CN103804225B - 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 - Google Patents

合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103804225B
CN103804225B CN201310548260.8A CN201310548260A CN103804225B CN 103804225 B CN103804225 B CN 103804225B CN 201310548260 A CN201310548260 A CN 201310548260A CN 103804225 B CN103804225 B CN 103804225B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
accepted way
doing sth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310548260.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103804225A (zh
Inventor
M·D·P·卡尔兰扎
M·I·加西亚阿兰达
J·L·冈萨雷斯
F·桑切斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN103804225A publication Critical patent/CN103804225A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103804225B publication Critical patent/CN103804225B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐和水合物中的应用。

Description

合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
技术领域
本发明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐中的应用
根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定，
或称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮,
其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。
背景技术
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。
在欧洲专利说明书EP0534859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。
该专利的说明书描述了从式(III)的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈开始来制备伊伐布雷定：
将其转化成式(IV)的化合物:
将式(IV)的化合物拆分得到式(V)的化合物:
将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应：
得到式(VII)的化合物:
将式(VII)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。
在Tetrahedron1973,29,pp73-76中描述了从式(VIII)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈开始来制备式(III)的化合物：
因此，作为式(VIII)化合物的前体的式(I)化合物是合成伊伐布雷定的关键中间体。
专利申请DE2303919描述了从3,4-二甲氧基苯甲醛开始来制备式(I)化合物，收率为74%。
考虑到伊伐布雷定及其盐的工业价值，一直需要寻找能够以极佳的收率获得式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的有效方法。
发明内容
本发明涉及合成式(I)化合物的方法:
其特征在于将式(IX)的化合物:
与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。
在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂中，可以提到的非限制性的例子是乙酸钯(II)、钯碳和氯化钯。
优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂是钯碳。
在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体中，可以提到的非限制性的例子是三苯基膦和三(邻甲苯基)膦。
优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体是三(邻甲苯基)膦。
在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱中，可以提到的非限制性的例子是三乙胺、乙酸钠、碳酸钠和碳酸钾。
优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱是乙酸钠。
在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂中，可以提到的非限制性的例子是四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。
优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂是四丁基溴化铵。
在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂中，可以提到的非限制性的例子是N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。
优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的反应优选在100℃至170℃的温度下进行，包括端值温度。
本发明还涉及从按照上述方法制备的式(I)化合物开始合成式(VIII)化合物的方法，其特征在于，将所述式(I)化合物:
通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
对式(I)化合物的还原反应可以在专利申请CN101407474和出版物J.Chem.Res.2009(7),420-422中关于相应的溴代化合物所述的条件下进行。
对式(X)化合物的溴化反应可以在出版物J.Chem.Soc.,PerkinTransI1985,2151-2154和J.Chem.Soc.,PerkinTransI1991,1749-1754中关于类似化合物所述的条件下进行。
此外，J.Org.Chem1972,vol.37,no.21,pp3374-3376中描述了在Br2的存在下在乙酸中对式(X)化合物进行溴化反应来制备式(VIII)化合物，收率为48%。
