MD4392C1 - Procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic - Google Patents
Procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic Download PDFInfo
- Publication number
- MD4392C1 MD4392C1 MDA20130082A MD20130082A MD4392C1 MD 4392 C1 MD4392 C1 MD 4392C1 MD A20130082 A MDA20130082 A MD A20130082A MD 20130082 A MD20130082 A MD 20130082A MD 4392 C1 MD4392 C1 MD 4392C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- formula
- compound
- transformation
- carry out
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului cu formula (I):care constă în aceea că compusul cu formula (IX):este supus unei reacţii de cuplare cu acrilonitril în prezenţa unui catalizator de paladiu, unui ligand, unei baze şi a unui agent de transfer al fazei într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi hidraţilor acestora, cu utilizarea compusului cu formula (I). Procedeul menţionat asigură un procent înalt al randamentului produsului finit.
Description
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului cu formula (I):
şi la aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic.
Compusul cu formula (I) obţinut în conformitate cu procedeul revendicat este util în sinteza ivabradinei cu formula (II):
,
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-di-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepină-2-onă, care poate fi transformată într-o sare de adiţie a acesteia cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metan-sulfonic, benzensulfonic şi camforic, şi în hidraţii acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum sunt angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi a clorhidratului său, au fost descrise în brevetul EP 0 534 859 [1].
Brevetul dat descrie prepararea ivabradinei pornind de la 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril cu formula (III):
,
care este transformat în compusul cu formula (IV):
,
care este descompus pentru a obţine compusul cu formula (V):
,
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
,
hidrogenarea catalitică a căruia duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în clorhidratul său.
Prepararea compusului cu formula (III) pornind de la 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propan-nitril cu formula (VIII) este descrisă în Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76 [2]:
Compusul cu formula (I), un precursor al compusului cu formula (VIII), este, în consecinţă, un intermediar cheie în sinteza ivabradinei.
În cererea de brevet DE 2 303 919 [3] este descrisă prepararea compusului cu formula (I), pornind de la 3,4-dimetoxibenzaldehidă, cu un randament de 74%.
Având în vedere valoarea industrială a ivabradinei şi a sărurilor sale, este important de a găsi un procedeu eficient, care să permită obţinerea (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului cu formula (I) cu un randament excelent.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (IX):
este supus unei reacţii de cuplare cu acrilonitril în prezenţa unui catalizator de paladiu, unui ligand, unei baze şi a unui agent de transfer al fazei într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
Printre catalizatorii de paladiu, care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, acetatul de paladiu(II), paladiul pe carbon şi clorura de paladiu(II).
Catalizatorul de paladiu utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este paladiul pe carbon.
Printre liganzii, care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, trifenilfosfina şi tri(o-tolil)fosfina.
Ligandul utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este tri(o-tolil)fosfina.
Printre bazele, care pot fi utilizate pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I), pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, trietilamina, acetatul de sodiu, carbonatul de sodiu şi carbonatul de potasiu.
Baza utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este acetatul de sodiu.
Printre agenţii de transfer al fazei, care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, bromura de tetrabutilamoniu şi clorura de tetrabutilamoniu.
Agentul de transfer al fazei utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este bromura de tetrabutilamoniu.
Printre solvenţii organici, care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, N,N-dimetilacetamida şi N,N-dimetilformamida.
Solventul utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este N,N-dimetilacetamida.
Transformarea compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă, de preferinţă, între 100°C şi 170ºC, inclusiv.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (VIII), pornind de la compusul cu formula (I), preparat conform procedeului descris mai sus, caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (I):
este transformat în compusul cu formula (X):
prin intermediul unei reacţii de reducere,
compusul respectiv este transformat în compusul cu formula (VIII):
prin intermediul unei reacţii de bromurare.
Reacţia de reducere a compusului cu formula (I) poate fi efectuată în condiţiile descrise pentru compusul bromurat corespunzător în cererea de brevet CN 101 407 474 şi în publicarea Journal of Chemical Research, 2009, nr. 7, p. 420-422.
Reacţia de bromurare a compusului cu formula (X) poate fi efectuată în condiţiile descrise pentru compuşi similari în publicările Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1985, p. 2151-2154 şi Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1991, p. 1749-1754.
De asemenea, prepararea compusului cu formula (VIII) prin intermediul unei reacţii de bromurare a compusului cu formula (X), în prezenţa dibromului în acid acetic, a fost descrisă în The Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37 (21), p. 3374-3376, cu un randament de 48%.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, pornind de la compusul cu formula (I), preparat conform procedeului revendicat şi transformat în compusul cu formula (VIII) în conformitate cu succesiunea de reacţii descrisă mai sus. Compusul cu formula (VIII) este apoi transformat în compusul cu formula (III), conform doctrinei stadiului anterior al tehnicii (Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76), printr-o reacţie de ciclizare intramoleculară într-un mediu bazic, compusul menţionat cu formula (III) fiind apoi transformat în ivabradină conform procedeului descris în EP 0 534 859.
Exemplele ce urmează ilustrează invenţia.
Punctele de topire au fost măsurate cu ajutorul unui aparat BÜCHI B-545 Melting Point (Volt. 230 VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220 W).
Lista abrevierilor utilizate
DMAC: N,N-dimetilacetamidă
p.t.: punct de topire
THF: tetrahidrofuran
Exemplul 1: (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitril
Se prepară un amestec de 5 g de 4-bromo-1,2-dimetoxibenzen (3,31 mL, 23 mmoli), 3,2 g de acrilonitril (3,9 mL, 60 mmoli, 2,6 ech.), 2,3 g de acetat de sodiu (27,6 mmoli, 1,2 ech.), 7,4 g de bromură de tetrabutilamoniu (23 mmoli, 1 ech.), 0,7 g de tri(o-tolil)fosfină (2,3 mmoli, 0,1 ech.) şi 4,9 g de paladiu 5% pe carbon (2,3 mmoli, 0,1 ech.) în 25 mL de DMAC. Suspensia de culoare neagră este agitată la reflux timp de 12 ore. Amestecul reacţiei este readus la temperatura mediului ambiant şi este filtrat. Precipitatul solid este clătit de două ori cu toluen. Filtratele sunt combinate şi evaporate sub presiune redusă. Produsul reacţiei în stare brută este purificat pe coloană de silice (eluant: metilciclohexan: acetat de etil 6:4) pentru a obţine 1,4 g de produsul aşteptat.
Randament = 33%
p.t. = 92...99°C
Exemplul 2: 3-(3,4-dimetoxifenil)propannitril
La o soluţie de 1 g (5,3 mmoli) de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitril în 9,3 mL de piridină şi 2,8 mL de metanol se adaugă treptat 0,24 g de NaBH4 (6,3 mmoli, 1,2 ech.). Amestecul reacţiei este încălzit la reflux timp de 9 ore. După răcire până la temperatura mediului ambiant, amestecul reacţiei este adăugat la o soluţie de 9 mL de acid clorhidric de 37% în 24 g de gheaţă. Soluţia este extrasă de două ori cu diclormetan. Fazele organice sunt colectate şi solventul este evaporat sub presiune redusă pentru a obţine 0,82 g de ulei de culoare roşie-cafenie care se cristalizează.
Randament = 82%
p.t. = 47...48ºC
Exemplul 3: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril
Compusul indicat în denumire este preparat conform procedurii descrise în publicarea Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1985, p. 2151-2154 pentru prepararea 3-(2-bromo-5,6-dimetoxifenil)propannitril:
La un amestec de 21 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)propannitril, 10,3 g de acetat de sodiu şi 400 mL de acid acetic se adaugă 20 g de dibrom în 50 mL de acid acetic. Amestecul rezultat al reacţiei este agitat timp de o noapte şi apoi este turnat în apă şi extras cu benzen. Faza organică este spălată cu soluţie apoasă de tiosulfat de sodiu şi apoi cu apă, uscată pe sulfat de sodiu şi concentrată sub presiune redusă. Produsul reacţiei în stare brută este purificat pe o coloană de silice (eluant: benzen), şi produsul obţinut este recristalizat din etanol pentru a obţine 19,3 g de produsul aşteptat.
Randament = 65%
p.t. = 78...80°C
Exemplul 4: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
Conform Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76
La o soluţie de NaNH2, preparată pornind de la 200 mL de NH3 lichid şi 1 g de Na (catalizator: FeCl3) se adaugă, în porţii, 5,4 g de 3-(2-brom-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi amestecul reacţiei este agitat la temperatura mediului ambiant timp de 2 ore. După evaporarea excesului de NH3, se adaugă 2 g de NH4Cl şi 200 mL de apă în porţii. Cristalele formate de culoare gri sunt colectate şi recristalizate din etanol pentru a obţine 2,38 g de produsul aşteptat.
Randament = 74%
p.t. = 84...85°C
Exemplul 5: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
Etapa 1: clorhidrat de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Se adaugă prin picurare şi agitare la temperatura mediului ambiant 312 mL de o soluţie molară de boran complexat cu THF la o soluţie de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril în 250 mL de THF şi se lasă în contact timp de 12 ore; apoi se adaugă 200 mL de etanol şi se agită timp de o oră. Se adaugă prin picurare 100 mL de 3,3 N de HCl eteric. Se obţin 27,7 g de produsul aşteptat.
Randament = 90%
p.t. = 205°C
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamat de etil
Se toarnă 1,5 mL de clorformiat de etil într-o suspensie de 3,4 g de compus obţinut în etapa 1 în 4,5 mL de trietilamină şi 50 mL de diclormetan şi se lasă timp de o noapte, în timp ce se agită la temperatura mediului ambiant; apoi se spală cu apă şi cu acid clorhidric 1N. Se usucă şi solventul este evaporat până la uscare. Se obţin 3,2 g de ulei ce corespunde produsului aşteptat.
Randament = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Se adaugă 3,2 g de compus obţinut în etapa 2 dizolvat în 30 mL de THF la o suspensie de 0,9 g de LiAlH4 în 20 mL de THF. Refluxul este efectuat timp de 1 oră 30 min, apoi se hidrolizează cu ajutorul a 0,6 mL de apă şi 0,5 mL de soluţie de hidroxid de sodiu de 20% şi, în cele din urmă, cu 2,3 mL de apă. Sărurile minerale sunt apoi filtrate, clătite cu THF şi apoi filtratul obţinut este evaporat până la uscare. Se obţin 2,3 g de compusul aşteptat.
Randament = 92%
Exemplul 6: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
3,4-Dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină este supusă reacţiei cu o cantitate echimolară de acid (d) camforsulfonic în etanol. După evaporarea solventului în vid, sarea este recristalizată mai întâi în acetat de etil şi apoi în acetonitril până la obţinerea enantiomerului ţintă cu o puritate optică de peste 99% (evaluată prin HPLC pe coloana Chiralcel® OD).
Exemplul 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepină-2-onă
Conform EP 0 534 859
O soluţie de sare (d) de camforsulfonat obţinută în Exemplul 6 în acetat de etil este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi faza organică este separată, spălată, uscată pe Na2SO4 şi evaporată.
Un amestec compus din 5,6 g de carbonat de potasiu, 2,2 g de amină sus-menţionată în 100 mL de acetonă şi 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepină-2-onă este supus refluxului timp de 18 ore.
Solventul este evaporat în vid, precipitatul este preluat în acetat de etil şi apoi extras cu acid clorhidric 3N.
Faza apoasă separată este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi este extrasă cu acetat de etil. După spălare până la neutralitate şi uscare pe MgSO4, evaporarea în vid este efectuată pentru a obţine 4,5 g de ulei, care este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (90/10) în calitate de eluant.
Randament = 64%
Exemplul 8: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepină-2-onă
Conform EP 0 534 859
5 g de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepină-2-onă în 50 mL de acid acetic glacial sunt hidrogenate într-un aparat Parr sub o presiune de hidrogen de 4,9 bari la temperatura mediului ambiant timp de 24 de ore în prezenţa a 1 g de hidroxid de paladiu de 10%. Catalizatorul este filtrat, solventul este evaporat, şi apoi precipitatul uscat este extras în apă şi acetat de etil. Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu anhidru, se efectuează concentrarea în vid şi apoi precipitatul este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (95/5) în calitate de eluant.
După recristalizare în acetat de etil, se obţin 2 g de compusul aşteptat.
Randament = 40%
p.t. = 101...103°C
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
2. Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76
3. DE 2303919 A1 1973.08.02
Claims (14)
1. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I): ,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (IX):
este supus unei reacţii de cuplare cu acrilonitril în prezenţa unui catalizator de paladiu, unui ligand, unei baze şi a unui agent de transfer al fazei într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul de paladiu utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este selectat dintre acetatul de paladiu(II), paladiul pe carbon şi clorura de paladiu(II).
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că catalizatorul de paladiu utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este paladiul pe carbon.
4. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, caracterizat prin aceea că ligandul utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este selectat dintre trifenilfosfină şi tri(o-tolil)fosfină.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că ligandul utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este tri(o-tolil)fosfină.
6. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-5, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este selectată dintre trietilamină, acetat de sodiu, carbonat de sodiu şi carbonat de potasiu.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este acetatul de sodiu.
8. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-7, caracterizat prin aceea că agentul de transfer al fazei utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este selectat dintre bromura de tetrabutilamoniu şi clorura de tetrabutilamoniu.
9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că agentul de transfer al fazei utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este bromura de tetrabutilamoniu.
10. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-9, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este selectat dintre N,N-dimetilacetamidă şi N,N-dimetilformamidă.
11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este N,N-dimetilacetamida.
12. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-11, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă între 100°C şi 170ºC, inclusiv.
13. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (VIII): ,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (I) obţinut conform procedeului definit în revendicarea 1 este transformat prin intermediul unei reacţii de reducere în compusul cu formula (X): ,
care ulterior este supus unei reacţii de bromurare.
14. Procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi a hidraţilor acestora, caracterizat prin aceea că:
compusul cu formula (IX):
este transformat în compusul cu formula (I):
conform procedeului definit în revendicarea 1,
compusul cu formula (I) este transformat ulterior în compusul cu formula (VIII):
conform procedeului definit în revendicarea 13,
compusul cu formula (VIII) este supus unei reacţii de ciclizare intramoleculară pentru a obţine compusul cu formula (III): ,
care este redus pentru a obţine compusul cu formula (IV): ,
care se descompune pentru a obţine compusul cu formula (V): ,
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII): ,
care se supune hidrogenării catalitice pentru a obţine ivabradina, care poate fi transformată în sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, precum şi în hidraţii acestora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260576A FR2997696B1 (fr) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20130082A2 MD20130082A2 (ro) | 2014-05-31 |
| MD4392B1 MD4392B1 (ro) | 2016-01-31 |
| MD4392C1 true MD4392C1 (ro) | 2016-08-31 |
Family
ID=47598957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20130082A MD4392C1 (ro) | 2012-11-08 | 2013-10-30 | Procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779122B2 (ro) |
| EP (1) | EP2730562B1 (ro) |
| JP (2) | JP6058519B2 (ro) |
| KR (1) | KR20140059731A (ro) |
| CN (1) | CN103804225B (ro) |
| AR (1) | AR093373A1 (ro) |
| AU (1) | AU2013245452C1 (ro) |
| BR (1) | BR102013028259A2 (ro) |
| CA (1) | CA2831289C (ro) |
| CY (1) | CY1116253T1 (ro) |
| DK (1) | DK2730562T3 (ro) |
| EA (1) | EA027080B1 (ro) |
| ES (1) | ES2539618T3 (ro) |
| FR (1) | FR2997696B1 (ro) |
| GE (1) | GEP20156308B (ro) |
| HR (1) | HRP20150570T1 (ro) |
| HU (1) | HUE026525T2 (ro) |
| JO (1) | JO3189B1 (ro) |
| MA (1) | MA35147B1 (ro) |
| MD (1) | MD4392C1 (ro) |
| ME (1) | ME02120B (ro) |
| MX (1) | MX355590B (ro) |
| MY (1) | MY159701A (ro) |
| NZ (1) | NZ616768A (ro) |
| PL (1) | PL2730562T3 (ro) |
| PT (1) | PT2730562E (ro) |
| RS (1) | RS53993B1 (ro) |
| SA (1) | SA113350005B1 (ro) |
| SG (1) | SG2013077235A (ro) |
| SI (1) | SI2730562T1 (ro) |
| TW (1) | TWI488833B (ro) |
| UA (1) | UA118008C2 (ro) |
| UY (1) | UY35108A (ro) |
| WO (1) | WO2014072640A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201308001B (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN105541605A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 扬州大学 | 一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘的合成方法 |
| JP7248578B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-03-29 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲートの新規製造方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2303919A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-08-02 | Nisshin Flour Milling Co | Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2005123662A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Modified heck reaction |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0753692B2 (ja) * | 1990-10-30 | 1995-06-07 | 工業技術院長 | 芳香族カルボン酸エステル類の製造方法 |
| DE4333711A1 (de) * | 1993-10-02 | 1995-04-06 | Hoechst Ag | 2,4,5-Trihalogenzimtsäurenitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10159270A1 (de) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Arylierung von Olefinen |
| CN102884410B (zh) | 2010-05-06 | 2015-05-27 | 株式会社岛津制作所 | 材料试验机 |
| CN102464595B (zh) * | 2010-11-17 | 2015-02-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 |
-
2012
- 2012-11-08 FR FR1260576A patent/FR2997696B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-15 AU AU2013245452A patent/AU2013245452C1/en not_active Ceased
- 2013-10-16 MY MYPI2013701948A patent/MY159701A/en unknown
- 2013-10-17 SG SG2013077235A patent/SG2013077235A/en unknown
- 2013-10-17 NZ NZ616768A patent/NZ616768A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-24 JO JOP/2013/0312A patent/JO3189B1/ar active
- 2013-10-24 CA CA2831289A patent/CA2831289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-29 TW TW102139148A patent/TWI488833B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-10-29 ZA ZA2013/08001A patent/ZA201308001B/en unknown
- 2013-10-29 UY UY0001035108A patent/UY35108A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-30 MD MDA20130082A patent/MD4392C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-11-01 BR BR102013028259-6A patent/BR102013028259A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-04 MX MX2013012858A patent/MX355590B/es active IP Right Grant
- 2013-11-04 MA MA36388A patent/MA35147B1/fr unknown
- 2013-11-05 GE GEAP201313282A patent/GEP20156308B/en unknown
- 2013-11-05 KR KR1020130133365A patent/KR20140059731A/ko not_active Ceased
- 2013-11-06 AR ARP130104055A patent/AR093373A1/es unknown
- 2013-11-06 SA SA113350005A patent/SA113350005B1/ar unknown
- 2013-11-06 US US14/073,213 patent/US8779122B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-07 PT PT131918500T patent/PT2730562E/pt unknown
- 2013-11-07 SI SI201330038T patent/SI2730562T1/sl unknown
- 2013-11-07 ME MEP-2015-74A patent/ME02120B/me unknown
- 2013-11-07 UA UAA201312954A patent/UA118008C2/uk unknown
- 2013-11-07 WO PCT/FR2013/052653 patent/WO2014072640A1/fr not_active Ceased
- 2013-11-07 DK DK13191850.0T patent/DK2730562T3/en active
- 2013-11-07 CN CN201310548260.8A patent/CN103804225B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-07 RS RS20150297A patent/RS53993B1/sr unknown
- 2013-11-07 EP EP13191850.0A patent/EP2730562B1/fr active Active
- 2013-11-07 EA EA201301136A patent/EA027080B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-07 HU HUE13191850A patent/HUE026525T2/en unknown
- 2013-11-07 PL PL13191850T patent/PL2730562T3/pl unknown
- 2013-11-07 JP JP2013230752A patent/JP6058519B2/ja active Active
- 2013-11-07 ES ES13191850.0T patent/ES2539618T3/es active Active
-
2015
- 2015-05-07 CY CY20151100400T patent/CY1116253T1/el unknown
- 2015-05-28 HR HRP20150570TT patent/HRP20150570T1/hr unknown
- 2015-11-02 JP JP2015215831A patent/JP2016047837A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2303919A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-08-02 | Nisshin Flour Milling Co | Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2005123662A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Modified heck reaction |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76 * |
| Kenneth D. Paull, Cheng C. C. Facile synthesis of 4-substituted 3a,4,5,9b-tetrahydrobenz[e]isoindoline. The Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37 (21), p. 3374-3376 * |
| Tetsuji Kametani, Hirotaka Yukawa, Yukio Suzuki, Toshio Honda. Synthesis of (±)-tetrahydropalmatine and spirobenzylisoquinolines by thermolysis of benzocyclobutene derivatives. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1985, p. 2151-2154 * |
| Toshio Honda, Koji Ueda, Masayoshi Tsubuki, Tetsuya Toya, Akira Kurozumi. A novel synthesis of cyclobutane sesquiterpenes, (±)-italicene and (±)isoitalicene. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1991, p. 1749-1754 * |
| Zhao Sheng Yin, Liang Hong Yu, Shao Zhi Yu, Chen Rui. A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene. Journal of Chemical Research, 2009, nr. 7, p. 420-422 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD4392C1 (ro) | Procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic | |
| TWI519507B (zh) | 合成３－（２－溴－４，５－二甲氧基苯基）丙烷腈之新穎方法及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及與醫藥可接受酸合成其加成鹽之應用 | |
| MD4335C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia | |
| MD4443C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilului şi aplicarea lui în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic | |
| HK1193408B (en) | Novel method for synthesising (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and use for synthesising ivabradine and the added salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1198159B (en) | Process for the synthesis of (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1195905A (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |