BR102013028259A2 - Processo para a síntese de (2e)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enenitrila, e aplicações na síntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
RESUMO Patente de Invenção: "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (2E)-3-(3,4-DIMETOXIFENIL)PROP-2-ENENITRILA, E APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL". A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (I) Aplicação na síntese da ivabradina, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (2E)-3-(3,4-DIMETOXIFENIL)PROP-2-ENENITRILA, E APLICAÇÕES NA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL".
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de
(2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enenitrila de fórmula (I):
XT (i)
MeO ^—
e a sua aplicação na síntese de ivabradina e seus sais sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
O composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção é útil na síntese da ivabradina de fórmula (II):
OMe
(Π)
ou 3-{3[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil) amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1.3.4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, que pode ser convertido em um sal de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul
fúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido canfórico e em seus hidratos.
A ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceuti
camente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, tem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicardíacas tornando aqueles compostos úteis no tratamento ou preven10
ção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio tais como angina pectoris, infarto do miocárdio, e distúrbios rítmicos associados e também em várias patologias envolvendo distúrbios rítmicos, especialmente distúrbios rítmicos supraventriculares e na insuficiência cardíaca.
A preparação e uso terapêutico da ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, estão descritos no relatório de patente europeu EP 0 534 859.
Aquele relatório de patente descreve a preparação da ivabradina partindo de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila de fórmula (III):
MeO
MeO
N
(ΙΠ)
que é convertida no composto de fórmula (IV):
OMe
OMe
(IV)
que é resolvido com o composto de fórmula (VI):
MeO
MeO
(VI)
para produzir o composto de fórmula (VII):
OMe
(W)
cuja hidrogenação catalítica produz ivabradina, que é então convertida no seu cloridrato. A preparação do composto de fórmula (III) partindo de (3(2- bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila de fórmula (VIII) está descrito em Tetrahedron 1973, 29, pp. 73-76:
Me0'^í'vv-''\^CN
JL X <vm)
MeO "— Br
O composto de fórmula (I), um precursor do composto de fórmuIa (VII), é consequentemente um intermediário fundamental na síntese da ivabradina.
O pedido de patente DE 2 303 919 descreve a preparação do composto de fórmula (I) partindo de 3,4-dimetoxibenzaldeído, com um rendimento de 74%.
Tendo em vista o valor industrial da ivabradina e seus sais, tor
nou-se imperativo descobrir um processo efetivo permitindo que a (2E)-3- (3,4-dimetoxifenil)prop-2-enenitrila de fórmula (I) fosse obtida com um excelente rendimento.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (I):
MeO
MeO'
caracterizado pelo fato do composto de fórmula (IX):
MeO^ ^ ^Br
Xr
(IX)
MeO'
ser submetido a uma reação de acoplamento com acrilonitrila na presença de um catalisador de paládio, um ligante, uma base e um agente transferidor de fase em um solvente orgânico para produzir o composto de fórmula (I).
Dentre os catalisadores de paládio que podem ser usados para
efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) pode ser mencionado, sem implicar em qualquer limitação, acetato de paládio (II), paládio em carbono e cloreto de paládio (II).
O catalisador de paládio preferencialmente usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I), é paládio em carbono.
Dentre os Iigantes que podem ser usados para efetuar a conver
são do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I), pode ser mencionado, sem implicar qualquer limitação, trifenilfosfina e tri(o-tolil)fosfina.
O Iigante preferencialmente usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) é a tri(o-tolil)fosfina.
Dentre as bases que podem ser usadas para efetuar a conver
são do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I), pode ser mencionado, sem implicar qualquer limitação, trimetilamina, acetato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.
A base preferencialmente usada para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) é o acetato de sódio.
Dentre os agentes transferidores de fase que podem ser usados para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) , pode ser mencionado, sem implicar qualquer limitação, brometo de tetrabutilamônio e cloreto de tetrabutilamônio.
O agente transferidor de fase preferencialmente usado para efe
tuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) é o brometo de tetrabutilamônio.
Dentre os solventes orgânicos que podem ser usados para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I), pode ser mencionado, sem implicar qualquer limitação, A/,A/-dimetilacetamida e A/.A/-dimetilformamida.
O solvente orgânico preferencialmente usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) é a N,Ndimetilacetamida.
A conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fór
mula (I) é efetuada a uma temperatura preferencialmente entre 100°C e 170°C, inclusive. A presente invenção refere-se também a um processo para a síntese do composto de fórmula (VIII) partindo do composto de fórmula (I), preparado de acordo com o processo descrito anteriormente neste relatório, caracterizado pelo fato do referido composto de fórmula (I):
MeO MeO'
ser convertido no composto de fórmula ) (X):
MeO.
MeO
(I)
(X)
através de uma reação de redução,
cujo composto é convertido no composto de fórmula (VIII)
Me0'^í'vv-''\^CN
JL X <vm)
MeO "— Br
através de uma reação de bromação.
A reação de redução efetuada no composto de fórmula (I) pode ser realizada sob as condições descritas para o composto bromado no pedido de patente CN 101 407 474 e na publicação J. Chem. Res. 2009 (7), 420- 422.