本发明涉及合成伊伐布雷定的方法，其从按照本发明的方法制备的式(I)化合物开始，将其按照以上所述的反应顺序转化成式(VIII)化合物。然后将式(VIII)化合物按照现有技术(Tetrahedron1973,29,pp73-76)的教导，通过在碱性介质中进行分子内环化反应转化成式(III)化合物，然后将所述式(III)化合物按照EP0534859中描述的方法转化成伊伐布雷定。
用以下实施例阐释本发明。
熔点用B-545熔点仪(电压230VAC,频率50/60Hz,最大功率220W)测定。
所用缩写词列表
DMAC:N,N-二甲基乙酰胺
m.p:熔点
THF:四氢呋喃
实施例
实施例1:(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈
制备5g4-溴-1,2-二甲氧基苯(3.31mL,23mmol)、3.2g丙烯腈(3.9mL,60mmol,2.6eq.)、2.3g乙酸钠(27.6mmol,1.2eq.)、7.4g四丁基溴化铵(23mmol,1eq.)、0.7g三(邻甲苯基)膦(2.3mmol,0.1eq.)和4.9g5%钯碳(2.3mmol,0.1eq.)在25mLDMAC中的混合物。将黑色的悬浮液在回流下搅拌12小时。使反应混合物降至室温并过滤。将固体残余物用甲苯冲洗两次。将滤液合并然后减压蒸发。将反应粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂:甲基环己烷:乙酸乙酯6:4)得到1.4g预期产物。
收率=33%
m.p.=92-99℃
实施例2:3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈
向1g(5.3mmol)(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈在9.3mL吡啶和2.8mL甲醇中的溶液中每次少量地加入0.24gNaBH4(6.3mmol,1.2eq.)。将反应混合物加热回流9小时。冷却至室温后，将反应混合物加入到9mL37%盐酸在24g冰中的溶液中。将溶液用二氯甲烷萃取两次。收集有机相并减压蒸除溶剂得到0.82g红棕色的油，其在放置后结晶。
收率=82%
m.p.=47-48℃
实施例3:3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈
根据出版物J.Chem.Soc.,PerkinTransI1985,2151-2154中关于制备3-(2-溴-5,6-二甲氧基苯基)丙腈所述的方法制备标题化合物:
向21g3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈、10.3g乙酸钠和400mL乙酸的混合物中加入20gBr2的50mL乙酸溶液。将形成的反应混合物搅拌过夜然后倒入水中并用苯萃取。将有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将反应粗产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂:苯)，将得到的产物用乙醇重结晶得到19.3g预期产物。
收率=65%
m.p.:78-80℃
实施例4:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
参照Tetrahedron1973,29,pp73-76
向NaNH2溶液(从200mL液NH3和1gNa制备)(催化剂:FeCl3)中分多次加入5.4g3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除过量的NH3后，分多次加入2gNH4Cl和200mL水。收集形成的灰色结晶并用乙醇重结晶得到2.38g预期产物。
收率=74%
m.p.=84-85℃
实施例5:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
参照EP0534859
步骤1:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺盐酸盐
将312mL1M硼烷/THF复合物溶液在室温及搅拌的条件下滴加到25g3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的250mLTHF溶液中并使其接触12小时;然后加入200mL乙醇并搅拌1小时。滴加100mL3.3NHCl的乙醚溶液。得到27.7g预期产物。
收率=90%
m.p.=205℃
步骤2:(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)氨基甲酸乙酯
将1.5mL氯甲酸乙酯倒入3.4g步骤1获得的化合物在4.5mL三乙胺和50mL二氯甲烷中的悬浮液中并在室温及搅拌的条件下放置过夜;然后用水和1N盐酸洗涤。干燥并蒸发溶剂至干。得到3.2g油状的预期产物。收率=80%
步骤3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
将3.2g步骤2获得的化合物溶于30mLTHF并将其加入到0.9gLiAlH4的20mLTHF悬浮液中。回流1小时30分钟，然后用0.6ml水和0.5mL20%氢氧化钠溶液水解，最后加入2.3mL水。然后将无机盐滤出，用THF冲洗然后将得到的滤液蒸发至干。得到2.3g预期的化合物。
收率=92%
实施例6:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
参照EP0534859
将3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺与等摩尔量的(d)樟脑磺酸在乙醇中反应。真空蒸除溶剂后，将盐首先用乙酸乙酯重结晶，然后用乙腈重结晶，直至获得的目标对映体的光学纯度大于99%(通过HPLC在柱上评估)。
实施例7:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
参照EP0534859
将实施例6获得的(d)樟脑磺酸盐的乙酸乙酯溶液用氢氧化钠调至碱性pH，然后分离有机相，洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
将由5.6g碳酸钾、2.2g上述胺的100mL丙酮溶液和4g3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮组成的混合物回流18小时。
真空蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯然后用3N盐酸萃取。
将分离的水相用氢氧化钠调至碱性pH后用乙酸乙酯萃取。洗涤至中性后用MgSO4干燥，真空蒸发得到4.5g油，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物作为洗脱剂。
收率=64%
实施例8:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
参照EP0534859
将5g3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的50mL冰乙酸溶液在Parr装置中在4.9巴的氢气压下、在1g10%氢氧化钯的存在下室温氢化24小时。滤出催化剂，蒸除溶剂，然后向干的残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)的混合物作为洗脱剂。
用乙酸乙酯重结晶后，得到2g预期的化合物。
收率=40%
m.p.=101-103℃

