KR20140059731A - (2e)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴의 신규한 합성 방법, 및 이바드라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에 대한 적용 - Google Patents

(2e)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴의 신규한 합성 방법, 및 이바드라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에 대한 적용 Download PDF

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마리아 델 필라르 카란자
아란다 마리아 이자벨 가르시아
조세 로렌조 곤잘레즈
프레데릭 산체즈
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 합성에 대한 적용에 관한 것이다:

Description

(2E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴의 신규한 합성 방법, 및 이바드라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에 대한 적용{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (2E)-3-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)PROP-2-ENENITRILE, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 (2E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴의 합성 방법 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에 대한 이의 적용에 관한 것이다:
Figure pat00001
.
본 발명의 방법에 따라 수득되는 화학식 (I)의 화합물은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물로 전환될 수 있는, 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 합성에 유용하다:
Figure pat00002
.
이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 보다 특히 이의 염산염은, 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥 특성을 가지고 있으며, 이러한 특성은 이들 화합물이 심근허혈증의 다양한 임상학적 상황, 예컨대 협심증, 심근경색 및 관련된 심전도장애의 치료 또는 예방, 및 또한 심전도장애, 특히 상심실 심전도장애를 포함하는 다양한 병리학, 및 심부전에서 유용하게 한다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 보다 특히 이의 염산염의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서는 하기 화학식 (III)의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴로부터 출발하여,
화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고,
Figure pat00003
,
화학식 (IV)의 화합물을 분리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,
Figure pat00004
,
화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
Figure pat00005
,
이를 촉매 수소화시켜 이의 염산염으로 후속적으로 전환되는 이바브라딘을 수득하는, 이바브라딘의 제법을 기재하고 있다:
Figure pat00006
,
Figure pat00007
.
하기 화학식 (VIII)의 (3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴로부터 출발하는 화학식 (III)의 화합물의 제조가 문헌[Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76]에 기재되어 있다:
Figure pat00008
.
따라서, 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (VIII)의 화합물의 전구체가 이바브라딘의 합성에서 중요한 중간체이다.
특허 출원 DE 2 303 919호는 3,4-디메톡시벤즈알데하이드로부터 출발하는, 수득율 74%의 화학식 (I)의 화합물의 제조를 기재하고 있다.
이바브라딘 및 이의 염의 산업적 가치에 비추어, 우수한 수율로 (2E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴이 수득될 수 있게 하는 효과적인 방법을 찾는 것이 필수적이었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서,
하기 화학식 (IX)의 화합물이 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 상전환제의 존재 하에 아크릴로니트릴과 커플링 반응하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00009
,
Figure pat00010
.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 팔라듐 촉매 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, 팔라듐(II) 아세테이트, 탄소상 팔라듐, 및 팔라듐(II) 클로라이드가 언급될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 리간드 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, 트리페닐포스파인 및 트리(o-톨릴)포스파인이 언급될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 리간드는 트리(o-톨릴)포스파인이다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 염기 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, 트리에틸아민, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트가 언급될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 염기는 소듐 아세테이트이다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 상전환제 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드가 언급될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 상전환제는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 유기 용매 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, N,N-디메틸아세트아미드 및 N,N-디메틸포름아미드가 언급될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환은 바람직하게는 100℃ 내지 170℃(경계값 포함)의 온도에서 수행된다.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 따라 제조되는, 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하는 화학식 (VIII)의 화합물의 합성 방법으로서,
Figure pat00011
,
상기 화학식 (I)의 화합물이 환원 반응에 의해 하기 화학식 (X)의 화합물로 전환되고,
Figure pat00012
,
상기 화학식 (X)의 화합물이 브롬화 반응에 의해 하기 화학식 (VIII)의 화합물로 전환되는 것을 특징으로 하는 화학식 (VIII)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure pat00013
.
화학식 (I)의 화합물상에 수행되는 환원 반응은 상응하는 브롬화된 화합물에 대해 특허 출원 CN 101 407 474호 및 출판물[J. Chem . Res . 2009 (7), 420-422]에 기재된 조건 하에서 수행될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물상에 수행된 브롬화 반응은 유사한 화합물에 대해 출판물[J. Chem . Soc ., Perkin Trans I 1985, 2151-2154] 및 [J. Chem . Soc ., Perkin Trans I 1991, 1749-1754]에 기재된 조건 하에서 수행될 수 있다.
또한, 아세트산 중의 디브로민의 존재 하에서, 화학식 (X)의 화합물에 대해서 수행되는 브롬화 반응에 의한 수득율 48%의 화학식 (VIII)의 화합물의 제조는 문헌[J. Org . Chem 1972, vol. 37, no. 21, pp 3374-3376]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되고 전술한 반응 시퀀스(sequence)에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환되는 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하는 이바브라딘의 합성 방법에 관한 것이다. 이어서 화학식 (VIII)의 화합물은 염기성 매질 중에서 분자내 고리화 반응에 의해 선행 기술(Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76)의 교시에 따라 화학식 (III)의 화합물로 전환되고, 상기 화학식 (III)의 화합물은 이어서 EP 0 534 859호에 기재된 방법에 따라 이바브라딘으로 전환된다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
융점은 BUCHI B-545 Melting Point Apparatus(Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220W)를 사용하여 측정되었다.
사용된 약어의 리스트
DMAC: N,N-디메틸아세트아미드
m.p: 융점
THF: 테트라하이드로퓨란
실시예 1 : (2 E )-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 프로프 -2- 엔니트릴
25mL의 DMAC 중의 5g의 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠(3.31mL, 23mmole), 3.2g의 아크릴로니트릴(3.9mL, 60mmole, 2.6eq.), 2.3g의 소듐 아세테이트(27.6mmole, 1.2eq.), 7.4g의 테트라부틸암모늄 브로마이드(23mmole, 1eq.), 0.7g의 트리(o-톨릴)포스파인(2.3mmole, 0.1eq.) 및 4.9g의 탄소상 팔라듐 5%(2.3mmole, 0.1eq.)의 혼합물을 제조하였다. 블랙 현탁액(black suspension)을 12시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌렸고 여과하였다. 고체 잔류물을 톨루엔으로 두 번 세정하였다. 여과액을 합하고 감압하에서 증발시켰다. 조반응 생성물을 실리카 칼럼상에서 정제하여(용리제: 메틸사이클로헥산:에틸 아세테이트 6:4) 1.4g의 예상된 생성물을 수득하였다.
수율 = 33%
m.p. = 92-99℃
실시예 2 : 3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 프로판니트릴
9.3mL의 피리딘 및 2.8mL의 메탄올 중의 1g(5.3mmole)의 (2E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-엔니트릴의 용액에 조금씩, 0.24g의 NaBH4(6.3mmole, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 9시간 동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 24g의 얼음 중의 9mL의 37%의 염산 용액에 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기상을 수집하였고 용매를 감압하에서 증발시켜 결정화하는 0.82g의 레드-브라운 오일(red-brown oil)을 수득하였다.
수율 = 82%
m.p. = 47-48℃
실시예 3 : 3-(2- 브로모 -4,5- 디메톡시페닐 ) 프로판니트릴
표제 화합물의 제조는 3-(2-브로모-5,6-디메톡시페닐)프로판니트릴)의 제조에 대한 출판물[J. Chem . Soc ., Perkin Trans I 1985, 2151-2154]에 기재된 절차에 기초한다:
21g의 3-(3,4-디메톡시페닐)프로판니트릴, 10.3g의 소듐 아세테이트 및 400mL의 아세트산의 혼합물에, 50mL의 아세트산 중의 20g의 디브로민을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였고 이어서 물에 붓고 벤젠으로 추출하였다. 유기상을 소듐 티오설페이트 수용액, 이어서 물로 세정하였고, 소듐 설페이트로 건조시켰으며 감압하에서 농축시켰다. 조반응 생성물을 실리카 칼럼상에 정제(용리제: 벤젠)하였고, 수득한 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 19.3g의 예상된 생성물을 수득하였다.
수율 = 65%
m.p.: 78-80℃
실시예 4 : 3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
문헌[Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76]에 기초함
200mL의 액체 NH3 및 1g의 Na(촉매: FeCl3)로부터 출발하여 제조된, NaNH2의 용액에 5.4g의 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴을 여러 번 나누어 첨가하였고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 NH3를 증발시킨 후에, 2g의 NH4Cl 및 200mL의 물을 여러 번 나누어 첨가하였다. 형성된 회색 결정체를 수집하였고 에탄올로부터 재결정화하여 2.38g의 예상된 생성물을 수득하였다.
수율 = 74%
m.p. = 84-85℃
실시예 5 : 3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민
EP 0 534 859호에 기초함
단계 1: 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민 염산염
주위 온도에서 교반하면서, 250mL의 THF 중의 25g의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴 용액에, THF와 착화된 보레인의 312mL의 몰용액을 적가하였고, 12시간 동안 접촉시킨 채로 두었고; 이어서 200mL의 에탄올을 첨가하였고 1시간 동안 교반을 수행하였다. 100mL의 3.3N 에터 HCl을 적가하였다. 27.7g의 예상된 생성물을 수득하였다.
수율 = 90%
m.p. = 205℃
단계 2: 에틸 (3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)카바메이트
주위 온도에서 교반하면서, 4.5mL의 트리에틸아민 및 50mL의 디클로로메탄 중의, 단계 1에서 수득한 3.4g의 화합물의 현탁액 내로 1.5mL의 에틸 클로로포르메이트를 붓고 밤새 두었고; 이어서 물, 그리고 1N 염산에 의한 세정을 수행하였다. 건조를 수행하였고 용매를 증발시켜 건조시켰다. 예상된 생성물에 상응하는 3.2g의 오일을 수득하였다.
수율 = 80%
단계 3: 3,4-디메톡시-N-메틸바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민
20mL의 THF 중의 0.9g의 LiAlH4의 현탁액에 30mL의 THF 중에 용해된 단계 2에서 수득한 3.2g의 화합물을 첨가하였다. 1시간 30분 동안 환류를 수행하였고, 이어서 0.6mL의 물 및 0.5mL의 20% 소듐 하이드록사이드 용액, 마지막으로, 2.3mL의 물을 사용하여 가수분해하였다. 이어서 미네랄염을 여과시켰고, THF로 세정하였으며 이어서 수득한 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 2.3g의 예상된 화합물을 수득하였다.
수율 = 92%
실시예 6 : (7 S )-3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민
EP 0 534 859호에 기초함
3,4-디메톡시-N-메틸바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민을 에탄올 중의 등몰량의 (d) 캄포설폰산과 반응시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시킨 후에, 99% 이상의 광학 순도(Chiralcel® OD 칼럼 상에서 HPLC에 의해 평가됨)를 지닌 목표 거울상체를 수득할 때까지 먼저 에틸 아세테이트로부터 이어서 아세토니트릴로부터 염을 재결정화하였다.
실시예 7 : 3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2 H -3- 벤즈아제핀 -2-온
EP 0 534 859호에 기초함
에틸 아세테이트 중의, 실시예 6에서 수득한 (d) 캄포설포네이트염의 용액을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH로 만들었고 이어서 유기상을 분리하였고, 세정하였고, Na2SO4로 건조시켰고 증발시켰다.
이어서 100mL의 아세톤 중의 5.6g의 포타슘 카보네이트, 2.2g의 상기 아민 및 4g의 3-(3-요오도프로필)-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 구성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다.
진공 내에서 용매를 증발시켰고, 에틸 아세테이트 중에 잔류물을 용해시켰고 이어서 3N 염산으로 추출하였다.
분리된 수성상을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH로 만들었고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중성이 될 때까지 세정하고 MgSO4로 건조시킨 후에, 진공 내에서의 증발을 수행하여 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(90/10)의 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼상에 정제되는 4.5g의 오일을 수득하였다.
수율 = 64%
실시예 8 : 3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -3- 벤즈아제핀 -2-온
EP 0 534 859호에 기초함
50mL의 빙초산 중의 5g의 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)-아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 1g의 팔라듐 하이드록사이드 10%의 존재 하에서 주위 온도에서 Parr apparatus에서의 4.9bar의 수소 압력 하에서 24시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과시켰고, 용매를 증발시켰고, 이어서 건조 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 황산 마그네슘 무수물로 건조시켰고, 진공 내 농축을 수행하였고 이어서 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(95/5)의 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 칼럼상에 정제하였다.
에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에, 2g의 예상된 화합물을 수득하였다.
수율 = 40%
m.p. = 101-103℃