A preparação do composto de fórmula (VIII) através de uma reação de bromação efetuada no composto de fórmula (X), na presença de dibromo em ácido acético, foi descrita também em J. Org. Chem 1972, vol. 37, no. 21, ppp. 3374-3376, com um rendimento de 48%.
A presente invenção refere-se também a um processo de síntese da ivabradina partindo de um composto de fórmula (I) preparado de acordo com o processo da invenção e convertido no composto de fórmula (VIII) de com a sequencia de reação descrita anteriormente neste relatório. O composto de fórmula (VIII) seguindo o ensinamento da técnica anterior (Tetrahedron 1973, 29, pp. 73-76) através de uma reação de ciclização intramoIecular em um meio básico, sendo então o referido composto de fórmula (III) convertido a ivabradina de acordo com o processo descrito na EP 0 534 859. Os exemplos a seguir ilustram a invenção.
Os pontos de fusão foram determinados usando um BÜCHI B
545 Melting Point Apparatus (Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Potência max. 220W).
Lista de abreviações usadas DMAC: A/,A/-dimetilacetamida p.f.: ponto de fusão
THF: tetra-hidrofurano
Exemplo 1: (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enenitrila
É preparada uma mistura de 5 g de 4-bromo-1,2-dimetoxibenzeno (3,31 ml, 23 mmols), 3,2 g de acrilonitrila (3,9 ml. 60 mmols, 2,6 eq.), 2,3 g de acetato de sódio (27,6 mmols, 1,2 eq.), 7,4 g de brometo de tetrabutilamônio (2,3 mmols, 0,1 eq.) em 25 ml de DMAC. A suspensão preta é agitada ao refluxo por 12 horas. A mistura reacional é resfriada até temperatura ambiente e filtrada. O resíduo sólido é enxaguado duas vezes com tolueno. Os filtrados são combinados e evaporados sob pressão reduzida. O produto de reação bruto é purificado em uma coluna de sílica (eluente: metilciclohexano:acetato de etila 6:4) para produzir 1,4 g do produto esperado. Rendimento = 33% p.f. = 92-99°C Exemplo 2: 3-(3,4-dimetoxifenil)propanonitrila A uma solução de 1 g (5,3 mmols) de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)
prop-2-enenitrila em 9,3 ml de piridina e 2,8 ml de metanol é adicionado, pouco a pouco, 0,24 g de NaBH4 (6,3 mmols, 1,2 eq.). A mistura reacional é aquecida ao refluxo por 9 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional é adicionada a uma solução de 9 ml de ácido clorídrico a 30 37% em 24 g de gelo. A solução é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas são coletadas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,82 g de um óleo vermelho-marrom que cristaliza. Rendimento = 82% p.f. = 47-48°C Exemplo 3: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila
A preparação do composto título é baseada no procedimento descrito na publicação J. Chem. Soc., Perkin Trans 11985, 2151-2154 para preparação de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila:
A uma mistura de 21 g de 3-(3,4-bromo-4,5-dimetoxifenil) propanonitrila, 2,3 g de acetato de sódio e 400 ml de ácido acético são adicionadas 20 g de dibromo em 50 ml de ácido acético. A mistura reacional resul10 tante é agitada de um dia para o outro e em seguida derramada em água e extraída com benzeno. A fase orgânica é lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio e em seguida com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto de reação bruto é purificado em uma coluna de sílica (eluente: benzeno) e o produto obtido é recristaliza15 do de etanol para produzir 19,3 g do produto esperado.
Rendimento: 65% p.f. = 78-80°C
Exemplo 4: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila Baseado em Tetrahedron 1973, 29, pp. 73-76 A uma solução de NaNH2 preparada partindo de 200 ml de NH3
e 1 g de Na (catalisador: Fe Cl3) são adicionadas, em porções, 5,4 g de 3-(2- bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após evaporação do excesso de NH3, 2 g de NH4CI e 200 ml de água são adicionados em porções. Os cristais cinza for25 mados são coletados e recristalizados de etanol para produzir 2,38 g do produto esperado.
Rendimento = 74% p.f. = 84-85°C
Exemplo 5: 3,4-dimetoxi N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina Baseado na EP 0 534 859
Etapa 1: cloridrato de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
312 ml de uma solução molar de borano complexada com THF são adicionados em gotas, sob agitação à temperatura ambiente, a uma solução de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila em 250 ml de THF e deixada em contato por 12 horas; 200 ml de etanol são então adicionados e é efetuada agitação por 1 hora. 100 ml de HCI 3,3 N etéreo são adicionados em gotas. São obtidos 2,27 g do produto esperado. Rendimento = 90% p.f. = 205°C
Etaoa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamato de etila
1,5 ml de cloroformiato de etila é derramado em uma suspensão 10 de 3,4 g do composto obtido na etapa 1em 4,5 ml de trietilamina e 50 ml de diclorometano e deixado de um dia para o outro, sob agitação à temperatura ambiente; é então efetuada lavagem com água e com ácido clorídrico 1N. É efetuada secagem e o solvente evaporado à secura, são obtidos 3,2 g de um óleo correspondendo ao produto esperado.
