MD4335C1 - Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia - Google Patents
Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- MD4335C1 MD4335C1 MDA20130071A MD20130071A MD4335C1 MD 4335 C1 MD4335 C1 MD 4335C1 MD A20130071 A MDA20130071 A MD A20130071A MD 20130071 A MD20130071 A MD 20130071A MD 4335 C1 MD4335 C1 MD 4335C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- compound
- formula
- transformation
- viii
- carry out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CCC#N)C=C1OC PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LECKQPWCSYMCDR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(CCC#N)C=C1OC LECKQPWCSYMCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- WGPTVEZJYRFEGT-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C#N)C=C1OC WGPTVEZJYRFEGT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- ZDZHWEZKMRRZHH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC)CC2=C1 ZDZHWEZKMRRZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZDZHWEZKMRRZHH-VIFPVBQESA-N (7s)-3,4-dimethoxy-n-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@@H](NC)CC2=C1 ZDZHWEZKMRRZHH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N)C2 KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCI)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQMSOPNEBQROS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)carbamate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)OCC)CC2=C1 JQQMSOPNEBQROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):care constă în aceea că compusul cu formula (VIII):este supus acţiunii N-bromosuccinimidei în prezenţa unui solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi hidraţilor acestora, cu utilizarea compusului cu formula (I). Procedeul menţionat asigură un procent înalt al randamentului produsului finit.
Description
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului cu formula (I):
şi la un procedeu de sinteză a ivabradinei, sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi hidraţilor acestora, cu utilizarea compusului cu formula (I).
Compusul cu formula (I), obţinut conform procedeului invenţiei, este util în sinteza ivabradinei cu formula (II):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă, care poate fi transformată într-o sare de adiţie a acesteia cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifloroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, precum şi în hidraţii acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, fapt ce determină ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum ar fi angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special la tulburări ale ritmului supraventricular, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Sarea de adiţie a ivabradinei cu un acid farmaceutic acceptabil poate fi preparată pornind de la un acid selectat dintre acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifloroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, şi îndeosebi a clorhidratului său, au fost descrise în brevetul EP 0534859 [1].
Brevetul dat descrie prepararea ivabradinei pornind de la 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril cu formula (III):
care este transformat în compusul cu formula (IV):
care este descompus pentru a obţine compusul cu formula (V):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
hidrogenarea catalitică a căruia duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în clorhidratul său.
Prepararea compusului cu formula (III) pornind de la compusul cu formula (I) este descrisă în Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76 [2].
Acelaşi document descrie, de asemenea, o metodă de sinteză pentru compusul cu formula (I), pornind de la 2-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehidă, în trei etape, cu un randament total de 65%.
Prepararea compusului cu formula (I) prin realizarea unei reacţii de bromurare pe 3-(3,4-dimetoxifenil)propannitril în prezenţa dibromului în acid acetic este descrisă în The Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37 (21), p. 3374-3376 [3], cu un randament de 48%.
Mai recent, Zhao şi alţii au descris sinteza compusului cu formula (I), pornind de la 3,4-dimetoxibenzaldehidă, în trei etape, cu un randament total de 51% (Journal of Chemical Research, 2009, 7, p. 420-422 şi CN 101407474 A [4]).
Compusul cu formula (I) este un intermediar cheie în sinteza ivabradinei.
Având în vedere valoarea industrială a ivabradinei şi a sărurilor sale, era imperativ de a găsi un procedeu eficient care ar permite obţinerea 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului cu formula (I) cu un randament excelent.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII):
se supune acţiunii N-bromosuccinimidei în prezenţa unui solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofuranul, acetonitrilul, acidul acetic, metanolul, diclormetanul şi toluenul.
Solventul utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este N,N-dimetilformamida.
Transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă, de preferinţă, între minus 10°C şi 30ºC, inclusiv.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I) pornind de la compusul cu formula (VIII), caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (VIII) este preparat pornind de la compusul cu formula (IX):
care este transformat în compusul cu formula (X):
în prezenţa unei ilide de fosfor şi a unei baze într-un solvent organic, care este transformat în compusul cu formula (VIII):
prin intermediul unei reacţii de reducere în prezenţa unui agent donor de hidrură într-un solvent organic sau un amestec de solvenţi organici, care este transformat în produsul cu formula (I):
în conformitate cu procedeul descris mai sus.
Printre ilidele de fosfor care pot fi utilizate pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, dietilcianometilfosfonatul şi (trifenilfosforaniliden)acetonitrilul.
Ilida de fosfor utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este dietilcianometilfosfonatul.
Printre bazele care pot fi utilizate pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, terţ-butilatul de potasiu, hidrura de sodiu, trietilamina şi hidrogencarbonatul de potasiu.
Baza utilizată, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este terţ-butilatul de potasiu.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, tetrahidrofuranul, acetonitrilul şi toluenul.
Solventul organic utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este tetrahidrofuranul.
Transformarea compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între minus 5°C şi 120ºC, inclusiv.
Printre agenţii donori de hidrură care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, borohidrura de sodiu, formiatul de amoniu în prezenţa Pd/C, şi acidul formic în prezenţa Pd(OAc)2.
Agentul donor de hidrură utilizat, de preferinţă, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este borohidrura de sodiu.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, solvenţii alcoolici, cum ar fi metanolul şi etanolul, şi tetrahidrofuranul.
De asemenea, pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) poate fi utilizat un amestec de solvenţi organici, de preferinţă, amestecul de piridină şi metanol.
Transformarea compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între 25°C şi 110ºC, inclusiv.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei pornind de la compusul cu formula (I) preparat conform invenţiei şi transformat în compusul cu formula (III) urmărind doctrina stadiului anterior al tehnicii (Tetrahedron 1973, 29, p. 73-76) printr-o reacţie de ciclizare intramoleculară într-un mediu bazic, compusul menţionat cu formula (III) fiind apoi transformat în ivabradină conform procedeului descris în EP 0 534 859.
Exemplele ce urmează ilustrează invenţia.
Punctele de topire au fost măsurate cu ajutorul unui aparat BÜCHI B-545 Melting Point (Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220 W).
Lista abrevierilor utilizate:
DMF: N,N-dimetilformamidă
HPLC: High Performance Liquid Chromatography (Cromatografie lichidă de înaltă performanţă)
NBS: N-bromosuccinimidă
p.t.: punctul de topire
THF: tetrahidrofuran
Prepararea A: (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitril
Se dizolvă 7 g de 3,4-dimetoxibenzaldehidă (42,1 mmoli) în 84 mL de THF şi soluţia este răcită până la 0°C. Se adaugă treptat 8,2 g de dietilcianometilfosfonat (7,5 mL, 46,3 mmoli, 1,1 ech.) şi ulterior 5,2 g de terţ-butilat de potasiu (46,3 mmoli, 1,1 ech.). Amestecul este agitat timp de o oră la temperatura de 0°C şi apoi timp de o noapte la temperatura mediului ambiant. Amestecul reacţiei este hidrolizat cu ajutorul a 175 mL de apă şi extras de două ori cu diclormetan. Fazele organice sunt colectate şi solventul este evaporat sub presiune redusă pentru a obţine 7,69 g de produs indicat în denumire în formă de substanţă solidă de culoare bej.
Randament = 96,5%
p.t. = 93...98ºC
Prepararea B: 3-(3,4-dimetoxifenil)propan-nitril
La o soluţie de 1 g (5,3 mmoli) de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitril în 9,3 mL de piridină şi 2,8 mL de metanol se adaugă treptat 0,24 g de NaBH4 (6,3 mmoli, 1,2 ech.). Amestecul reacţiei este încălzit la reflux (100°C) timp de 9 ore. După răcire până la temperatura mediului ambiant, amestecul reacţiei este adăugat la o soluţie de 9 mL de acid clorhidric de 37% în 24 g de gheaţă. Soluţia este extrasă de două ori cu diclormetan. Fazele organice sunt colectate şi solventul este evaporat sub presiune redusă pentru a obţine 0,82 g de ulei de culoare roşie-cafenie care se cristalizează.
Randament = 82%
p.t. = 45...48ºC
Exemplul 1: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril
1 g (5,3 mmoli) de soluţie de 3-(3,4-dimetoxifenil)propannitril în 42 mL de DMF este răcită până la 0°C. La soluţia dată se adaugă treptat 0,93 g de NBS (5,2 mmoli, 1 ech.). După agitare timp de 30 min la temperatura de 0°C, amestecul reacţiei este readus la temperatura mediului ambiant şi agitat timp de două ore. Apoi este hidrolizat cu ajutorul a 170 mL de apă şi extras de două ori cu 130 mL de acetat de etil. Fazele organice sunt colectate şi apoi spălate, mai întâi cu o soluţie saturată apoasă Na2S2O5 şi apoi cu apă. După evaporarea solventului sub presiune redusă, se obţin 1,29 g de ulei incolor care se cristalizează sub formă de substanţă solidă de culoare albă.
Randament = 98%
Puritate (HPLC): 96,8%
p.t. = 78...80ºC
Exemplul 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
Conform Tetrahedron 1973, 29, pag. 73-76
La o soluţie de NaNH2, preparată pornind de la 200 mL de NH3 lichid şi 1 g de Na (catalizator: FeCl3) se adaugă, în porţii, 5,4 g de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi amestecul reacţiei este agitat la temperatura mediului ambiant timp de 2 ore. După evaporarea excesului de NH3, se adaugă 2 g de NH4Cl şi 200 mL de apă în porţii. Cristalele formate de culoare gri sunt colectate şi recristalizate în etanol pentru a obţine 2,38 g de produsul dorit.
Randament = 74%
p.t. = 84...85°C
Exemplul 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
Etapa 1: clorhidrat de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
312 mL de soluţie molară de boran complexată cu THF se adaugă prin picurare şi prin agitare la temperatura mediului ambiant la o soluţie de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril în 250 mL de THF şi se lasă în contact timp de 12 ore; apoi se adaugă 200 mL de etanol şi se agită timp de o oră. 100 mL de 3,3N de HCl eteric se adaugă prin picurare. Se obţin 27,7 g de produsul dorit.
Randament = 90%
p.t. = 205°C
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamat de etil
Se toarnă 1,5 mL de clorformiat de etil într-o suspensie de 3,4 g de compus obţinut în etapa 1 în 4,5 mL de trietilamină şi 50 mL de diclormetan şi se lasă timp de o noapte, în timp ce se agită la temperatura mediului ambiant; apoi se spală cu apă şi cu acid clorhidric 1N. Se usucă şi solventul este evaporat până la uscare. Se obţin 3,2 g de ulei ce corespunde produsului dorit.
Randament = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Se adaugă 3,2 g de compus obţinut în etapa 2 dizolvat în 30 mL de THF la o suspensie de 0,9 g de LiAlH4 în 20 mL de THF. Refluxul este efectuat timp de 1 oră 30 minute, apoi se hidrolizează cu ajutorul a 0,6 mL de apă şi 0,5 mL de soluţie de hidroxid de sodiu de 20% şi, în cele din urmă, 2,3 mL de apă. Sărurile minerale sunt apoi filtrate, clătite cu THF şi apoi filtratul obţinut este evaporat până la uscare. Se obţin 2,3 g de compusul dorit.
Randament = 92%
Exemplul 4: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
Amina obţinută în Exemplul 3 este supusă reacţiei cu o cantitate echimolară de acid (d) camforsulfonic în etanol. După evaporarea solventului în vid, sarea este recristalizată mai întâi în acetat de etil şi apoi în acetonitril până la obţinerea enantiomerului ţintă cu o puritate optică de peste 99% (evaluată prin HPLC pe coloana Chiralcel® OD).
Exemplul 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-
propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă
Conform EP 0534859
O soluţie de sare (d) de camforsulfonat obţinută în exemplul 4 în acetat de etil este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi faza organică este separată, spălată, uscată pe Na2SO4 şi evaporată.
Un amestec compus din 5,6 g de carbonat de potasiu, 2,2 g de amina sus-menţionată în 100 mL de acetonă şi 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă este supus refluxului timp de 18 ore.
Solventul este evaporat în vid şi precipitatul este preluat în acetat de etil şi apoi este extras cu acid clorhidric 3N.
Faza apoasă separată este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi este extrasă cu acetat de etil. După spălare până la neutralitate şi uscare pe MgSO4, evaporarea în vid este efectuată pentru a obţine 4,5 g de ulei care este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (90/10) în calitate de eluant.
Randament = 64%
Exemplul 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepină-2-onă
Conform EP 0534859
5 g de compus obţinut în exemplul 5 în 50 mL de acid acetic glacial sunt hidrogenate într-un aparat Parr sub o presiune de hidrogen de 4,9 bari la temperatura mediului ambiant timp de 24 de ore în prezenţa a 1 g de hidroxid de paladiu de 10%. Catalizatorul este filtrat, solventul este evaporat, şi apoi precipitatul uscat este extras în apă şi acetat de etil. Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu anhidru, se efectuează concentrarea în vid şi apoi precipitatul este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (95/5) în calitate de eluant. După recristalizare în acetat de etil, se obţin 2 g de compusul dorit.
Randament = 40%
p.t. = 101...103°C
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
2. Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76
3. Kenneth D. Paull, Cheng C. C. Facile synthesis of 4-substituted 3a,4,5,9b-tetrahydrobenz[e]isoindoline. The Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37 (21), p. 3374-3376
4. CN 101407474 A 2009.04.15
Claims (18)
1. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I): ,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII):
se supune acţiunii N-bromosuccinimidei în prezenţa unui solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este selectat dintre N,N-dimetilformamidă, tetrahidrofuran, acetonitril, acid acetic, metanol, diclormetan şi toluen.
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este N,N-dimetilformamida.
4. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă între minus 10°C şi 30ºC, inclusiv.
5. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII) este preparat pornind de la compusul cu formula (IX): ,
care se transformă în compusul cu formula (X):
în prezenţa unei ilide de fosfor şi a unei baze într-un solvent organic, care se transformă în compusul cu formula (VIII):
prin intermediul unei reacţii de reducere în prezenţa unui agent donor de hidrură într-un solvent organic sau într-un amestec de solvenţi organici.
6. Procedeu, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că ilida de fosfor utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este dietilcianometilfosfonat sau (trifenilfosforaniliden)acetonitril.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că ilida de fosfor utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este dietilcianometilfosfonat.
8. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-7, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este selectată dintre terţ-butilatul de potasiu, hidrura de sodiu, trietilamina şi hidrogenocarbonatul de potasiu.
9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este terţ-butilatul de potasiu.
10. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-9, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este selectat dintre tetrahidrofuran, acetonitril şi toluen.
11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este tetrahidrofuranul.
12. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-11, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (IX) în compusul cu formula (X) este efectuată la o temperatură cuprinsă între minus 5°C şi 120ºC, inclusiv.
13. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-12, caracterizat prin aceea că agentul donor de hidrură utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este selectat dintre borohidrura de sodiu, formiatul de amoniu în prezenţa Pd/C şi acidul formic în prezenţa Pd(OAc)2.
14. Procedeu, conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că agentul donor de hidrură utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este borohidrura de sodiu.
15. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-14, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este selectat dintre metanol, etanol, tetrahidrofuran şi amestecul de piridină şi metanol.
16. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este amestecul de piridină şi metanol.
17. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 5-16, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (X) în compusul cu formula (VIII) este efectuată la o temperatură cuprinsă între 25°C şi 110ºC, inclusiv.
18. Procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale acceptabile farmaceutic şi hidraţilor acestora, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII):
se transformă în compusul cu formula (I):
conform procedeului definit în revendicarea 1, apoi compusul cu formula (I) se supune unei reacţii de ciclizare intramoleculară pentru a obţine compusul cu formula (III):
care se transformă în compusul cu formula (IV):
care se descompune pentru a obţine compusul cu formula (V):
care se supune reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
care se supune hidrogenării catalitice cu obţinerea ivabradinei, cu transformarea ei în sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, precum şi în hidraţii acestora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1259745A FR2996845A1 (fr) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20130071A2 MD20130071A2 (ro) | 2014-04-30 |
| MD4335B1 MD4335B1 (ro) | 2015-03-31 |
| MD4335C1 true MD4335C1 (ro) | 2015-10-31 |
Family
ID=47356189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20130071A MD4335C1 (ro) | 2012-10-12 | 2013-10-08 | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779121B2 (ro) |
| EP (1) | EP2719689B1 (ro) |
| JP (1) | JP5793171B2 (ro) |
| KR (1) | KR101567887B1 (ro) |
| CN (1) | CN103724228B (ro) |
| AR (1) | AR092983A1 (ro) |
| AU (1) | AU2013237671C1 (ro) |
| BR (1) | BR102013026030A2 (ro) |
| CA (1) | CA2829428C (ro) |
| CY (1) | CY1117315T1 (ro) |
| DK (1) | DK2719689T3 (ro) |
| EA (1) | EA024408B1 (ro) |
| ES (1) | ES2564959T3 (ro) |
| FR (1) | FR2996845A1 (ro) |
| GE (1) | GEP20156320B (ro) |
| HR (1) | HRP20160200T1 (ro) |
| HU (1) | HUE027867T2 (ro) |
| MA (1) | MA35597B1 (ro) |
| MD (1) | MD4335C1 (ro) |
| ME (1) | ME02329B (ro) |
| MX (1) | MX2013011705A (ro) |
| MY (1) | MY160147A (ro) |
| NZ (1) | NZ616558A (ro) |
| PL (1) | PL2719689T3 (ro) |
| PT (1) | PT2719689E (ro) |
| RS (1) | RS54536B1 (ro) |
| SA (1) | SA113340924B1 (ro) |
| SG (1) | SG2013074570A (ro) |
| SI (1) | SI2719689T1 (ro) |
| TW (1) | TWI500597B (ro) |
| UA (1) | UA117655C2 (ro) |
| UY (1) | UY35068A (ro) |
| WO (1) | WO2014057228A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201307601B (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2303919A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-08-02 | Nisshin Flour Milling Co | Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten |
| US4618683A (en) * | 1982-06-01 | 1986-10-21 | Abbott Laboratories | Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
| WO2011008597A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors |
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043194A3 (en) * | 1980-06-19 | 1982-03-31 | FISONS plc | Bicyclo-octatriene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes and intermediates for their production |
| JPS61130253A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフトキノン誘導体 |
| US5112836A (en) * | 1989-06-19 | 1992-05-12 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof |
| JPH06263688A (ja) * | 1991-09-04 | 1994-09-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | フェナンスレン誘導体 |
| JP3186419B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2001-07-11 | 富士レビオ株式会社 | ４−フルオロビフェニル誘導体 |
| TR199802318T2 (xx) * | 1996-05-14 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | Kronobiyolojik maddeler olarak benzofuranlar ve benzopiranlar. |
| FR2763588B1 (fr) * | 1997-05-23 | 1999-07-09 | Cird Galderma | Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations |
| PL370036A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-05-16 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| EP1569912B1 (en) * | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| KR100613810B1 (ko) * | 2004-12-17 | 2006-08-17 | 주식회사 두산 | 전계 발광 소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계발광소자 |
-
2012
- 2012-10-12 FR FR1259745A patent/FR2996845A1/fr not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-10-01 MY MYPI2013701833A patent/MY160147A/en unknown
- 2013-10-02 CA CA2829428A patent/CA2829428C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-02 AU AU2013237671A patent/AU2013237671C1/en not_active Ceased
- 2013-10-03 MA MA36298A patent/MA35597B1/fr unknown
- 2013-10-04 UY UY0001035068A patent/UY35068A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-04 SG SG2013074570A patent/SG2013074570A/en unknown
- 2013-10-08 KR KR1020130119978A patent/KR101567887B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 MD MDA20130071A patent/MD4335C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-10-08 MX MX2013011705A patent/MX2013011705A/es unknown
- 2013-10-09 TW TW102136631A patent/TWI500597B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-10-09 SA SA113340924A patent/SA113340924B1/ar unknown
- 2013-10-09 BR BR102013026030-4A patent/BR102013026030A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-10 JP JP2013212669A patent/JP5793171B2/ja active Active
- 2013-10-10 GE GEAP201313258A patent/GEP20156320B/en unknown
- 2013-10-10 UA UAA201311936A patent/UA117655C2/uk unknown
- 2013-10-11 PL PL13188228T patent/PL2719689T3/pl unknown
- 2013-10-11 RS RS20160036A patent/RS54536B1/sr unknown
- 2013-10-11 EA EA201301020A patent/EA024408B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 NZ NZ616558A patent/NZ616558A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 AR ARP130103695A patent/AR092983A1/es unknown
- 2013-10-11 US US14/051,805 patent/US8779121B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-11 SI SI201330143T patent/SI2719689T1/sl unknown
- 2013-10-11 ME MEP-2016-15A patent/ME02329B/me unknown
- 2013-10-11 EP EP13188228.4A patent/EP2719689B1/fr not_active Revoked
- 2013-10-11 DK DK13188228.4T patent/DK2719689T3/en active
- 2013-10-11 ES ES13188228.4T patent/ES2564959T3/es active Active
- 2013-10-11 WO PCT/FR2013/052431 patent/WO2014057228A1/fr not_active Ceased
- 2013-10-11 ZA ZA2013/07601A patent/ZA201307601B/en unknown
- 2013-10-11 HU HUE13188228A patent/HUE027867T2/en unknown
- 2013-10-11 PT PT131882284T patent/PT2719689E/pt unknown
- 2013-10-12 CN CN201310474582.2A patent/CN103724228B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-25 HR HRP20160200T patent/HRP20160200T1/hr unknown
- 2016-03-22 CY CY20161100244T patent/CY1117315T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2303919A1 (de) * | 1972-01-28 | 1973-08-02 | Nisshin Flour Milling Co | Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten |
| US4618683A (en) * | 1982-06-01 | 1986-10-21 | Abbott Laboratories | Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
| WO2011008597A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors |
| WO2011138625A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76 * |
| Kenneth D. Paull, Cheng C. C. Facile synthesis of 4-substituted 3a,4,5,9b-tetrahydrobenz[e]isoindoline. The Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37 (21), p. 3374-3376 * |
| Reginald H. Mitchell, Yee-Hing Lai, Richard V. Williams. N-bromosuccinimide-Dimethylformamide: A mild selective nuclear monobromination reagent for reactive aromatic compounds. The Journal of Organic Chemistry, 1979, v. 44, 25, p. 4733-4735 (regăsit în Internet la 2014.09.03 URL:< <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00393a066>>) * |
| Zhao Sheng Yin, Liang Hong Yu, Shao Zhi Yu, Chen Rui. A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene. Journal of Chemical Research, 2009, 7, p. 420-422 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2730562T3 (en) | Novel process for the synthesis of (2E) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) prop-2-enenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a father-acceptable acid excel- lence | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| MD4335C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia | |
| AU2014202434B2 (en) | Process for the synthesis of 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1193409B (en) | Novel method for synthesising 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and use for synthesising ivabradine and the added salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1195905A (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1191318B (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1199013B (en) | Process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1193408B (en) | Novel method for synthesising (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and use for synthesising ivabradine and the added salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |