CN1266116C - 万拉法新及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及万法拉新及其盐的制备方法，其包括步骤：首先采用对甲氧基苯乙腈2为原料，与环己酮3发生缩合反应，反应混合物直接酸化，过滤得到粗缩合物，纯化为纯品4，然后，经Raney Ni催化还原，使中间体4被还原为胺5，或者采用Red-Al还原，得到胺5，再将胺5进行甲基化反应，得到万拉法新1，将万拉法新1与酸反应得到万法拉新的盐6。
Description
技术领域
本发明涉及化合物万拉法新(1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇)及其盐的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术
万拉法新(又称文拉法新，Venlafaxine，1)是1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的通用名称，其结构式为：
万拉法新是一种不同于其它抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。它通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的回收而发挥抗抑郁作用，而对单胺氧化酶无抑制作用。本品和胆碱能、组胺能和肾上腺素能等受体无亲和力，因而也没有这些受体中介的相关副作用，如镇静、口干、便秘、尿潴留以及视力模糊等。经过大量的药理实验和临床应用，万拉法新显示了与传统三环类抗抑郁药相似的药理治疗作用，又具有起效快、不良反应少等优点，是一种有发展前途的抗抑郁药。其制备方法主要以对甲氧基苯乙腈为起始原料与正丁基锂在-70℃下反应后再与环己酮缩合，然后用四氢铝锂或铑/氧化铝(Rh/Al2O3)还原等，由于在极低的温度下操作，且需要绝对无水无氧四氢呋喃(THF)为溶剂，上述条件使得万拉法新难以实现大规模工业化生产；又由于所用正丁基锂难以工业制备、铑/氧化铝价格昂贵，使得万拉法新合成成本较高。
发明内容
鉴于目前万拉法新合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现且适于工业化生产万拉法新的制备方法。本发明还提供了具有上述优点的万拉法新的盐的制备方法。
本发明的万拉法新制备方法包括如下步骤：
a.对甲氧基苯乙腈2与环己酮3的缩合反应；该反应采用氢化物或醇化钠或钾为碱，以烷烃类、芳香类或醚类为溶剂，得到缩合物4粗品，将粗品纯化得到纯品4；
b.缩合物4经Raney Ni催化还原或Red-Al(Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2])还原，得到中间体胺5；
c.将中间体胺5的氨基进行甲基化反应，得到万拉法新1。
如果要制备万拉法新的盐6，则需要将万拉法新与酸进行反应而制得该盐。
上述反应路线如下：
本发明的步骤a在碱的作用下，于溶剂中使对甲氧基苯乙腈2与环己酮3发生缩合反应，反应温度可控制为-10℃～25℃，反应时间一般为6～26小时，反应完全后，酸化反应混合物，过滤得到粗缩合物，重结晶得到纯缩合物4，重结晶溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。本反应采用的碱是氢化物或醇化钠/钾，其包括氢化钾、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠等。本反应采用的溶剂是烷烃类、芳香类或醚类，如正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种。
步骤b是在溶剂中，经Raney Ni催化还原，将缩合物4还原为胺5。反应温度可控制为10℃～45℃，反应时间一般为4～24小时。该反应采用的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一种或多种。该步骤也可以是采用Red-Al进行还原，得到胺5。反应温度可控制为10℃～45℃，反应时间一般为1～15小时。该反应采用的溶剂是乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或多种。
步骤c为胺5的甲基化反应，产物为万拉法新1。该步骤的甲基化反应可以是胺5与甲醛和甲酸混合物进行的甲基化反应以及胺5与卤代甲烷如碘甲烷或溴甲烷进行的甲基化反应。
制备万拉法新的盐的反应是将步骤c所得的万拉法新与酸反应而制得。该反应的酸根据需要可以是氢卤酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸、硫酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸等。采用重结晶的方法纯化所得的盐粗品，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明革除了价格昂贵的正丁基锂、铑/氧化铝等试剂，免除了绝对无水无氧四氢呋喃为溶剂的苛刻反应条件，革除了超低温条件，使反应操作简便，工艺简化、成本降低，同时反应总收率也大大提高，收率为60％-70％，高于已有技术25％的收率，适宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实验例进一步详细阐述本发明的制备方法。
实施例1：1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4的制备：
-10--5℃下，于5升三口圆底烧瓶中投入氢化钠(44.0克，60％分散于矿物油中)、甲苯1000毫升，搅拌下滴加对甲氧基苯乙腈2(147克)，加毕继续搅拌2.0小时，后滴加环己酮3(160克)，搅拌2.0小时后缓慢升温至室温，TLC监测至反应完全，冰水浴冷却，用10％稀盐酸调节pH值至6.0，得到大量白色固体，过滤干燥后，用甲苯重结晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(210.7克，86％)。
实施例2：1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4的制备：
0℃下，于5升三口圆底烧瓶中投入叔丁醇钾(136克)、四氢呋喃1000毫升，搅拌下滴加对甲氧基苯乙腈2(147克)，加毕继续搅拌2.0小时，后滴加环己酮3(160克)，搅拌2.0小时后缓慢升温至室温，TLC监测至反应完全，冰水浴冷却，用10％稀盐酸调节pH值至6.0，得到大量白色固体，过滤干燥后，用苯重结晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(200克，82％)。
实施例3：1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4的制备：
0℃下，于5升三口圆底烧瓶中投入叔丁醇钾(136克)、正己烷1000毫升，搅拌下滴加对甲氧基苯乙腈2(147克)，加毕继续搅拌2.0小时，后滴加环己酮3(160克)，搅拌2.0小时后缓慢升温至室温，TLC监测至反应完全，冰水浴冷却，用10％稀盐酸调节pH值至6.0，得到大量白色固体，过滤干燥后，用甲苯重结晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(186.2克，76％)。
实施例4：1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4的制备：
0℃下，于5升三口圆底烧瓶中投入甲醇钠(99克)、四氢呋喃1000毫升，正己烷200毫升，搅拌下滴加对甲氧基苯乙腈2(147克)，加毕继续搅拌2.0小时，后滴加环己酮3(160克)，搅拌2.0小时后缓慢升温至室温，TLC监测至反应完全，冰水浴冷却，用10％稀盐酸调节pH值至6.0，得到大量白色固体，过滤干燥后，用苯重结晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(178克，73％)。
实施例5：1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4的制备：
-10--5℃下，于5升三口圆底烧瓶中投入氢化钠(44.0克，60％分散于矿物油中)、甲苯1000毫升、石油醚400毫升，搅拌下滴加对甲氧基苯乙腈2(147克)，加毕继续搅拌2.0小时，后滴加环己酮3(160克)，搅拌2.0小时后缓慢升温至室温，TLC监测至反应完全，冰水浴冷却，用10％稀盐酸调节pH值至6.0，得到大量白色固体，过滤干燥后，用甲苯重结晶，得1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(176.4克，72％)。
实施例6：1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5的制备：
将1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(210.7克)溶于1升甲醇中，加入RaneyNi(100克)，剧烈搅拌，于室温下连续反应15小时，过滤，滤液减压浓缩后，得油状物5(184.2克，86％)。
实施例7：1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5的制备：
将1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(210.7克)溶于1升乙酸乙酯中，加入Raney Ni(100克)，剧烈搅拌，于45℃下连续反应8小时，过滤，滤液减压浓缩后，得油状物5(192.8克，90％)。
实施例8：1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5的制备：
将1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(210.7克)溶于1升四氢呋喃中，冰水冷却，搅拌下滴加入Red-Al(Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2])(1000克)，剧烈搅拌，于室温下连续反应6小时，冰水冷却下滴加饱和氯化铵水溶液(500毫升)，乙醚萃取，减压浓缩后，得油状物5(197.1克，92％)。
实施例9：1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5的制备：
将1-[氰基-(4-甲氧苯基)甲基]环己醇4(210.7克)溶于1升乙醚中，冰水冷却，搅拌下滴加入Red-Al(1000克)，剧烈搅拌，加热回流，连续反应5小时，冰水冷却下滴加饱和氯化铵水溶液(500毫升)，乙醚萃取，减压浓缩后，得油状物5(192.8克，90％)。
实施例10：万拉法新1的制备：
1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5(130克)、碘甲烷(160克)、四氢呋喃(1000毫升)一起搅拌过夜。减压下将反应体系浓缩至450毫升，然后加入2000毫升水，调节pH值至2.0，用乙酸乙酯提取除去红色杂质。水层用50％NaOH水溶液调节pH值至12.0，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩后得到111克万拉法新1。Mp＝102-104℃。
实施例11：万拉法新1的制备：
1-[2-氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇5(120克)、33％甲醛水溶液(125毫升)、88％甲酸(165毫升)和水(1200毫升)一起搅拌过夜。减压下将反应体系浓缩至450毫升，然后加入2000毫升水，调节pH值至2.0，用乙酸乙酯提取除去红色杂质。水层用50％NaOH水溶液调节pH值至12.0，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩后得到116克万拉法新1。
实施例12：万拉法新盐酸盐6的制备：
将实施例8制得的116克万拉法新溶于500毫升乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，得到126克万拉法新盐酸盐，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得108克纯万拉法新盐酸盐。Mp＝215-217℃。元素分析C17H28NO2Cl，实测值(％)：C65.09，H 9.31，N 4.25；计算值(％)：C 65.05，H 8.99，N 4.46。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.41(4H，q，苯环)；3.86(3H，s，OCH3)；3.56(2H，d，CH2N)；3.05(1H，m，CH-C-N)；2.62(6H，d，N-(CH3)2)；1.36(10H，m，5×CH2)。IR(KBr，cm-1)：3350，2950，2910。MS(m/z)：58(100％)，134(18％)，91(5％)，119(4％)，179(3％)。FAB-MS(m/z)：278(M++1，100％)。
实施例13：万拉法新氢溴酸盐6的制备：
将实施例8制得的145克万拉法新溶于500毫升甲醇中，滴加氢溴酸130克，冰水冷却，向体系中加入乙酸乙酯500毫升，静置，得到126克万拉法新盐酸盐，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得112克纯万拉法新氢溴酸盐。
实施例14：万拉法新酒石酸盐6的制备：
将实施例8制得的145克万拉法新溶于500毫升乙酸乙酯中，加入酒石酸80克，室温反应16小时，过滤得200克万拉法新酒石酸，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得168克纯万拉法新酒石酸盐。
Claims (9)
1.一种万拉法新的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤a.对甲氧基苯乙腈与环己酮的缩合反应；该反应采用氢化物或醇化钠/钾为碱，以烷烃类、芳香类或醚类为溶剂，得到缩合物；
步骤b.缩合物经红铝还原，得到中间体胺；
步骤c.将中间体胺的氨基甲基化，得到万拉法新。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的碱是氢化钾、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的溶剂为正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的反应温度为-10℃-25℃，反应时间为6-26个小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中缩合物的纯化采用重结晶的方法，重结晶溶剂为甲苯、苯、二甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤b的红铝还原中，溶剂为乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或几种，反应温度为10℃-45℃，反应时间为1-15小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c的甲基化反应包括用甲醛和甲酸混合物进行甲基化或用卤代烷如碘甲烷、溴甲烷进行的甲基化反应。
8.一种万拉法新的盐的制备方法，其特征在于，该方法为将由权利要求1-8中任一方法制得的万拉法新与酸反应，而制得万拉法新的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、枸橼酸、马来酸或酒石酸。
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