Claims (14)

1.合成式(I)化合物的方法:
其特征在于将式(IX)的化合物:
与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂选自乙酸钯(II)、钯碳和氯化钯。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂是钯碳。
4.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体选自三苯基膦和三(邻甲苯基)膦。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体是三(邻甲苯基)膦。
6.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱选自三乙胺、乙酸钠、碳酸钠和碳酸钾。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱是乙酸钠。
8.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂选自四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂是四丁基溴化铵。
10.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
12.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于式(IX)化合物向式(I)化合物的转化在100℃至170℃的温度下进行。
13.制备式(VIII)化合物的方法，其特征在于，
将式(IX)的化合物:
与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物，
将得到的式(I)化合物随后通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
14.合成伊伐布雷定、其可药用盐和其水合物的方法，其特征在于:
将式(IX)的化合物:
与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物，
将得到的式(I)化合物随后通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
随后将式(VIII)化合物转化成伊伐布雷定，其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。
CN201310548260.8A 2012-11-08 2013-11-07 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 Expired - Fee Related CN103804225B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR12/60576 2012-11-08
FR1260576A FR2997696B1 (fr) 2012-11-08 2012-11-08 Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103804225A CN103804225A (zh) 2014-05-21
CN103804225B true CN103804225B (zh) 2016-02-17

