DE2303919A1 - Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten

Info

Publication number
DE2303919A1
DE2303919A1 DE19732303919 DE2303919A DE2303919A1 DE 2303919 A1 DE2303919 A1 DE 2303919A1 DE 19732303919 DE19732303919 DE 19732303919 DE 2303919 A DE2303919 A DE 2303919A DE 2303919 A1 DE2303919 A1 DE 2303919A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
amino
mixture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732303919
Other languages
English (en)
Other versions
DE2303919B2 (de
DE2303919C3 (de
Inventor
Shizuo Himoto
Saitama Kawagoe
Kunio Nakagawa
Takao Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Publication of DE2303919A1 publication Critical patent/DE2303919A1/de
Publication of DE2303919B2 publication Critical patent/DE2303919B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2303919C3 publication Critical patent/DE2303919C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinderivaten Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-amio-5-(3',4'-Di-aloxybenzyl-oder 3', 4', 5'-tri-sIkoxybenzyl)-pyrimidine der folgenden allgemeinen Formel (I): worin R eine Alkoxygruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe ist, wobei von ß-(3,4-Di-.Ekoxypheny-l- oder 3,4, 5-tri-alkoxyphenyl ) -propionitrilen ausgegangen wird.
  • Bei dem Verfahren nach der Erfindung zur herstellung eines 2,4-Di-amino-5-benzyl-pyrimidinderivats der folgenden allgemeinen Formel worin R eine niedere Alkoxygruppe und R1 ein Wasser stoffatom oder eine Alkoxygruppe ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinden Formel in der R eine niedere Alkoxygruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe ist, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt wird, in der X eine tertiäre Aminogruppe, Y eine tertiäre Aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Fonnel herzustellen, in der R und R1 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben und Z die gleiche Bedeutung hat wie X oder Y in der allgemeinen Formel III, und die in <1er Formal IV dargestellte Verbindung anschließend mit Guanidin oder mit einem Säureadditionssalz dieser Verbindung kondensiert wird.
  • Das Verfahren nach der Erfindung wird in zwei Stufen durchgeführt und kann schematisch durch folgende Reaktionsgleichungen dargestellt werden: In den Formeln der oben angegebenen Reaktlonsgleichungen haben R und R1 die gleiche Bedeutung wie oben für die allgemeine Formel I definiert, X ist eine tertiäre Aminogruppe, Y ist eine tertiäre Aminogalppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 ist eine niedere Alkylgruppe und Z ist X oder Y mit der in der allgemeinen Fopmel III angegebenen Bedeutung.
  • Die nach dem Verfahren nach der Erfindung hergestellten Benzylpyrimidinderivate der allgemeinen Formel I haben eine antibakterielle Aktivität und sind wirksam bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen und protozoischen Infektionen bei Menschen und Tieren. Die Benzylpyrimidinderivate der allgemeinen Formel I zeigen einen synergistischen Effekt in ihrer antibakteriellen Aktivität, wenn sie zusammen mit einigen Sulfonamiden verwendet Werden, die eine antibakterielle Aktivität besitzen.
  • Es ist bekannt, daß die Benzylpyrimidinderivate der allgemeinen Formel I bisher nach den-folgenden drei unterschiedlichen Verfahren synthetisiert wurden: (a) Bei dem in der britischen Patentschrift No.
  • 875 562 und der ,Japanischen Patentschrift No. 280 554 beschriebenen Verfahren wird ein Dihydro-Zimtesterderivat einer Formylierung unterworfen, das dabei entstandene Formyliersngsprodukt wird mit Guanidin kondensiert, um das 2-Amino-4-hydroxy-5-benzylpyrimidin herzustellen, das dann mittels Phosphoroxychlorid chloriert wird und anschließend mit Ammoniak behandelt wird, um das Benzylpyrimidinderivat der allgemeinen Formel I zu ergeben.
  • tb) Bei dem in der britischen Patentschrift 957 797 und der japanischen Patentschrift No. 424 o83 beschriebenen Verfahren, wird ein geeignetes aromatisches Aldehyd mit einem ß-Alkoxypropionitril kondensiert und d,as dabei entstandene Kondensationsprodukt wird mit Guanidin umgesetzt, um ein Benzylpyrimidin der allgemeinen Formel I zu erhalten.
  • (c) Bei dem in der japanischen Patentveröffentlichung No. 22159/71 beschriebenen Verfahren wird ein Zyanessigsäureester mit 3,4, 5-Trimethoxybenzylchlorid umgesetzt, das dabei entstandene Reaktionsprodukt wird mit Guanidin kondensiert, um ein 2, 4-Di-amino-5-benzyl-6-hydroxypyrimidinderivat herzustellen, dessen Hydroxylgruppe dann chloriert wird und das Chlorierungsprodukt anschließend einer-reduktiven Dechlorlerlmg unter?rrorfen wird, um das Benzylpyrimidinderivat der allgemeinen Formel I zu bilden.
  • Jedoch besitzen alle diese bekannten Verfahren einige Nachteile. Bei den Verfahren(a) und(c) müssen viele Reaktionsstufen durchgeführt werden und diese Verfahren sind im industriellen Naßstabe schwierig durchzuführen.
  • Das Verfahren (b) hat den Nachteil, daß die Bildung des Pyrimidinringes bei der Kondensation mit Guanidin sehr schlecht von statten geht.
  • Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Syntheseverfahren zur Herstellung der Benzylpyrimidinderivate nach der allgemeinen Formel I zu entwickeln, das leichter im indlstriellen Ausmaß hergest-ellt werden kann, gute Ausbeuten liefert und die oben beschriebenen Nachteile nisht besitzt.
  • Uberraschenderweise konnte festgestellt werden, daß bei der Umsetzung des ß-Älkoxyphenyl )-propionitrilderivats der allgemeinen Formel II mit dem Alkoxymethanderivat der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer sehr hohen Ausbeute hergestellt werden kann und daß dann wledenun die Verbindung nach der allgemeinen Formel IV mit Guanidin kondensiert werden kann, wobei es sehr leicht zu der Bildung des Pyrimidinringes kommt und das Benzylpyrimidinderivat I in bedeutend besseren Ausbeuten erhalten wird.
  • Das Verfahren nach der Erfindung kann im Vergleich mit den bekannnten Verfahren in vorteilhafter Weise durchgeführt werden, wobei jede der zwei Yerfahrensstufen ohne Schwierigkeiten abläuft und aufgrund einer hohen Reaktionswirksamkeit erhält man Produkte von besonders guter Qualität. Das Verfahren nach der Erfindung eignet sich insbesondere für die industrielle Herstellung der sehr nützlichen Benzylpyrimidinderivate der Formel I, da keine Halogenierungsmittel notwendig sind wie bei den bekannten Verfahren.
  • Das ß-(Methoxyphenyl)-propronitrilderivat der Formel II, das als eines der usgangsmaterialien bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendet wird, kann beispielsweise in guter Ausbeute mittels eines Zweistufenverfahrens erhalten werden. Dabei laufen folgende Reaktionsgleichungen ab: worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist.
  • Auf diese Weise kann das aromatische Aldehyd der oben angegebenen Formel V mit Zyanoessigsäure in einer Lösungsmittelmischung aus Toluol und Pyridin in Gegenwart von Ammoniumacetat umgesetzt werden, um das Acrylonitrilderivat der Formel VI herzustellen. Das Acrylonitrilderivat der Formel VI kann dann katalytisch in Gegenwart eines bekAnnten Hydrierungskatalysators wie beispielsweise Palladium-Kohlenstoff hydriert werden, so daß die Verbindung nach Formel II leicht in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann. Normalerweise kann das ß-(3,4-Di-alkoxyphenyl-oder 3,4,5-tri-alkoxyphenyl)-:ropionltril der Formel II in ähnlicher Weise aus dem 3,4-Di- Ekoxy-oder 3,4,5--tri-alkoxybenz.aldehyd hergestellt werden.
  • Das Alkoxymethanderivat der Formel III kann vorzugsweise eine Verbindung der folgenden Formel sein: darin ist R2 eine niedere Alkylgruppe und R3, R4, R5 und R6, können gleich oder unterschieglich sein und sind jeweils eine niedere Alkylgruppe, R und R4 zusammen und/ oder R5 und. R6 zusammen können einen heterocyklischen Ring mit einem benachbarten Stickstoffatom bilden wie beispielsweise einen Morpholinring.
  • Das Alkoxymethanderivat kann auch folgende Formel besitzen: Darin haben R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben definiert und R7 ist eine niedere Alkylgruppe.
  • Als geeignete neispiele des Alkoxymethanderivats der Formel III können folgende Verbindungen angegeben werden: bis-Morpholino-tertiäres Butoxymethan, bis-(Dimethylamino )-tertiäres Butoxymethan, bis-(Diäthylamino)tertiäres-Butoxymethan, N; N-nimethylformamiddiäthylacetal, N-Dimethoxymethylmorpholin und dergleichen. Diese Verbindungen können mit guten Ausbeuten hergestellt werden mittels eines Verfahrens, das beispielsweise in den chemischen Berichten 101, 41 (1968) (H.Bredereck) beschrieben wird. Auf diese Weise können N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal und N-Dimethoxymethylmorpholin hergestellt werden, indem ein Formamidderivat mit einem Dialkylsulfat umgesetzt wird und das dabei entstehende Addukt mit Natriumalkoxid oder Kaliumalkoxid behandelt wird.
  • Bis-(Morpholino)-tertiäres-butoxymethan, bis-(Dimethylamino) tertiäre Butoxymethan und bis- (Diäthylamino ) -tertiäres Butoxymethan können hergestellt werden, indem ein Formamidderivat mit einem Dialkylsulfat umgesetzt wird, das dabei entstandene Addukt mit einem sekundären Amin behandelt wird und' dann mit Natriumalkoxid oder Potassiumalkoxyd behandelt wird. Unter den Verbindungen der Formel III kann das Bis-MorPholin * ter*iEre Butoxymethan in hohen Ausbeuten hergestellt werden, indem Dimethylsulfat mit N-Formylmorpholin umgesetzt wird,das dabei entstandene Addukt zu einer Lösung aus Morpholin in Benzil zugesetzt wird, wobei unter Rühren und Erwärmen der Mischung eine Verbindung der folgenden Formel VII erllaCten wird: Diese Verbindung VII wird mit Kalium-tertiärem Butoxid oder Natrium-tertiärem Butoxyd umgesetzt. Das Natriumtertiäre Butoxid kann hergestellt werden, indem eine Dispersion aus Natriumhydrid in einem industriellen öl mit tertiärem Benzol zur Reaktion gebracht wird, wobei ein ,inertes Lösungsmittel wie beispielsweise Cyclohexan oder Benzol und dergleichen als Reaktionsmedium verwendet werden.
  • (1) Die Herstellung der Verbindung mit der allgemeinen Formel IV entsprechend der ersten Stufe des Verfahrens nach der Erfindung wird folgendermaßen durchgeführt: Das Ausgangsprodukt der Formel II wird mit einem Uberschuß des Alkoxymethanderivats der Formel III vermischt, die Mischung wird bei einer Temperatur von 130 bis 1800C erhitzt und so viel wie möglich des sekundären Amins und des niederen Alkohols werden abgedampft, die während des Verlaufs der Reaktion freigemacht werden. Die Abdestillation des sekundären Amins und des niederen Alkohols kann vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV kann a]s ein kristallines Produkt im allgemeinen in einer Ausbeute von 54 bis 90 cD erhalten werden.
  • (2) Die Herstellung der Verbindung I in der zweiten Verfahrensstufe des Verfahrens nach der Erfindung wird folgendermassen durchgeführt: Das Zwisehenprodukt der Formel IV wird mit 2 - 3 Äquivalenten Guanidinkarbonat oder freiem Guanidin in der Form einer alkoholischen Lösung umgesetzt werden.
  • Das letztere kann hergestellt werden, indem 2 - 3 Äquivalente Guanidinhydrochlorld mit Natriumalkoholat in einem Alkohol neutralisiert werden. Die Reaktion der Verbindung IV mit dem Guanidinkarbonat oder dem freien Guanidin kann in geeigneter Weise bei einer Temperatur von 110 bis 190°C durchgeführt werden, wobei ein geeignetes inertes Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Alkohol und dergleichen verwendet werden und zwar vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre wie beispielsweise Stickstoffgas. Das Endprodukt der allgemeinen Formel I kann im allgemeinen in einer Ausbeute von 34 bis 82 % erhalten werden. Ein Säureadditionssalz des Guanidins wie beispielsweise Guanidinkarbonat kann anstelle des freien Guanidins verwendet werden.
  • Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Benzylpyrimidinderlvate der Formel I sind weiße Kristalle und wurden identifiziert durch Vergleich mit einigen authen-tischen Proben durch Elementaranalyse, IR-Spektralanalyse, UV-Spektralanalyse und N.M.R.
  • Spektralanalyse.
  • l3evorzugte AusfU1jingsforrnen des Verfahrens nach der Erfindung werden in den folgenden Beispielen im einzelnen erläutert.
  • Beispiel 1 (1) Herstellung von ß-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril ( eines der Ausgangsverbindungen für das Verfahren nach der Erfindung).
  • 19,5 g 3,4,5-Trinsethoxybenzaldehyd, 8,7 g Zyanoessigsäure und 1,0 g Ammoni1macetat wurden zu einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wodurch das Trimethoxybenzaldehyd mit der Cyanoessigsäure zur Reaktion gebracht wurde. Das während der Reaktion gebildete Wasser wurde so weit wie möglich entfernt.
  • Die Reaktion wurde 48 Stunden lang unter Erhitzung weitergeführt. Anschließend wurden das Toluol und das Pyridin durch Destillation unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung herausdestilliert. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und der organische Extrakt mit 3 normaler Salzsäure gewaschen. Die Benzol schicht wurde anschließend mit Wasser, dann mit 2 normalen wässrigen Natriumhydroxyd und dann wieder mit Wasser gewaschen.
  • Die Benzolschicht wurde anschließend mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das in die Lösungsmittel Phase hineingegeben wurde. Nach Abfiltrierung des Magnesiumsulfats wurde das organische Lösungsmittel von dem Extrakt abdestilliert und man erhielt orange-gelbe Kristalle. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Äthyläther zu Ende geführt. Man erhielt das ß-(3,4,5-Trimethoxynhenyl)-acrylonitril in einer Ausbeute von 17,5 g (77,9 %). Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 94 bis 960C, 10,5 g dieses Acrylonitrilderivats wurden in 200 ml Ethanol aufgelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 1 g Hydrierungskatalysator zugegeben, der aus 5 % Palladium-Kohlenstoff bestand. Die Hydrierung des Acrylonitrils wurde dadurch erreicht, daß die Lösung mit molekularem Wasserstoff bei 60 bis 70 0C unter atmosphärischem Druck bhandelt wurde. Die Reaktion wurde zu einem Zeitpunkt abgebrochen, bei dem ein Äquivalent Wasserstoff durch die Lösung aufgenorairien worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert und ergab ß-(3,4,5-T.rimethoxyphenyl)-propionitril als ein orange gefärbtes öl, das allmählich auskristallisierte. Der Schmelzpunkt dieses Produkts, das in einer Ausbeute von 8,7 g (82,2 zu erhalten worden war, lag bei 50 bis 52°C.
  • 2) Herstellung von Bis-Morpholfno-tertiäres-.butoxymethan (diese Verbindung wird als Reagenzmittel verwendet).
  • Zu 69 g (0,6 Mol) N-Formylmorpholin wurden 78 g (O,6 Mol) Dimethylsulfat zugegeben und die dabei entstandene Mischung wurde über Nacht stehen gelassen, wobei man ein N-Formylmorpholindimethylsulfataddukt erhielt. Dieses Addukt wurde tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung aus 79 g Morpholin in 24 ml absolutem Benzol zrregeben. Die gesamte dabei erhaltene Mischung wurde aul 80°C erhitzt und eine, weitere Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung trennte sich die Mischung tn zwei Schichten und die untere Schicht wurde einige Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen. Dabei kristallisierte das bis-morpholino-methinium-methylsulfat aus, die Kristalle wurden abfiltriert und vom Äthyläther befreit (Ausbeute etwa 170 g).
  • Zu einer Mischung aus 46 ml tertiärem Butanol und 300 ml absolutem Cyclohexan wurden 24 g metallisches Kalium zugegeben und diese Mischung wurde unter Rühren erhitzt. Die so gebildete Suspension von Kaliumtertiärem-Butoxid wurde mit Wasser gekühlt und dann wurden die Kristalle des bis-morDholino-methinium-Methylsulfats zu dieser Suspension gegeben und zwar unter Wasserkühlung und in einer solchen Menge, Raß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 30 0C heraus ging. Diese Reaktionsmischung wurde dann weitere 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man ließ dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen, der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde konzentriert, indem das Ldsungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft wurde. Man erhielt das bis-Morpholino-, tertiäre-Butoxymethan als Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde mittels fraktionierter Destillation unter reduziertem Druck (bei 116 bis 1170C unter einem Druck von 3 mmHg) gereinigt und man erhielt 64 g (41 sige Ausbeute) eines reinen bis-Morpholino-tertiärem-Butoxymethan.
  • 3. Herstellung von G;-(3,4, 3,4,5-Tri-methoxybenzyl)-ß-No rphol inoa c rylonitri 1 entsnrechend dem Verfahren nach der Erfindung.
  • Eine Mischung von 4g ß-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Propionitril und 20 g bis-Morpholino-tertiäresbutoxymethan wurden 3 Stunden lang bei 1800C erhitzt. Das während der Reaktion freigemachte Morpholin und der t ert iäre -Buthyl alkohol wurden so weit wie möglich abdestilliert. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat aufgelöst und die Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigen Lösung aus Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung mittels Destillation unter reduziertem Dnick entfernt und man erhielt ein rohes a -(3,4,5-Tri-methoxybenzyl)-ß-Morpholinoacrylonitril als ein öl, das nach Zugabe von Ethyläther auskristallisierte. Das kristalline Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 112 bis 114°C. Die Ausbeute betrug 3,6 g (62,5 %). Die N.M.R.Analyse dieses Produktes (in CDC13 als Lösungsmittel) ergab folgende Werte: -CH2-, s 3.30 ppm; 6'= 6,30 ppm Die chemischen Verschiebungen werden in Teile ,e Million ausgedrückt und zwar feldabwärts vom internen Tetramethylsilan.
  • 4. Herstellung von 2,4-Di-amino-5-(3',4',5'-TrimDthoxybenzyl)-pyrimidin entsprechend dem Verfahren nach der Erfindung.
  • Zu 17 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,5 g des oben angegebenen - (3,4, 5-Tri-Methoxybenzyl )-ß-morpholinoberylonitril zugegeben und dann ebenfalls 3,5 g Guanidinkarbonat. Die dabei entstandene Mischung wurde in einem ölbad 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre. bei 175 0C erhitzt, um eine Umsetzung zu erreichen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck destilliert um das Dimethylsulfoxid vollständig zu entfernen. Der Rückstand wurde in einer heißen verdünnten wässrigen Lösung aus Essigsäure aufgelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde dann auf einen pH-Wert auf 9,0 mittels Zugabe von wässrigem Ammoniak eingestellt, wodurch ein Niederschlag aus 2,4-Di-amino-5-(3',4',5'-Tri-methoxybenzyl)-pyrimidin erhalten wurde. Nach Filtration und Trocknung erhielt man 2,-4 g (75,4 G>) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 1990C.
  • Beispiel 2 1. Herstellung von j -(3,4,5-Tri-nethoxybenzyl)-ß-'dimethylaminoacrylonitril.
  • Eine Mischung aus 4 g ß-(3,4,5-Tri-Xethoxyphenyl)-propionitril und 16 g bis -DimethylaminFtertiSresbitoxymethan wurde 2 Stunden langiei 1500C erhitzt, während dabei der Reaktion freigesetzte Dimethylamin und der tertiäre-Butylalkohol so weit wie möglich abdestilliert wurden. Nach Abkühlung wurde die Reaktion mischung in Äthylace-tat aufgelöst und die Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt das i -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-dimethylaminoacrylonitril in der Form gelbgef§/bter Kristalle. Eine vollständige Kristallisierung des Produkts wurde durch Zusatz von n-Hexan erreicht.
  • Das so erhaltene kristalline Produkt eignete sich gut filr die folgende Kondensation mit Guanidin. Die Ausbeute betrug 4,3 g (86 %).
  • Die Re-Kristallisierung aus Ethanol ergab ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C. Die N.M.R. Analyse dieser Verbindung (in CDCl3 Lösungsmittel) ergab folgende Werte: -N(CH3)2, g= 3,08 ppm; 8= 6,36 ppm.
  • 2. Herstellung von 2,4-Di-amino-5-(3',4',5'-Tri-methoxybenzyl)-pyrimldin.
  • Zu 12 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,5 g des oben angegebenen α-(3,4,5-Methoxybenzyl)-ß-dimethylaminoacrylonitril zugesetzt und anschließend 3,5 g Guanidinkarbonat. Die Mischung wurde 6 Stunden lang auf einem ölbad von 190 0C in einer Stickstoffatmsphäre erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck das Dimethylsulfoxid vollständig abgedampft. Der Rückstand wurde in einer heißen, verdünnten wässrigen Lösung von Essigsäure aufgelöst und die Lösung wurde dann mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert.
  • Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 9,0 mittels ZllSatv von wässrigem Ammoniak eingestellt, wodurch ein Niederschlag von 2,4-Di-amino-5-(3',4',5'-Tri-methoxybenzyl)-pyrimidin erhalten wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und man erhielt 1,7 g(46 %ige Ausbeute) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C.
  • Beispiel 3 1. Herstellung von ß-(3,4,5-Di-methoxyphenyl)-propionitril (Ausgangsmaterial).
  • Zu einer Lösungsmittelmischung aus 100 ml Toluol und 20 ml Pyridin wurden 16,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 8,7 g Zyanoessigsäure iuid 1,0 g Ammoniumacetat zugesetzt.Die so erhaltene Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während das bei der Reaktion gebildete Wasser so weit wie möglich entfernt wurde.
  • Die Reaktionsmischung wurde weiterhin in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1.) behandelt und man erhielt 14,0 g (74,1 % Ausbeute) von ß-(3,4-Di-methoxyphenyl)-acrylonitril mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96°C.
  • 8 g dieses Acrylonitrils wurden in 200 ml Ethanol aufgelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde 1 g eines Hydrierungskatalysators zugesetzt, der aus 5 % Palladium-Kohlenstoff bestand. Die 'Hydrierung des Acrylonitrils wurde bei 60°C unter atmosphärischem Druck durchgeführt, indem die Lösung unter einer Wasserstoff trnosphäre geschüttelt wurde. nie Reaktion wurde zu einem Zeitpunkt abgebrochen, bei dem ein Äatlivalent Wasserstoff durch die Lösung aufgenommen worden .war.
  • Die Lösung wurde dann abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen und das Filtrat wurde destilliert, wobei man B-(3,4-Dimethoxyphenyl)-Propionitril als ein Öl mit einer.schwach gelben Färbung erhielt, das allmahlicskristallisierte. Man erhielt 6,9 g dieses kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 470C. Die Ausbeute betrug 85,2 %.
  • 2. Herstellung von di-(3,4-Di-methoxybenzyl)-ß-Dimethylamino-acrylonitril entsprechend dem Verfahren nach der Erfindung.
  • Eine Mischung aus 4 g 8-C3,4-Dimethoxyphenyl)-progionitril und 10 g bis-Dimethylamino-tertiäres-batoxethan wurden 3,4 Stunden bei 150°C erhitzt, während das bei der Reaktion gebildete Dimethylamin und der tertiäre Butylalkohol so weit wie möglich abdestilliert werden. Nach Abkühlung wurde die Mischung in Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nachdem die Lösung durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt das m-(3,4-Dimethoxybenzyl)-ß-Dimethylamlnoacrylonitril in der Form von gelb gefärbten Kristallen. Die vollständige Kristallisierung der Verbindung wurde durch Zusatz von n-Hexan erreicht. Die so hergestellte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 75-bis 770C und die Ausbeute betrug 4,1 ( 79 c).
  • 3. Herstellung von 2,4-Di-amino-5-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren der Erfindung.
  • Zu 12 ,ml bimethylsulfoxid wurden 3,5 g des oben angegebenen ß-(3,4-Di-methoxybenzyl)-ß- dtmethylaminoacrylonitril zugesetzt und anschließend 3,5 g Guanidinkarbonat. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 1900C unter einer inerten Stickstoffatmosphäre auf einem ölbad erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck das Dimethylsulfoxid vollständig abdestilliert. Der RUckstand wurde in heißer, verdünnter wässriger Essigsäure aufgelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 9,0 mittels wässrigem Ammoniak eingestellt und man erhielt einen Niederschlag des Rohprodukts.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde wiederum in verdünnter wässriger Essigsäure aufgelöst und die Kristallisation wurde durch Zugabe von wEssriem Ammoniak erreicht. Man erhielt 1,9 g (51 zeigen Ausbeute) von 2,4-Di-amino-5-(31, 4'-Di-methoxybenzyl)-pyrimldin als ein kristallines Produkt mit einer hellgelben Farbe mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2280C.
  • Beispiel 4 1. Herstellung von d - (3, ,4-Di-methoxybenzyl)-ß-dimethylaminoacrylonitril nach dem Verfahren der Erfindung.
  • Eine Mischung aus 4 g ß-(3,4-Dismethoxyphenyl)-ropionitril und 10 g N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal wurde 6 Stunden lang bei 190°C erhitzt. Der während der Reaktion frei werdende Äthylalkohol wurde so weit wie möglich abdestilliert. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit Wasser und dann mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchloried in-Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Man erhielt ein rohres α-(3,4-Di-methoxybenzyl)-ß-dimethylaminoacrylonitril als ein öl, das nach Zusatz von Äthyläther aus-Xristallisierte. Der Schmelzpunkt dieses Produktes lag bei 74 bis 770C. Die Ausbeute betrug 2,9 g (56 %).
  • 2. Herstellung von 2,4-Di-amino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren der Erfindung.
  • Das in Beispiel 3, (3) beschriebene Verfahren wurde wiederholt indem 3,5 g des oben angegebenenα-(3,4,-Di-Xethoxybenzyl-B- imethylaminoacrylonitril verwendet wurden. Man erhielt 2,4-Di-anino-5-(3'-4"-Di-methoxYbenzyl -pyrimidin in der Form von schwach gelb gefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2280C. Die Ausbeute betrug 1,5 g (40 %).
  • Patentanspruch :

Claims (1)

  1. Patent anspruch Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Di-amino-5-benzylpyrimidinderivats der allgemeinen Formel I worin R eine niedere Alkoxygruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe ist, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R eine Alkoxygruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygnlppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinden Formel III umgesetzt wird, in der X eine tertiäre Aminogruppe, Y eine tertiäre Aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IV herzustellen, in der R und R1 die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert und Z den Substituenten X oder Y entsprechend der allgemeinen Formel III entspricht, und daß die Verbindung der allgemeinen Formel IV anschließend mit Guanidin oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird.
DE19732303919 1972-01-28 1973-01-26 Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-phenylpropen-1 -yl-derivaten Expired DE2303919C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP978372A JPS5310598B2 (de) 1972-01-28 1972-01-28
JP978372 1972-01-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2303919A1 true DE2303919A1 (de) 1973-08-02
DE2303919B2 DE2303919B2 (de) 1976-08-26
DE2303919C3 DE2303919C3 (de) 1977-04-21

Family

ID=

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724228A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 瑟维尔实验室 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用
FR2997696A1 (fr) * 2012-11-08 2014-05-09 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724228A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 瑟维尔实验室 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用
EP2719689A1 (de) * 2012-10-12 2014-04-16 Les Laboratoires Servier Neues Syntheseverfahren von 3-(2-Brom-4,5-Dimethoxyphenyl)Propanenitril, und Anwendung zur Synthese von Ivabradin und seinen Additionssalzen zu einer pharmazeutisch akzeptierbaren Säure
WO2014057228A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese du -(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2013237671A1 (en) * 2012-10-12 2014-05-01 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and additional salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
AU2013237671C1 (en) * 2012-10-12 2017-06-15 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and additional salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
AU2013237671B2 (en) * 2012-10-12 2017-03-02 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and additional salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
CN103724228B (zh) * 2012-10-12 2016-04-20 瑟维尔实验室 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用
MD4335C1 (ro) * 2012-10-12 2015-10-31 Les Laboratoires Servier Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia
US8779121B2 (en) 2012-10-12 2014-07-15 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
US8779122B2 (en) 2012-11-08 2014-07-15 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of (2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
AU2013245452A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-22 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of (2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
CN103804225A (zh) * 2012-11-08 2014-05-21 瑟维尔实验室 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
CN103804225B (zh) * 2012-11-08 2016-02-17 瑟维尔实验室 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
WO2014072640A1 (fr) 2012-11-08 2014-05-15 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
MD4392C1 (ro) * 2012-11-08 2016-08-31 Les Laboratoires Servier Procedeu de sinteză a (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-ennitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic
AU2013245452B2 (en) * 2012-11-08 2017-02-16 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of (2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EP2730562A1 (de) 2012-11-08 2014-05-14 Les Laboratoires Servier Neues Syntheseverfahren von (2E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)Prop-2-Enenitril, und Anwendung zur Synthese von Ivabradin und seinen Additionssalzen zu einer pharmazeutisch akzeptierbaren Säure
FR2997696A1 (fr) * 2012-11-08 2014-05-09 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2013245452C1 (en) * 2012-11-08 2017-06-22 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of (2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA027080B1 (ru) * 2012-11-08 2017-06-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (2e)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрила, применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Also Published As

Publication number Publication date
DE2303919B2 (de) 1976-08-26
JPS5310598B2 (de) 1978-04-14
JPS4878179A (de) 1973-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2066039B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 23-Diamitio-5-benzylpyrimidinen
DE1593723A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acetalen
DE1807887A1 (de) 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2631222B2 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE2725992C2 (de) Benzylcyanoacetale, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
EP0380712A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten
EP0165322A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
EP0001760B1 (de) Alpha-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidin
DE2852975C2 (de) 5-Cyano-1-alkylpyrrol-2-essigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2303919A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinderivaten
DE2737299C2 (de) Verfahren zur Gewinnung von reinem 3-Phenoxybenzaldehyd
DE2065698C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
DE2165362A1 (de) .-Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
EP0152598A1 (de) Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan
DE2065367C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
DE2617967C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
DD150057A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen
DE2443080C3 (de) Verfahren zur Herstellung von &#39; 2,4-Diamino-5-(3&#39;,4&#39;3&#39;-triinethoxybenzyl)-pyrhnidin
AT363950B (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen
DE2223193C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen
DE2303919C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-phenylpropen-1 -yl-derivaten
DE1802942C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
AT270630B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolinderivaten und ihren Salzen
DE2613838A1 (de) Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben
AT308083B (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten β-Amino-α-benzylacrylnitrilverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8325 Change of the main classification

Ipc: C07C255/43

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: HERRMANN-TRENTEPOHL, W., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 4690 HERNE