 동안 교반한 후, 30∼40℃의 온도에서 추가 2∼2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20∼25℃로 냉각시키고, 10∼15℃의 온도에서 90% 포름산(40 ml)을 함유하는 포름산 수용액(310 ml)으로 천천히 켄칭 처리한 후, 20∼25℃에서 30∼40분 동안 교반하였다. 유기 용매를 45∼95℃에서 증류시킨 후, 포름산(93.9 g, 1.8 몰), 포름알데히드(33.82 g, 1.13 몰) 및 물(500 ml)을 첨가하였다. 반응 매스를 환류로 8∼16 시간 동안 가열시킨 후, 20∼25℃로 냉각시켰다. 수성 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 9.5∼11.5로 조절하였다. 수성 상을 아세트산에틸(3 x 300 ml)로 추출한 후, 물(200 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(200 ml)으로 세척하며, 배합된 아세트산에틸 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 아세트산에틸(400 ml)을 45∼50℃에서 진공 증류시켜 유리 염기 용액을 수득하였다. 20∼45℃의 온도에서 상기 유리 염기 용액에 16% 이소프로판올 염산 용액(110 g)을 천천히 첨가한 후, 5∼10℃의 온도에서 90∼120분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과시키고, 아세트산에틸(100 ml)로 세척한 후, 35∼45℃에서 진공 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.82 면적%인 백색 고체의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염 100∼105 g(수율 78.25∼82.17%)을 수득하였다.
실시예 3: 1-[ 시아노 -(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]- 시클로헥산올(Ⅱ)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니, 건조 튜브 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크를 25∼30℃의 온도에서 메탄올(300 ml) 및 나트륨 메톡시드(55.05 g, 1.02 몰)로 충전한 후, 메탄올(50 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0∼5℃로 냉각시킨 후, 0∼5℃의 온도에서 4-메톡시페닐아세토니트릴(100 g, 0.679 몰)을 15∼20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0∼5℃의 온도에서 60∼70분 동안 추가로 교반하였다. 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논(116.69 g, 1.19 몰)을 0∼5℃의 온도에서 60∼70분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 그 온도에서 2.5∼3.0 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 매스를 냉각된(3∼5℃) 물(500 ml)로 켄칭 처리하고, 0∼5℃의 온도에서 25∼30분 동안 교반하고, 여과하며, 물과 메탄올로 세척한 후, 35∼40℃에서 진공 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 98.86 면적%인 백색 고체의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 145.03 g(수율 87%)을 산출하였다.
실시예 4: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(I)의 제조
오토클레이브에 메탄올(200 ml), 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(Ⅱ)(25 g, 0.1019 몰), 목탄 상의 팔라듐(10%, 50% 수분)(25 g) 및 염산(1∼3 몰)을 충전하였다. 5∼25 kg/cm2로 수소 기체를 공급하면서, 상기 혼합물을 40℃로 천천히 가열한 후, 15∼20 kg/cm2의 수소 압력으로 40∼50℃로 약 7∼12 시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 상기 매스를 25∼30℃로 냉각시킨 후, 수소 압력을 천천히 감소시켰다. 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 메탄올을 45∼50℃에서 증발시킨 후, 포름산(28.14 g, 0.6114 몰), 포름알데히드(12.24 g, 0.4076 몰) 및 물(250 ml)을 첨가하였다. 상기 수성 반응 매스를 환류로 20∼24 시간 동안 가열시킨 후, 20∼25℃로 냉각시켰다. 상기 수성 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 9.5∼11.5로 조절하였다. 수성 상을 아세트산에틸(3 x 75 ml)에 의해 추출한 후, 물(50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ml)으로 세척한 후, 배합된 아세트산에틸 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 아세트산에틸을 45∼50℃에서 진공 하에 증발시키고, n-헵탄(50 ml)을 첨가하여 물질을 결정화시켰다. HPLC에 의한 순도가 99 면적%인 고체 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 21.75 g(수율 77%)을 수득하였다.
실시예 5: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(I)의 제조
오토클레이브에 메탄올(200 ml), 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(Ⅱ)(25 g, 0.1019 몰), 목탄 상의 팔라듐(10%, 50% 수분)(25 g), 포름산(3∼5 몰당량), 포름알데히드(2∼6 몰당량) 및 물(125 ml)을 충전하였다. 5∼25 kg/cm2로 수소 기체를 공급하면서, 상기 혼합물을 40℃로 천천히 가열한 후, 10∼20 kg/cm2의 수소 압력으로 40∼50℃로 약 10∼24 시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 상기 매스를 25∼30℃로 냉각시킨 후, 수소 압력을 천천히 감소시켰다. 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 용매 메탄올을 증발시킨 후, 60∼70℃에서 n-헵탄(250 ml) 및 목탄(2 g)을 첨가하였다. 상기 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 10∼11로 조절하고, 60∼70℃에서 20∼30분 동안 교반한 후, 60∼70℃에서 상기 매스를 여과시켰다. 여과물 층을 고온의 물(100 ml)로 세척한 후, 고온의 n-헵탄(50 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 고온의 물(100 ml)로 세척하였다. n-헵탄을 90∼103℃에서 증발시켜 벤라팍신 유리 염기를 수득하였다. 상기 유리 염기를 n-헵탄(100 ml)으로부터, 우선 50∼60℃, 이후 0∼5℃에서 결정화시켰다. 상기 결정을 여과시키고, 냉각된 n-헵탄(50 ml)으로 세척한 후, 50∼60℃에서 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.6 면적%인 벤라팍신 유리 염기, 즉, 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 21.33 g(수율 75.5%)을 산출하였다.
실시예 6: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(I)의 제조
오토클레이브에 메탄올(200 ml), 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(Ⅱ)(25 g, 0.1019 몰), 목탄 상의 팔라듐(5%, 15% 수분), 포름산(3∼5 몰당량), 포름알데히드(2∼6 몰당량) 및 물(125 ml)을 충전하였다. 5∼25 kg/cm2로 수소 기체를 공급하면서, 상기 혼합물을 40℃로 천천히 가열한 후, 10∼20 kg/cm2의 수소 압력으로 40∼50℃로 약 10∼24 시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 상기 매스를 25∼30℃로 냉각시키고, 수소 압력을 천천히 감소시켰다. 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 용매 메탄올을 증발시켜 60∼70℃에서 n-헵탄(250 ml) 및 목탄(2 g)을 첨가하였다. 상기 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 10∼11로 조절하고, 60∼70℃에서 20∼30분 동안 교반한 후, 60∼70℃에서 상기 매스를 여과시켰다. 여과물 층을 고온의 물(100 ml)로 세척한 후, 고온의 n-헵탄(50 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 고온의 물(100 ml)로 세척하였다. n-헵탄을 90∼103℃에서 증발시켜 벤라팍신 유리 염기를 수득하였다. 상기 유리 염기를 n-헵탄(100 ml)으로부터, 우선 50∼60℃, 이후 0∼5℃에서 결정화시켰다. 상기 결정을 여과시키고, 냉각된 n-헵탄(50 ml)으로 세척한 후, 50∼60℃에서 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99 면적%인 벤라팍신 유리 염기, 즉, 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 22 g(수율 78%)을 산출하였다.
실시예 7: 1-[2-아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(Ⅲ)의 제조
오토클레이브에 메탄올(200 ml), 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(Ⅱ)(25 g, 0.1019 몰), 목탄 상의 팔라듐(10%, 50% 수분)(25 g), 염산(1∼3 몰)을 충전하였다. 0∼20 kg/cm2로 수소 기체를 공급하면서, 상기 혼합물을 40℃로 천 천히 가열한 후, 15∼20 kg/cm2의 수소 압력으로 40∼50℃로 약 7∼12 시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 상기 매스를 25∼30℃로 냉각시키고, 수소 압력을 천천히 감소시켰다. 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 수산화나트륨 50% 용액을 충분한 양으로 첨가하여 pH를 10.5∼11.0으로 조절하고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 용매 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척한 후, 증발시켜 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올(Ⅲ) 24.15 g(수율 85.5%)을 산출하였다.
실시예 8: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올 염산염(Ⅳ)의 제조
0.25 L 둥근 바닥 플라스크에 이소프로판올(125 ml), 실시예 2 및 4∼6의 벤라팍신 유리 염기(25 g) 및 16% 이소프로판올 염산 용액(27.5 g)을 충전하고, 90∼120분 동안, 70∼80℃의 온도에서 교반한 후 5∼10℃에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 이소프로판올(25 ml)로 세척한 후, 35∼45℃에서 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.81 면적%인 백색 고체의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염 21.2 g(수율 75%)을 산출하였다.
실시예 9: 1-[2-아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올 염산염(Ⅲ-a)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니, 건조 튜브 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크에 아세트산에틸(40 ml) 중 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 (Ⅲ)(20 g, 0.08 몰)을 충전한 후, 이소프로판올 염산(16%)(22 g)을 첨가하고, 5∼10℃에서 40∼60분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 아세트산에틸로 세척하여, HPLC에 의한 순도가 99.9 면적%인 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염(Ⅲ-a) 17.5 g(75%)을 산출하였다.
실시예 10: 1-[2-아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올 염산염(Ⅲ-a)의 제조
오토클레이브에 메탄올(200 ml), 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올(Ⅱ)(25 g, 0.1019 몰), 목탄 상의 팔라듐(10%, 50% 수분) (25 g) 및 염산(1∼3 몰)을 충전하였다. 0∼20 kg/cm2로 수소 기체를 공급하면서, 상기 혼합물을 40℃로 천천히 가열한 후, 15∼20 kg/cm2의 수소 압력으로 40∼50℃로 약 7∼12 시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 상기 매스를 25∼30℃로 냉각시킨 후, 수소 압력을 천천히 감소시켰다. 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 맑은 용액의 pH를 수산화나트륨 50% 수용액을 첨가하여 10.5∼11.0으로 조절하였다. 이어서, 상기 용액을 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 용매 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 아세트산에틸을 증발시켰더니 잔류물과 함께 아세트산에틸 2 부피가 남았다. 상기 잔류물에 이소프로판올 염산(16%)(28 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5∼10℃에서 40∼60분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과시키고, 아세트산에틸로 세척하여 HPLC에 의한 순도가 99.9 면적%인 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염 (Ⅲ-a) 18.2 g(72%)을 산출하였다.
실시예 11: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(I)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크에 25∼30℃의 온도에서 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올(Ⅲ)(25.4 g, 0.1019 몰), 포름산 98%(21.53 g, 0.458 몰), p-포름알데히드(8.44 g, 0.2812 몰) 및 물 125 ml를 첨가하였다. 생성된 반응 매스를 환류로 가열하고, 20∼24 시간 동안 환류로 유지한 후, 60∼70℃의 온도로 냉각시켰다. 상기 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 9.5∼11.5로 조절하였다. 이어서, 헵탄(160 ml) 및 목탄(5 g)을 첨가하면서, 상기 매스의 온도를 60∼70℃로 유지하고, 생성된 2상 혼합물을 10∼15분 동안 교반하였다. 이어서, 목탄을 셀라이트 층을 통해 고온 여과하여 제거하였다. 여과물을 수집하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 60∼70℃에서 물 25 ml로 세척한 후, 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물을 n-헵탄으로부터 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과시키고, 40∼50℃에서 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.91 면적%인 백색 고체의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올(I) 18.2∼20 g(64.56∼70.94% 수율)을 수득하였다.
실시예 12: 1-[2-디메틸아미노-1-(4- 메톡시페닐 )에틸]- 시클로헥산올(I)의 제조
첨가 깔때기, 온도계 주머니 및 기계 교반기가 구비된 4목 플라스크에 25∼30℃의 온도에서 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염(Ⅲ- a)(31.92 g, 0.1019 몰), 47% 수산화나트륨 용액(12.79 g), 포름산 98%(21.53 g, 0.458 몰), p-포름알데히드(8.44 g, 0.2812 몰) 및 물 125 ml를 첨가하였다. 생성된 반응 매스를 환류로 가열하고, 20∼24 시간 동안 환류로 유지한 후, 60∼70℃로 냉각시켰다. 상기 매스의 pH를 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 9.5∼11.5로 조절하였다. 이어서, 헵탄(160 ml) 및 목탄(5 g)을 첨가하면서, 상기 매스의 온도를 60∼70℃로 유지하고, 생성된 2상 혼합물을 10∼15분 동안 교반하였다. 이어서, 목탄을 셀라이트 층을 통해 고온 여과하여 제거하였다. 여과물을 수집하고, 상기 층들을 분리하였다. 유기층을 60∼70℃에서 물 25 ml로 세척한 후, 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물을 n-헵탄으로부터 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과시키고, 40∼50℃에서 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.91 면적%인 백색 고체의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올(I) 18.2∼20 g(64.56∼70.94% 수율)을 수득하였다.

Claims (68)

  1. (a) 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 알콕시드는 C1-C6 알콕시드계인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리 알콕시드는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 알콕시드는 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드인 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 축합은 약 -50℃ ∼ 약 15℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 축합은 약 -10℃ ∼ 약 15℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 축합은 약 0℃ ∼ 약 5℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴 1 몰당 알칼리 알콕시드 약 1 몰당량 ∼ 약 2 몰당량 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논 약 1 몰당량 ∼ 약 3 몰당량이 존재하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴 1 몰당 알칼리 알콕시드 약 1.2 몰당량 ∼ 약 1.5 몰당량 및 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논 약 1.5 몰당량 ∼ 약 2 몰당량이 존재하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올은 약 98% 이상의 수율로 수득되는 것인 방법.
  11. (a) 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (b) 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올로 전환시키는 단계;
    (d) 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 화학식 (I)의 벤라팍신으로 전환시키는 단계; 및
    (e) 임의로 상기 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  12. (a) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산 올의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 수소화 촉매는 목탄 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 목탄 상의 로듐 또는 알루미나 상의 로듐인 것인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에서, 알콜은 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올인 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 염산, 염화아세틸로부터의 염산, 염화암모늄으로부터의 염산, 브롬화수소산, 브롬화아세틸로부터의 브롬화수소산 또는 브롬화암모늄으로부터의 브롬화수소산인 것인 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 단계 (a)에서 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1 몰당량당 0.5∼5 몰당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 단계 (a)에서 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1 몰당량당 1∼3 몰당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에서, 수소는 약 5 kg/cm2 ∼ 약 25 kg/cm2의 압력으로 첨가되는 것인 방법.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에서, 수소 압력은 약 10 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2의 압력으로 가해지는 것인 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에서, 수소 압력은 약 15 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2의 압력으로 가해지는 것인 방법.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 25℃ ∼ 약 65℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  24. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 35℃ ∼ 약 60℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 40℃ ∼ 약 50℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  26. (a) 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (b) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법.
  27. (a) 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 수혼화성 용매 및 염산을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물로부터 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염은 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과의 순도로 회수되는 것인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염은 HPLC에 의한 약 99.9 면적%의 순도로 회수되는 것인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염은 약 70∼80%의 수율로 회수되는 것인 방법.
  31. (a) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매로 환원시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (b) 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올, 수혼화성 용매 및 염산을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물로부터 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올 염산염을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 (Ⅲ-a)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 제조 방법.
  32. (a) 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드, 포름산 및 물과 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 반응 혼합물을 환류에서 충분한 시간 동안 가열하여 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 N-메틸화를 실시하는 단계;
    (c) 상기 반응 혼합물을 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계;
    (d) 염기를 충분한 양으로 첨가하여 상기 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 11.5로 조절하는 단계;
    (e) 수성 상을 수혼화성 유기 용매로 추출하여 화학식 (I)의 벤라팍신의 침전물을 수득하는 단계;
    (f) 침전된 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및
    (g) 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전 환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기를 충분한 양으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 10.5로 조절하는 단계.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 수혼화성 유기 용매는 아세트산에틸, n-헵탄, 톨루엔 또는 이염화메틸렌인 것인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염의 염인 것인 방법.
  36. (a) 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (b) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드, 포름산 및 물과 배합하여 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    (d) 상기 반응 혼합물을 환류에서 충분한 시간 동안 가열하여 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올의 N-메틸화를 실시하는 단계;
    (e) 상기 반응 혼합물을 약 25℃ ∼ 약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계;
    (f) 염기를 충분한 양으로 첨가하여 상기 반응 혼합물의 pH를 약 9.5 ∼ 약 11.5로 조절하는 단계;
    (g) 수성 상을 수혼화성 유기 용매로 추출하여 화학식 (I)의 벤라팍신의 침전물을 수득하는 단계;
    (h) 침전된 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및
    (i) 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  37. (a) 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 제공하는 단계;
    (b) 1 이상의 비양성자성 용매 중 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르로 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 환원시 켜 계 내에서 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 수득하는 단계;
    (c) 생성된 반응 매스를 켄칭 처리하는 단계;
    (d) 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화하여 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및
    (e) 임의로 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 원-팟 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1 몰당 수소화붕소나트륨 약 2 몰당량 ∼ 약 4 몰당량 및 삼불화붕소 에틸 에테르 약 1 몰당량 ∼ 약 3 몰당량이 존재하는 것인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올, 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르는 단계 (a)에서 1:4:3의 몰비로 배합되는 것인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올, 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르는 단계 (a)에서 1:3:2의 몰비로 배합되는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올, 수소화붕소나트륨 및 삼불화붕소 에틸 에테르는 단계 (a)에서 1:2:1의 몰비로 배합되는 것인 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸 에테르 또는 디-이소프로필 메틸 에테르인 것인 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 단계는 약 -10℃ ∼ 약 45℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염인 것인 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 99 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 99.5 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 99.8 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  49. (a) 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 제공하는 단계;
    (b) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (c) 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화하여 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계;
    (d) 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 벤라팍신을 회수하는 단계; 및
    (e) 임의로 상기 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 원-팟 제조 방법.
  50. 제49항에 있어서, 수소화 촉매는 목탄 상의 팔라듐, 목탄 상의 백금, 목탄 상의 로듐 또는 알루미나 상의 로듐인 것인 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 알콜은 C1-C6 알콜인 것인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올인 것인 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것인 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 염산, 염화아세틸로부터의 염산, 염화암모늄으로부터의 염산, 브롬화수소산, 브롬화아세틸로부터의 브롬화수소산 또는 브롬화암모늄으로부터의 브롬화수소산인 것인 방법.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 단계 (a)에서 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1 몰당량당 0.5∼5 몰당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산은 단계 (a)에서 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올 1 몰당량당 1∼3 몰당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에서, 수소는 약 5 kg/cm2 ∼ 약 25 kg/cm2의 압력으로 첨가되는 것인 방법.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에서, 수소 압력은 약 10 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2의 압력으로 가해지는 것인 방법.
  59. 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에서, 수소 압력은 약 15 kg/cm2 ∼ 약 20 kg/cm2의 압력으로 가해지는 것인 방법.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 25℃ ∼ 약 65℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 35℃ ∼ 약 60℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화 동안 약 40℃ ∼ 약 50℃의 온도를 유지하는 것인 방법.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염인 것인 방법.
  64. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 98 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  65. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 99 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  66. 제49항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산염은 HPLC에 의한 약 99.5 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  67. 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)의 벤라팍신 염산 염은 HPLC에 의한 약 99.8 면적% 초과의 순도로 생성되는 것인 방법.
  68. (a) 약 10℃ ∼ 약 25℃의 온도에서 메탄올 및 에탄올 중 적어도 하나 중 1 이상의 알칼리 알콕시드의 존재 하에 화학식 (V)의 p-메톡시페닐 아세토니트릴을 화학식 (Ⅵ)의 시클로헥사논과 반응시켜 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (b) 1 이상의 알콜 중 1 이상의 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (Ⅱ)의 1-[시아노-(4-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산올을 수소 및 수소화 촉매와 반응시켜 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 형성하는 단계;
    (c) 상기 화학식 (Ⅲ)의 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥산올을 포름알데히드 및 포름산으로 N-메틸화시켜 화학식 (I)의 벤라팍신을 형성하는 단계; 및
    (d) 임의로 상기 화학식 (I)의 벤라팍신을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (I)의 벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
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