Rendimento = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetóxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
3,2 g do composto obtido na etapa 2 dissolvido em 30 ml de THF são adicionados a uma suspensão de 0,9 g de LiAIH4 em 20 ml de THF. É realizado refluxo por 1 hora e 30 minutos, seguido de 20 hidrólise usando 0,6 ml de água e 0,5 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% e, finalmente, 2,3 ml de água. Os sais minerais são então filtrados, enxaguados com THF e em seguida o filtrado é evaporado a secura. São obtidos 2,3 g do produto esperado.
Rendimento = 92%
Exemplo 6: (7S)-3,4-dimetóxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina Baseado na EP 0 534 859
3,4-dimetóxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina é reagida com uma quantidade equimolar de (d) ácido canforsulfonico em etanol. Após evaporação do solvente em vácuo, o sal é recristalizado primeiro de 30 acetato de etila e em seguida de acetonitrila até que fosse obtido o enantiômero-alvo com uma pureza ótica de mais de 99% (avaliado por HPLC em uma coluna Chiralcel® OD). Exemplo 7: 3-l3ílí(7S)-3.4-dimetoxibicicloí4.2.01octa-1.3.5-trien-7-il1metil) (metinamino1-propil)-7.8-dimetóxi-1.3-di-hidro-2H-3--benzazepin-2-ona Baseado na EP 0 534 859
Uma solução do (d) sal de canforsulfonato obtido no Exemplo 6 em acetato de etila é trazida a pH básico usando hidróxido de sódio e em seguida a fase orgânica é separada, lavada, seca sobre Na2SO4 e vaporada.
Uma mistura composta por 5,6 g de carbonato de potássio, 2,2 g da amina acima em 100 ml de acetona e 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro -2H-3-benzazepin-2-ona é então refluxada por 18 horas.
O solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é absorvido em
acetato de etila e em seguida extraído com ácido clorídrico 3N.
A fase aquosa separada é trazida a pH básico usando hidróxido de sódio e é então extraída com acetato de etila. Após lavagem até a neutralidade e secagem sobre MgSO4, é efetuada evaporação em vácuo para obter 4,5 g de um óleo que é purificado em uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol (90/10) como eluente.
Rendimento = 64%
Exemplo 8: 3-{3[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1.3.4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona Baseado na EP 0 534 859
5 g de 3-{3[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1.3.-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona em 50 ml de ácido acético glacial são hidrogenadas em um aparelho de Parr sob uma pressão de hidrogênio de (4,9 bar) à temperatura ambiente por 24 25 horas na presença de 1 g de hidróxido de paládio a 10%. O catalisador é filtrado. O solvente evaporado e então o resíduo seco é absorvido em água e acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é efetuada concentração em vácuo e em seguida o resíduo é purificado em uma coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol (95/5) 30 como eluente.
Rendimento = 40% p.f. = 101 -103°C
Claims (14)
1. Processo para a síntese do composto de fórmula (l) <formula>formula see original document page 11</formula> caracterizado pelo fato do composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 11</formula> ser submetido a uma reação de acoplamento com acrilonitrila na presença de um catalisador de paládio, um ligante, e um agente transferidor de fase em um solvente orgânico para produzir o composto de fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do catalisador de paládio usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (l)ser selecionado de acetato de paládio(ll), paládio em carbono, e cloreto de paládio(ll).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do catalisador de paládio usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser paládio em carbono.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do ligante usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser selecionado de trifenilfosfina e tri(o-totil)fosfina.
5. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do ligante usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser a tri(o-totil)fosfina.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato da base usada para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser selecionada de trietilamina, acetato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato da base usada para efetuara a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser o acetato de sódio.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato do agente transferidor de fase base usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser selecionado de brometo de tetrabutilamônio e cloreto de tetrabutilamônio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do agente transferidor de fase usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser o brometo de tetrabutilamônio.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato do solvente orgânico usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser selecionado de A/,A/-dimetilacetamida e A/,A/-dimetilformamida.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do solvente orgânico usado para efetuar a conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser a A/,A/-dimetilacetamida.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato da conversão do composto de fórmula (IX) no composto de fórmula (I) ser efetuada em uma temperatura entre IOO0C e .170°C, inclusive.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (I) obtido ser subsequentemente convertido no composto de fórmula (X): através de uma reação de redução, cujo composto é convertido no composto de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 13</formula> através de uma reação de bromação.
14. Processo de síntese da ivabradina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus hidratos, caracterizado pelo fato: - do composto de fórmula (IX) ser convertido no composto de fórmula (I) de acordo com o processo da reivindicação 1, - do composto de fórmula (I) ser subsequentemente convertido no composto de fórmula V(III) de acordo com o processo da reivindicação13, - do composto de fórmula (VIII) ser subsequentemente convertido a ivabradina, que pode ser convertida em seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido canfórico e nos seus hidratos.
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