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식 (IX)의 화합물이 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 상전환제의 존재 하에 아크릴로니트릴과 커플링 반응하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법:
    Figure pat00014
    ,
    Figure pat00015
    .
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 팔라듐 촉매가 팔라듐(II) 아세테이트, 탄소상 팔라듐, 및 팔라듐(II) 클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 팔라듐 촉매가 탄소상 팔라듐인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 리간드가 트리페닐포스파인 및 트리(o-톨릴)포스파인으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 리간드가 트리(o-톨릴)포스파인인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 염기가 트리에틸아민, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 염기가 소듐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 상전환제가 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 상전환제가 테트라부틸암모늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 유기 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용되는 유기 용매가 N,N-디메틸아세트아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환이 100℃ 내지 170℃(경계값 포함)의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 수득한 화학식 (I)의 화합물이 후속적으로 환원 반응에 의해 하기 화학식 (X)의 화합물로 전환되고, 상기 화합물 (X)는 브롬화 반응에 의해 하기 화학식 (VIII)의 화합물로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00016
    ,
    Figure pat00017
    .
  14. 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물의 합성 방법으로서,
    화학식 (IX)의 화합물이 제 1항의 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환되고,
    화학식 (I)의 화합물이 후속적으로 제 13항에 따른 방법에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환되고,
    화학식 (VIII)의 화합물이 후속적으로 이바브라딘으로 전환되고, 상기 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물로 전환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.

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