DE1470133C - Substituierte alpha Pyrazinyl succinimide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte alpha Pyrazinyl succinimide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. a-Phenyl-a-pyrazinylsuccinimid.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-
pTT T)
CN
(Π)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen hypnotische und/oder antikonvulsive Eigenschaften
und sind daher zur Herstellung von Pharmazeutika geeignet.
Sie können zu allen Verabreichungsformen für die therapeutische Verabreichung aufgearbeitet werden,
z. B. zu Tabletten, Dragees, Pillen, Emulsionen, injizierbaren Lösungen und Suppositorien.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden an Mäusen auf ihre äntikonvulsive Wirkung bei Elektroschocks
und bei Konvulsionen, die durch Pentetrazol (1,5-Pentamethylentetrazol) verursacht worden waren,
untersucht. Der Elektroschock wurde nach der in Acta Physiol. Pharmacol. Neerl., 6, S. 511 (1957) beschriebenen
Methode hervorgerufen, während die PentetrazoI-Konvulsionen durch intravenöse Injektion
von 60 mg/kg dieser Verbindung erzeugt wurden. Die ED50 ist die Dosis, welche 50% der Versuchstiere
gegen Konvulsionen völlig schützt.
Als Vergleichssubstanzen wurden die bekannten Antikonvulsiva 5-Äthyl-3-methyl-5-phenyl-hydantoin
(A) und das Natriumsalz des Diphenylhydantoins (B) verwendet.
Die Toxizität der Verbindungen ist als LD50 angegeben,
das ist die Dosis in mg/kg, welche 50% der Versuchstiere (Mäuse) tötet.
20
25
in der R die Carboxy- oder Cyanogruppe bedeutet, in Gegenwart von Eisessig mittels eines Kondensationsmittels
cyclisiert.
Die Erfindung betrifft substituierte a-Pyrazinylsuccinimide
der allgemeinen Formel I
| 1 | ED50 in mg/kg bei Elektro |
ED50 mg/kg | Toxizität LD50 |
|
| 30 Verbindung | 3 | schock | bei von Pentetrazol hervor |
in mg/kg |
| 4 | gerufenen | |||
| — | Konvulsionen | 880 | ||
| Gemäß Beispiel | 196 | 68 | 1280 | |
| 35 Gemäß Beispiel | 40 | 59 | 525 | |
| Gemäß Beispiel | 90 | 55 | 310 | |
| A | 90 | 49 | 1280 | |
| B | 162 | |||
R1 R
ON O
H
H
(I)
worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe, und R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser substituierten a-Pyrazinylsuccinimide,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
40 Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ihrer Anwendung gegen
durch Pentetrazol hervorgerufene Konvulsionen bessere therapeutische Indizes besitzen als die Vergleichssubstanzen.
Das vorstehend geschilderte erfindungsgemäße Verfahren wird in Analogie zu dem aus HeIv. Chem. Acta,
35, S. 1235 ff. (1952) bekannten Verfahren durchgeführt. * Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden
hergestellt durch Umsetzung eines Alkalimetallderivats eines in α-Stellung substituierten Pyrazinylacetonitrils
der allgemeinen Formel III
C —CH-R
(H)
CN
worin R eine Carboxy- oder Cyanogruppe bedeutet, in Gegenwart von Eisessig mittels eines Kondensationsmittels
cyclisiert.
60
C-H
CN
(III)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem Halogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV
Hal —CH-R
(IV)
in der Hal ein Halogenatom ist und R und R2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ein Gemisch aus 6,6 g a-Äthyl-a-pyrazinylsuccinonitril,
6,6 ecm Schwefelsäure (78%ig) und 30 ecm Essigsäure wird während einer Zeitspanne von 4 Stunden
auf 1250C erhitzt. Darauf wird der Hauptteil der Essigsäure durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand auf Eis gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Kaliumbicarbonat
neutralisiert, worauf der Niederschlag abgetrennt wird. Der Niederschlag, bestehend aus
4,5 g a-Äthyl-a-pyrazinylsuccinimid vom Schmelzpunkt
85 bis 86° C (Ausbeute = 41%) wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Das als Ausgangsstoff benötigte a-Äthyl-a-pyrazinyjsuccinonitril
wird in der im Beispiel 4 angegebenen Weise hergestellt (Kp.Oi4 13O0C und F. 46 bis 520C).
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird aus α - η - Propyl - α -pyrazinylsuccinonitril α - η - Propyl-α-pyrazinylsuccinimid
vom Schmelzpunkt 72 bis 74° C gewonnen (Ausbeute = 25%).
Das als Ausgangsprodukt benötigte a-n-Propyla-pyrazinylsuccinonitril
wird in der im Beispiel 4 angegebenen Weise hergestellt (Kp. Oi5 1400C).
In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus α - Isopropyl - α - pyrazinylsuccinonitril α - Isopropylct-pyrazinylsuccinimid
vom Schmelzpunkt 650C gewonnen (Ausbeute = 44%).
Das als Ausgangsprodukt benötigte a-Isopropyla-pyrazinylsuccinonitril
wird in der im Beispiel 4 angegebenen Weise hergestellt (Kp.0i3 13O0C).
In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird aus α - Phenyl - α - pyrazinylsuccinonitril α - Phenyl-α-pyrazinylsuccinimid
vom Schmelzpunkt 100 bis 105°C gewonnen (Ausbeute = 14%).
Der benötigte Ausgangsstoff wird auf folgende Weise hergestellt: Ein Gemisch aus 19,5 g (0,05 Mol) a-Phenyl-pyrazinylacetonitril,
100 ecm Dioxan und 5,9 g (0,15 Mol) Natriumamid wird gerührt und 2 Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden zu dem roten
Reaktionsgemisch tropfenweise 11,4g (0,15 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch
wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei der Siedetemperatur des Dioxans gerührt.
Nach dem Kühlen werden 15 ecm Methanol zugegeben, worauf das Gemisch in 1,5 1 Wasser eingegossen
wird.
Die Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet
wird. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das restliche öl wird bei einem
Druck von 0,04 mm Qecksilbersäule destilliert. Man erhält 10,6 g a-Phenyl-a-pyrazinylsuccinonitril, das bei
165° C siedet. Die Verbindung wird aus Petroläther kristallisiert (F. 85 bis.87°C).
Claims (1)
1. Substituierte a-Pyrazinylsuccinimide der allgemeinen
Formel I
R,
-H
/v
ON O
H
H
(I)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL63292633A NL142688B (nl) | 1963-05-10 | 1963-05-10 | Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde dicarbonzuurimides en farmacologisch werkzame preparaten daaruit. |
| NL292633 | 1963-05-10 | ||
| DEN0024943 | 1964-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470133A1 DE1470133A1 (de) | 1969-06-04 |
| DE1470133C true DE1470133C (de) | 1973-06-28 |
Family
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