DE2303919C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-phenylpropen-1 -yl-derivaten - Google Patents

Description

in der R eine niedermolekulare Alkoxygruppe, R) ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe und Z ejne niedermolekulare Alkoxygruppe oder'eine niedermolekulare tertiäre Aminogruppe oder den Morpholincest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine- Verbindung der Formel Il .

CH₂-C-CN (I)

CH-Z

CH₂CH₂CN

(II)

in:,der_(UR und :R| die ^ genannte Bedeutung haben, jentweder miteiner Verbindung der FormeTlH

N
HC

OR₂ N

•I

(in)

oder einer Verbindung der Formel IV

' \
HC R₄

OR₇
OR₂

in der R eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe und Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine niedermolekulare tertiäre Aminoßhippe oder den Morphalinrest darstellen.

Diese Derivate stellen wertvolle Zwischenprodukte, beispielsweise für die Herstellung von 2,4-Di-amino-5-benzyl-pyrimidinderivaten, die antibakterielle Aktivität besitzen und bei der Behandlung von bakteriellen

.-Infektionen und protozoischen Infektionen bei Menschen und Tieren, insbesondere mit einem synergisti-' sehen Effekt, wenn sie zusammen mit einigen Sulfonamiden verwendet werden, die eine antibakterielle Aktivität besitzen, wirksam sind. Diese BenzylpyrinM-din-Wirkstoffe konnten schon aus anderen Zwischenprodukten, z. B. gemäß der GB-PS 8 75 562 und der JA-PS 2 80554, der GB-PS 9 57 797 und der JA-PS 4 24 983 sowie der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 22159/71 durch Umsetzung mit Guanidin

jo hergestellt werden, jedoch besitzen alle diese bekannten Verfahren Nachteile; so müssen bei einigen Verfahren viele Reaktiotssstufen durchgeführt werden, und diese Verfahren sind im industriellen Maßstabe schwierig durchzuführen, oder der Nachteil besteht in einer erschwerten Bildung des Pyrimidinringes bei der Kondensation mit Guanidin.

• Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein

• einfaches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bereitzustellen, das leichter in industriellem Umfang durchzuführen ist, die Verbindungen der ,,. Forme! I in hoher Ausbeute herzustellen erlaubt, die '" ihrerseits wieder mit Guanidin sehr leicht unter Bildung ^: des Pyrimidinringes weiter umgesetzt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren der eingangs genannten Art zeichnet sich dadurch aus, daß man eine Verbindung der Formel H

CH₂CH₂CN

(H)

ss in der R und Rt die genannte Bedeutung haben, entweder mit einer Verbindung der Formet UI

in denen R2 und RrniedenTioleloiliLre Alkylgmppen, Ή3, Rlf Rilind R^ jeweils^ niet|ermpieik1||lre Alkyi^ gruppen, die gleich oder verschieden sein können, te darstellen öder in denen R3 und Ri und/oder Rb und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, bei einer Temperatur von 130 bis 180⁰C umsetzt.

65 \ .N

V ■ Ji ..

HC

(III)

OR₁ N

S-/-S

oder einer Verbindung der Formel IV

HC R₄

OR₇
OR,

(IV) erhalten werden kann, Normalerwciee kflnn Jam /).(3,4-Pi-alkoxyphenyl- oder UfiWfmWWMW propionitril der FormeJ Il in βηΜή WW Φ ϊψ 3,4-Pi-alkoxy. oder 3/&Tr|#o^St---^if-^l!3^-'^J ·""" stellt werden,

Als geeignete Beispiele des >
derFprmeHllpderlvr¹
angegeben werden: i
than, .bis-iPiiinethyjamirio^iter^-l?

jn denen Rz und R7 niedermolekulare Alkylgruppen, R₃, FU, Rs und Re jeweils niedermolekulare Alkylgruppen, ,,(lie gleich oder verschieden sein,können, darstellen oder in denen R₃ undRV und/oder Rj und Re.zusanimen mit denn Stickstoffatom eisen Morpholinring bilden, bei #nerTempVr^ ,

'•i^Pabcj konnte überraschenderweise festgestellt wer-

'2ΐ_β^ Anti ko! /lni* I Imcoi™in,l, /Iac Di*nrtiAnUi.il#la..!_a.M4n Λα.-

fe|#||Eprmel,H;mitdem;A

M₁1-9-iffpder IV 'die Verbindungen der Formel Tin h'pjien '0?-;'"..-fi^usbeuten hergestellt werden kennen, die dann % W% Wiederum sehr leicht unter Bildung des Pyrimidinringes Hv -Ä/r:^ffpjt Guanidin zu den wertvollen Benzylpyridinderivaten i- '-■' )n bedeutend besseren Ausbeuten und besonders guter %'■'': - ^Qualität kondensiert werden können.
|; Ί.Α?'⁷' Pas ^-(Methoxyphenyl)-propionitrilderivat der Fcr- || i ' mel II, das als eines der Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendet wird, kann

beispielsweise in guter Ausbeute mittels eines Zweistu-

, fenverfahrens erhalten werden. Dabei laufen folgende Reaktionen ab:

und dergleicH^n. Diese Verbinungen können mit guten Ausbeuten nach einem Verfanren, das beispielsweise in den Chemischpn Berictiten IÖii/,41 (ΐφ) von H.

Bredereckbeschriebenψτά,heirgestelliwerden.

Pie Herstellufjjg dpr Vprbinquijgen der Formel I flach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt: Pas Ausganssprodukt der Formel U wird mit einem Überschuß des Alkoxymeih&nderivftts

to der Formel III vermischt, die Kfischung wird auf eine

'"' Temperatur von 130 bis 180*C erhitzt und so viel wie möglich des sekundären Amins und des niedermolekularen Alkohols, die während dp Verlaufs 4°f Reaktion freigesetzt werden, werden abgedampft, Pas Abdestil-

jieren des sekundären Amins und des niedermolekularen Alkohols kann vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt werden. Pas Produkt der Formel I kann als ein kristallines Produkt im allgemeinen in einer Ausbeute von 54 bis 90% erhalten werden.

H₃CO

H₁CO

Beispiel 1

Herstellung von <*-(3A5-Tri-metnoxybenzyl)-0-morpholinotcrylnitril

H₃CO

CH₂COOH

CN

H₃CO

H₃CO

H₃CO

Eine Mischung von 4 g ^3A5-Trimethoxyphenyl)-propionitril und 2Qg bis-Morpholino-t-buto/iymethan wurde 3 h bei 180°C erhitzt Pie während der Reaktion

φ freigesetzten Verbindungen Morpholin «nd t-Butylalkohoj wurden so weit wie möglich afcfestilUert. Naph dem Abkühlen wiirde die Reakttonsmischung in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Lösung aus Noiriwmchlorid in Wasser

gewaschen. Pie Lösung wurde mit wasserfreiem

CH—CH—CN *lagnesiumsulfj»t getrocknet? danach das Lösungsmittel

im Vakuum abde»tilliert, wobei man rohes «-{3,44-Tri-

methoKybenzyl^-morpholinoacn/lnitril in Form eines

Öls erhielt, das nach Zugabe vpn Äthyiather auskristalli-

sierte. Pas Kristalline Produkt b?sa3 einen Schmelzpunkt von 112 his i 14⁰Cl Pie Ausbeute betrug 3J5g <62^%). Pie NMR-Analyse dieses Prod«ktes (in CpCl₃ als Lösungsmittel) ergab folgende Werte:

CH₂CH₂CN (H)

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist. Auf diese Weise kann der aromatische Aldehyd -CH₂- δ = 3,30 ppm

=CH—Ν' δ = 6,30 ppm

einem Lösungsmitteipäiiscji ausTpfiibj und Pyridin in M^liphaJj^^l^k^n^zSyarnjiphrueder^nJFeld^bhr Ceaenuiart von Ammoniümscetat umgesetzt werden. internenTetramethvlsilan. ..,'.' ...';,,,.

einem LÖsungsmittelgfmisch aus toluol und Pyridin in Gegenwart von Ammoniümacetat umgesetzt werden, um das Acrylnitrildsrivat der Forme} VI tierzustellen. Dieses kann dann katalytisch in Gegenwart eines -bekannten Hydrierkatalysators wie beispielsweise PaI-iadium-Kohlenstoff hydriert werden, so daß die Verbindung der Formel il !eicht in hoher Ausbeute nyj)prppipn|ir^-i««i ΐ&Μ^ than sind wie folgt hergeatetlt wor ί 9^ 3Λ^^^|Η^0^φ^Ι

säure und 1,0 g Ammioniumäcatai wurden; zu einer

Mischung von 80 nil Toluol und 20 ml Pyridin gegeben uricj die Mischung; unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das wahrend der Reaktion gebildete Wasser wurde so weit wie möglich entfernt. Die Reaktion wurde 48 h lang unter Erhitzen weitergeführt Anschließend wurden das toluol Und d4s Pyridlii durch Destillation unter reduziertem Drück au? der Reaktionsmischung abcjestilliert Der Rückstand wurde! mit Benzol extrahiert und der organische Extrakt Tiiit 3 η Salzsäure gewaschen. Die Benzolscjiicht würde, anschließend mit Wasser, to Bann mit 2-norm«ler widriger Natriümhyd,rwyd!ösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die Benzolsichicht wurde anschließend mit wasserfreiem Magnesitä/nsulfat getrocknet Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfate wurde das organische Lösungsmittel von dem Extrakt abdestillie'rrürid men erhielt orange-gelbe Kristalle, Pie Kristallisation würde durch Zugabe von Äthyläther zu Ende'geführt Man erhielt das 0-(3,4,5-Trimethpxyphenyl)-acrylhi.tril in einer Ausbeute von 17,5 g (77,9%). Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt vort 94 bis 96° C.

* 10,5 g dieses Acrylnitrilderivats wurden in 200 ml Äthanol gelöst und zu ter Lösung wurden 1 g Hydrierkatalysator zugegeben, der aus 5% Palladium-Kohlenstoff bestand. Die Hydrierung des Acrylnitril wurde dadurch erreicht, daß die Lösung mit molekularem Wasserstoff bei 60 bis 70⁰C unter atmosphärischem Druck behandelt wurde. Die Reaktion wurde zu einem Zeitpunkt abgebrochen, bei dem ein Äquivalent Wasserstoff durch die Lösung aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, wobei das /?-{3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril als ein orange gefärbtes öl, das allmählich auskristallisierte, in einer Ausbeute von 8,7 g (82,2%) erhalten wurde. F. 50 bis 52° C.

, Zu 69 g (0,6 Mol) N-Formylmorpholin wurden 78 g (0,6 Mol) Dimethylsulfat zugegeben und die dabei entstandene Mischung wurde über Nacht stehen 'gelassen, wobei man ein N-Formylmorpholindimethylsulfetaddukt erhielt Dieses Addukt wurde tropfenweise jbei Raumtemperatur und unter Rühren über einen /Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung aus 79 g JMorpholin in 24 ml absolutem Benzol zugegeben. Die so ί erhaltene Mischung wurde auf 8O⁰C erhitzt und eine -!,Weitere Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur 4s gehalten. Nach Abkühlung trennte sich die Mischung in izwei Schichten. Die untere Schicht wurde einige Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen. Dabei kristallisierte das bis-Morpholino-methiniummethylsulfat aus, 'die Kristalle wurden abfiltriert und vom Äthyläther befreit (Ausbeute el«ra ί 70 g),
i- Zu einer Mischung aus 46 ml tert- Butanol und 300 ml absolutem Cyclohexan wurden 24 g metallisches Kalium zugegeben und diese Mischung wurde unter Rühren .erhitzt Die so gebildete Suspension von Kalium-t-butoxid wurde gekühlt und dannn wurde das bis-MorphoIino-methinium-methylsuifat unter Kühlung und in einer solchen Menge, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht Ober 3O⁰C anstieg, der Suspension

Beispiel 2 Hersiellung von «■,

/J-diniethylaminoacrylnitri!

Eine Mischung nus 4 g /^3,4,5-Tri-methoxyplienyl)-propionitril und 16 g bis-Dimethylamino-t-butoHymethan wurde 2 h bei 150⁰C erhitzt, während das bei der Reaktion freigesetzte Dimetfjylamin und der t-Butylalkohol so weit wie möglich ebdestilliert wurden, Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst, und die Lösung mit Wasser und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt das «-(3,4,5-Tri-methoxy. benzylMJ-dimethylaminoacrylnitril in Form gelbgefärbter Kristalle. Eine vollständige Kristallisation des Produktes wurde durch Zusatz von η-Hexan erreicht, !Die Ausbeute betrug 4,3 g (86%).
i Die Rekristallisation aus Äthanol ergab ein reines ■Produkt Vom F. 102 bis 103⁰C. Die NMR-Analyse dieser Verbindung (in CDCl₃ als Lösungsmittel) ergab folgende Werte:

-N(CHj)₂ ύ = 3,08 ppm

=CH —N

b- 6,36 ppm

Beispiel 3

Herstellung von «-(3,4-Dimethoxybenzyl)-j}-dimethylaminoacrylnitril

Eine Mischung aus 4 g /i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionitril und 10 g bis-Dimethylamino-t-butoxymethan wurden 3,4 h bei 15O⁰C erhitzt, während das bei der Reaktion gebildete Diethylamin und der t-Butylalkohol so weit wie möglich abdestilliert wurden. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid 'gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert Man erhieItdas«-(3y4-Dimethoxyb«nzyl)-^- Dimethylaminoacrylnitril in Form gelb gefärbter kristalle. Die vollständige Kristallisation der Verbindung wurde durch Zusatz von η-Hexan erreicht Die so hergestellte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 75 bis 77° C und die Ausbeute betrug 4,1 g (79%).

Das /?-{3,4-Dimethoxyphenyl)-propionitril ist analog der in Beispiel 1 für /)-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril angegebenen Arbeitsweise hergestellt worden.

zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere -60 ^!/^h'^Hläumi^^ über

mm pm4 wurde

abfiltriert und dfts Filtrat würde'unter reduziertem 'Öru^l^e^iwftiD^^eBli^örphoK^
methan wurde ünier' reduziertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 14 jp( (4\Jäg6 Ausbeute) reines ßis-Morpholino-t-butoxyrnethan vom Kp. 116 bis «'i°CÜ Torr anfielen.' '

65

Beispiel 4

' Herstellung von «-(3,4-Dimeth6xybenzyl-

^-dimethylaminoacrylnitril

Eine Mischung aus 4-g^3^Dimethöxyphenyl)-propipriitril uiid 10 g N; hiiDimethyiformäniiddiäthyläcgtai würdet h bei i80^oG erhitzt Der währehd^er Reaktioh frei werdende Äthylalkohol wiiftle so weit wie möglich äbdestilliert. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmi-

schung in Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit unter reduziertem Druck abdestilliert Man erhielt ein

iWasser und dann mit einer gesättigten Lösung aus rohes «-(S^-DimethoxybenzylJ-ß-dimethylaminbaci^ly

•Natriumchlorid in Wasser gewaschen. Die Lösung nitril als ein'öl,"das' nach Zusatz .von.rÄthyläther

wurde durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat auskristallisierte. Der Schmelzpunkt'dieses^Produktes

getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel -5 lag bei 74 bis 77°C. Die Ausbeute betrug 2,9 g (56%)., <· Ί?

* λ ·■'■>. Aro.

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-pheoylpropen-l -yl-derivaten der Formel I

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Ονβη-3'ρηβην|·ρΓορεη·1"νΙ^βπνβΐβη der Formel

   (D