Family

ID=47598957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310548260.8A Expired - Fee Related CN103804225B (zh) 2012-11-08 2013-11-07 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8779122B2 (zh)
EP (1) EP2730562B1 (zh)
JP (2) JP6058519B2 (zh)
KR (1) KR20140059731A (zh)
CN (1) CN103804225B (zh)
AR (1) AR093373A1 (zh)
AU (1) AU2013245452C1 (zh)
BR (1) BR102013028259A2 (zh)
CA (1) CA2831289C (zh)
CY (1) CY1116253T1 (zh)
DK (1) DK2730562T3 (zh)
EA (1) EA027080B1 (zh)
ES (1) ES2539618T3 (zh)
FR (1) FR2997696B1 (zh)
GE (1) GEP20156308B (zh)
HK (2) HK1193408A1 (zh)
HR (1) HRP20150570T1 (zh)
HU (1) HUE026525T2 (zh)
JO (1) JO3189B1 (zh)
MA (1) MA35147B1 (zh)
MD (1) MD4392C1 (zh)
ME (1) ME02120B (zh)
MX (1) MX355590B (zh)
MY (1) MY159701A (zh)
NZ (1) NZ616768A (zh)
PL (1) PL2730562T3 (zh)
PT (1) PT2730562E (zh)
RS (1) RS53993B1 (zh)
SA (1) SA113350005B1 (zh)
SG (1) SG2013077235A (zh)
SI (1) SI2730562T1 (zh)
TW (1) TWI488833B (zh)
UA (1) UA118008C2 (zh)
UY (1) UY35108A (zh)
WO (1) WO2014072640A1 (zh)
ZA (1) ZA201308001B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN105541605A (zh) * 2016-02-04 2016-05-04 扬州大学 一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘的合成方法
CN117838881A (zh) 2017-08-31 2024-04-09 第一三共株式会社 制备抗体-药物缀合物的新方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2303919A1 (de) * 1972-01-28 1973-08-02 Nisshin Flour Milling Co Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten
CN102464595A (zh) * 2010-11-17 2012-05-23 山东新时代药业有限公司 一种伊伐布雷定中间体的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753692B2 (ja) * 1990-10-30 1995-06-07 工業技術院長 芳香族カルボン酸エステル類の製造方法
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4333711A1 (de) * 1993-10-02 1995-04-06 Hoechst Ag 2,4,5-Trihalogenzimtsäurenitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10159270A1 (de) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Arylierung von Olefinen
WO2005123662A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Modified heck reaction
CN101407474B (zh) * 2008-11-18 2011-12-14 东华大学 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法
JP5435127B2 (ja) 2010-05-06 2014-03-05 株式会社島津製作所 材料試験機
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2303919A1 (de) * 1972-01-28 1973-08-02 Nisshin Flour Milling Co Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten
CN102464595A (zh) * 2010-11-17 2012-05-23 山东新时代药业有限公司 一种伊伐布雷定中间体的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A HIGHLY EFFICIENT VERSION OF THE PALLADIUM-CATALYSED ARYLATION OF ALKENES WITH ARYL BROMIDES;ALWYN SPENCER;《Journal of Organometallic Chemistry》;19831231;第258卷;101-108页 *
Syntheses of (±) -Tetrahydropalmatine and Spirobenzyl isoquinolines by Thermolysis of Benzocyclobutene Derivatives;Tetsuji Kametani等;《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I》;19851231(第10期);2151-2154 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2730562A1 (fr) 2014-05-14
MD20130082A2 (en) 2014-05-31
HK1198159A1 (zh) 2015-03-13
MD4392C1 (ro) 2016-08-31
EP2730562B1 (fr) 2015-03-25
ZA201308001B (en) 2014-07-30
AU2013245452B2 (en) 2017-02-16
SG2013077235A (en) 2014-06-27
ES2539618T3 (es) 2015-07-02
CY1116253T1 (el) 2017-02-08
RS53993B1 (en) 2015-10-30
TW201418197A (zh) 2014-05-16
UA118008C2 (uk) 2018-11-12
DK2730562T3 (en) 2015-06-29
SA113350005B1 (ar) 2015-12-06
AR093373A1 (es) 2015-06-03
JP6058519B2 (ja) 2017-01-11
ME02120B (me) 2015-10-20
KR20140059731A (ko) 2014-05-16
EA027080B1 (ru) 2017-06-30
EA201301136A2 (ru) 2014-05-30
AU2013245452A1 (en) 2014-05-22
PL2730562T3 (pl) 2015-08-31
FR2997696A1 (fr) 2014-05-09
MA35147B1 (fr) 2014-06-02
GEP20156308B (en) 2015-06-25
CA2831289C (en) 2016-02-09
UY35108A (es) 2014-05-30
NZ616768A (en) 2015-02-27
FR2997696B1 (fr) 2014-12-05
CN103804225A (zh) 2014-05-21
SI2730562T1 (sl) 2015-07-31
CA2831289A1 (en) 2014-05-08
MX2013012858A (es) 2014-08-07
AU2013245452C1 (en) 2017-06-22
JP2014114275A (ja) 2014-06-26
PT2730562E (pt) 2015-05-20
HUE026525T2 (en) 2016-06-28
EA201301136A3 (ru) 2014-07-30
HK1193408A1 (zh) 2014-09-19
BR102013028259A2 (pt) 2014-10-07
WO2014072640A1 (fr) 2014-05-15
US20140128598A1 (en) 2014-05-08
US8779122B2 (en) 2014-07-15
HRP20150570T1 (en) 2015-07-03
JP2016047837A (ja) 2016-04-07
MD4392B1 (ro) 2016-01-31
MY159701A (en) 2017-01-13
JO3189B1 (ar) 2018-03-08
TWI488833B (zh) 2015-06-21
MX355590B (es) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103804225B (zh) 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
CN103848757B (zh) 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用
CN103724228B (zh) 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用
TWI500596B (zh) 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1198159

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1198159

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160217

Termination date: 20191107

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee