CN102464595B - 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 - Google Patents

一种伊伐布雷定中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102464595B
CN102464595B CN201010567434.1A CN201010567434A CN102464595B CN 102464595 B CN102464595 B CN 102464595B CN 201010567434 A CN201010567434 A CN 201010567434A CN 102464595 B CN102464595 B CN 102464595B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethoxy
synthetic method
compound
lithium
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010567434.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102464595A (zh
Inventor
赵志全
卢传广
黄维国
颜凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201010567434.1A priority Critical patent/CN102464595B/zh
Publication of CN102464595A publication Critical patent/CN102464595A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102464595B publication Critical patent/CN102464595B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊伐布雷定的中间体4，5二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷的合成方法，在非质子溶剂中，以化合物3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈为原料，在有机碱和二乙胺共同作用下发生取代反应生成化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，本发明操作简便安全，有较高收率(收率大于75％)和纯度(99％以上)，适合工业化生产。

Description

一种伊伐布雷定中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊伐布雷定中间体4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷的合成。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理和治疗作用，特别是心率减慢的性能，使得这些化合物可以治疗或预防心肌局部缺血的各种临床表现，如心绞痛，心肌梗塞和伴随的节律紊乱，而且还用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。
目前，伊伐布雷定的合成一般是有以下几种：
方法一：
盐酸伊伐布雷定
其中，式(3)R基团代表卤素，二氧戊环，二氧己环等。
方法二：
盐酸伊伐布雷定
其中式(6)R基团代表卤素，二氧戊环，二氧己环等。
由此可知，无论用哪种方法合成伊伐布雷定，式(4)化合物都是不可或缺的。目前，式(4)化合物的合成多采用以下方法合成：
由此可知，式(1)化合物(4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷)是合成盐酸伊伐布雷定的重要中间体。
在欧洲专利说明书EP0534859中描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是盐酸盐的制备方法和其治疗用途。该专利说明书描述了式(1)化合物的合成方法，即以式(2)化合物为原料在-80摄氏度，以液氨为溶剂，在氨基钠的参与下合成式(1)化合物。
该方法的缺点在于反应条件非常苛刻，该反应条件是-80℃的环境下以液氨为溶剂，这样的条件给反应的操作带来了很大的困难和不稳定因素。-80℃需要昂贵的降温设备，以液氨为溶剂难免会发生氨气泄漏，无论对操作者，还是对环境都会造成不小的危害。也正因为其反应条件过于苛刻，难以保证较高的收率和纯度，尤其在工业化操作中，这个工艺的局限性就相当明显了。
鉴于式(1)化合物对于合成盐酸伊伐布雷定的重要性，寻找合成式(1)化合物更安全有效，易操作、高收率的新方法是十分必要的。
发明内容
发明人针对现有技术中普遍存在的反应条件苛刻，需要特殊的实验设备，操作过程困难、收率和纯度低等缺陷，经过广泛深入的研究和摸索，提供一种既操作简便安全，又具有较高收率(收率大于75％)和纯度(99％以上)的方法，该方法适合工业规模的生产应用。
本发明通过以下技术方案实现：
在非质子溶剂中，以式(2)化合物3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈为原料，在有机碱和二乙胺共同作用下发生取代反应合成式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，反应式如下:
其中有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、正己基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅胺基锂中的一种。优选正丁基锂、苯基锂或二异丙基胺基锂的一种。
在该方案中发明人通过反复对比实验认为，采用非质子溶剂的效果明显优于质子溶剂，可能因为质子溶剂会与式(2)化合物中活泼氢产生竞争，中和了反应液的有机碱和二乙胺，使得该反应无法有效进行，所以本发明选用在非质子溶剂中进行，并且要保持无水操作，本发明涉及的非质子溶剂优选四氢呋喃(THF)、正己烷、正庚烷。
关于非质子溶剂的用量，经过本发明人的研究发现，非质子溶剂与(2)化合物合适的比例优选10-5ml：1g，溶剂过少会使反应温度不好控制，从而影响纯度与收率，溶剂过多会稀释反应物料，影响反应速度，也会造成溶剂的浪费。
经过研究发现，本发明技术方案所述的有机碱可能与二乙胺有协同作用。实验证明，单纯使用其中的一种参与反应时，反应速度有明显降低，反应持续4h后TLC检测仍有式(2)化合物存在，且生成杂质点，其收率及纯度都达不到理想要求。只有二者以合适的比例共同参与反应方可达到较高的收率与纯度。二者混合时有大量的热量放出，所以在添加二乙胺时应采用滴加的方式，温度控制在-25℃以下即可。
有机碱与式(2)化合物合适的摩尔比优选4～2：1，二乙胺与式(2)化合物合适的摩尔比优选4～2：1。过高或者过低比例均影响反应速度与收率。
本发明涉及的反应温度为-50℃～-20℃，优选-45℃～-25℃。
经过研究发现，由该方法合成式(1)化合物反应速度较快，0.5h至1.5h便可反应完全，本发明涉及TLC检测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1。
为了提高式(1)化合物的纯度，对式(1)化合物进行重结晶即可。溶剂优选醇类溶剂，如乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种。
根据本发明的方法获得的式(1)化合物具有大于75％的收率和99％以上的纯度，尤其适合实验室及工业规模的应用。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
在氮气保护下,将70ml四氢呋喃、60ml正丁基锂的环己烷溶液(2.0mol/L)加入反应瓶中，搅拌降温至-30℃后，控制温度为-30℃滴加10ml二乙胺，滴加完毕搅拌反应0.5-1h，滴加溶有10g3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的四氢呋喃溶液40ml，控制温度-30℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，反应完全后，滴加60ml15％的盐酸淬灭反应，搅拌5min后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥5-8h，过滤，蒸干得粗品，2倍于粗品的无水乙醇(w/v)重结晶，得式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，收率为82％，纯度为99.5％(液相检测)。
实施例2
在氮气保护下,将70ml四氢呋喃、80ml二异丙基胺基锂的环己烷溶液(1.5mol/L)加入反应瓶中，搅拌降温至-35℃后，控制温度为-35℃滴加11ml二乙胺，滴加完毕搅拌反应0.5-1h，滴加溶有10g3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的四氢呋喃溶液40ml，控制温度-35℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，反应完全后，滴加60ml15％的盐酸淬灭反应，搅拌5min后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥5-8h，过滤，蒸干得粗品，3倍于粗品的异丙醇(w/v)重结晶，得式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，收率为80％，纯度为99.2％(液相检测)。
实施例3
在氮气保护下,将70ml正己烷、60ml苯基锂的四氢呋喃溶液(2.0mol/L)加入反应瓶中，搅拌降温至-45℃后，控制温度为-45℃滴加12.5ml二乙胺，滴加完毕搅拌反应0.5-1h，滴加溶有10g3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的四氢呋喃溶液40ml，控制温度-45℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，反应完全后，滴加60ml15％的盐酸淬灭反应，搅拌5min后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥5-8h，过滤，蒸干得粗品，2倍于粗品的无水乙醇(w/v)重结晶，得式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，收率为80.5％，纯度为99.1％(液相检测)。
实施例4
在氮气保护下,将70ml四氢呋喃、72ml正丁基锂的环己烷溶液(2.0mol/L)加入反应瓶中，搅拌降温至-25℃后，控制温度为-25℃滴加10ml二乙胺，滴加完毕搅拌反应0.5-1h，滴加溶有10g3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的四氢呋喃溶液40ml，控制温度-25℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，反应完全后，滴加60ml15％的盐酸淬灭反应，搅拌5min后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥5-8h，过滤，蒸干得粗品，3倍于粗品的正丙醇(w/v)重结晶，得式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，收率为85％，纯度为99.25％(液相检测)。
实施例5
在氮气保护下,将85ml正庚烷、60ml苯基锂的四氢呋喃溶液(2.0mol/L)加入反应瓶中，搅拌降温至-30℃后，控制温度为-30℃滴加9ml二乙胺，滴加完毕搅拌反应0.5-1h，滴加溶有10g3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的四氢呋喃溶液40ml，控制温度-30℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，TLC检测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，反应完全后，滴加60ml15％的盐酸淬灭反应，搅拌5min后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥5-8h，过滤，蒸干得粗品，2倍于粗品的无水乙醇(w/v)重结晶，得式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氢基-苯并环己烷，收率为79％，纯度为99.4％(液相检测)。

Claims (5)

1.一种伊伐布雷定中间体4，5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷的合成方法，步骤如下：
在非质子溶剂中，以式(2)化合物3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈为原料，在强有机碱和二乙胺共同作用发生取代反应生成式(1)化合物4，5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷，反应式如下：
所述的强有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、苯基锂、正己基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅胺基锂中的一种；
所述的强有机碱与3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的摩尔比为4～2∶1；
所述的二乙胺与3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的摩尔比为4～2∶1；
反应温度为-45℃～-25℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的强有机碱为正丁基锂、苯基锂或二异丙基胺基锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的非质子溶剂为四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的非质子溶剂与3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的比例为10～5ml∶1g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于生成的化合物4，5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷用乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种重结晶纯化。
CN201010567434.1A 2010-11-17 2010-11-17 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 Active CN102464595B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010567434.1A CN102464595B (zh) 2010-11-17 2010-11-17 一种伊伐布雷定中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010567434.1A CN102464595B (zh) 2010-11-17 2010-11-17 一种伊伐布雷定中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102464595A CN102464595A (zh) 2012-05-23
CN102464595B true CN102464595B (zh) 2015-02-25

Family

ID=46068758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010567434.1A Active CN102464595B (zh) 2010-11-17 2010-11-17 一种伊伐布雷定中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102464595B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2997696B1 (fr) * 2012-11-08 2014-12-05 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2999178B1 (fr) * 2012-12-06 2014-11-28 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103012268B (zh) * 2013-01-05 2015-02-25 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103001A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 N.V. Organon Tricyclic heterocyclic derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010103001A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 N.V. Organon Tricyclic heterocyclic derivatives

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene;Zhao Sheng Yin等;《Journal of Chemical Research》;20091231;第7卷;第420-422页 *
Directed lithiation of chlorobenzenes;Masatomo Iwao等;《Journal of organic chemistry》;19901231;第55卷;第3622-3627页 *
Facile synthesis of 4-substituted 3a,4,5,9b-tetrahydrobenz[e]isoindoline;Paull, Kenneth D.等;《Journal of Organic Chemistry》;19721231;第37卷(第21期);第3374-3376页 *
Nitrile anion cylizaitions;Fraser F.Fleming等;《Tetrahedron》;20021231;第58卷;第1-23页 *
Some new aspects of benzyne and radical mediated cyclisations;S V KESSAR等;《Proc. Indian Acad. Sci.》;19880430;第100卷;第217-222页 *
Syntheses of heterocyclic compounds. CDXCIV. Total synthesis of (+-)-xylopinine by thermolysis;Kametani, T.等;《Tetrahedron》;19731231;第29卷(第1期);第73-76页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102464595A (zh) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910679B (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
EP1910325B1 (en) New pharmaceutical compounds
CN102464595B (zh) 一种伊伐布雷定中间体的合成方法
NZ570533A (en) Compounds useful as Selective androgen receptor modulators (SARM), in particular (2S)-3-(4-cyano-3-fluorophenoxy)-N-(4-cyano-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide useful in hormonal therapy
AU2006245812A1 (en) Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JP5266010B2 (ja) ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物
WO2015056663A1 (ja) ４－アミノメチル安息香酸誘導体
KR20150140871A (ko) 프라수그렐 염의 결정형
CN103483269A (zh) 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
EP2516383B1 (en) New aminotetraline derivatives
CN107056695A (zh) 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
EP3970699A1 (en) Composition for caspase inhibitor prodrug injection
CN103450005B (zh) 一种氯吡格雷及其中间体α-溴代邻氯苯乙酸和α-噻吩乙胺基取代乙酸盐酸盐的制备方法
CN105130949B (zh) 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
CN104693071A (zh) 一种n- 羟基-n’- 苯基辛二酰胺制备方法
CN105175355B (zh) 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法
CN108033990A (zh) 地塞米松中间体的制备方法
EP2562151A1 (en) Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates
CN102838533A (zh) 一种罗氟司特的制备方法及其关键中间体
CN103360337B (zh) 一种2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法
CN107235853A (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
CN106117118A (zh) 一种盐酸布比卡因的制备工艺
CN101475511B (zh) 一种3,4-二甲氧基苯乙腈的合成方法
CN102898401B (zh) 一种普拉克索的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant