DE1921340B2 - In 4 Stellung substituierte 2 Phenyl 5 halogen pyrimidine - Google Patents

In 4 Stellung substituierte 2 Phenyl 5 halogen pyrimidine

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DE1921340B2 DE19691921340 DE1921340A DE1921340B2 DE 1921340 B2 DE1921340 B2 DE 1921340B2 DE 19691921340 DE19691921340 DE 19691921340 DE 1921340 A DE1921340 A DE 1921340A DE 1921340 B2 DE1921340 B2 DE 1921340B2
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Karl-Ludwig Dr. Hock
Franz Dr. Reicheneder
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42One nitrogen atom

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Description

in der X und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit Ammoniak oder Hydrazin umsetzt.
Es sind bereits in 5-Stellung durch Halogen substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel 1 a
X-C
CH
Il
CH
(Ia)
bekannt, in der X ein Brom- oder Chloratoai und Y eine Amino- oder Hydrazinogruppe bedeuten. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden 4,5-Dihalogenpyrimidinen mit Ammoniak oder Hydrazin erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Wasserstoffs dieser Pyrimidinderivate durch einen Phenylrest in 2-Stellung Verbindungen der allgemeinen Formel I
ergibt, in der X und Y die vorgenannte Bedeutung haben, die pharmazeutische, insbesondere antiphlogistische und fungizide, Eigenschaften haben. Auch können sie als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika eingesetzt werden.
Diese Stoffe, nämlich
l-Phenyl-^amino-S-brom-pyrimidin,
2-Phenyl-4-amino-5-chlor-pyrimidin,
2-Phenyl-4-hydrazino-5-brom-pyrimidin,
2-Phenyl-4-hydrazino-5-chlor-pyrimidin,
werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2-Phenyl-4,5-dibrom- oder -chlor-pyrimidinen mit Ammoniak oder Hydrazin erhalten. Zweckmaßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 30 und 200° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Phenyl 4,5-dihalogenpyrimidine lassen sich z. B. durch Umsetzung von 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidinen. die ihrerseits durch Umsetzung von z. B. 2,3-Dihalogenacrylsäureäthylester mit Benzamidinen erbalten werden können, mit z. B. Phosphoroxyhalogeniden in Gegenwart eines tertiären Amins einfach herstellen.
Die Umsetzung zu den entsprechenden Amino- b/w Hydrazinopyrimidinen kann in Gegenwart oder Ab-
Wesenheit eines Lösungsmittels durchgefiihrt werden Als Lösungsmittel kann man Alkanole, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol. Propanol oder iso-Butanol, Äther, wie Dibutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, N,N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff, oder Tetramethylsulfon verwenden.
Im einzelnen werden die neuen Stoße und ihre Herstellung in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
3 Teile 2-Phenyl-4,5-dichlor-pyrimidin werden in 100 Teilen Methanol gelöst und mit 2^ Teilen Ammoniak in einem Autoklav unter Schütteln 3 Stunden bei 1200C erhitzt. Das Lösungsmittel der erkalteten Reaktionslösung wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,4 Teile, entsprechend 87,8% der Theoriet 2-Phenyl-4-amino-5-chlor-pyrimidin. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 136 bis 137° C.
Beispiel 2
Analog, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 20 Teilen 2-Phenyl-4-chlor-5-brom-pyrimidin 16 Teile 2-Phenyl-4-amino-5-brom-pyrimidin, ent-
sprechend 86,3% der Theorie. Der Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Ligroin ist 139 bis 141° C.
Beispiel 3
2-Phenyl-4-hydra2ino-5-brom-pyrimidin
Ein Gemisch aus 20 Teilen 2-Phenyl-4-chlor-5-brom-pyrimidin, 150 Teilen Äthanol und 10 Teilen Hydrazinhydrat wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmitteis behandelt man den Rückstand mit Wasser und erhält 14,7 g (74,8% der Theorie) 2-Phenyl-4-hydrazino-5-brompyrimidin, nach dem Umkristallisieren aus Propanol mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200° C.
15 Beispiel 4
Entsprechend wie im Beispiel 3 erhält man aus 2,25 Teilen 2-Phenyl-4,5-dichIor-pyrimidin 1.8 Teile, das sind 81,8% der Theorie, 2-Phenyl-4-hydrazino-5-chlor-pyrimidin, mit einem Schmebpunkt von 197 bis 199° C nach Umkristallisation aus Benzol.
Die entzündungshemmende Wirkung dieser neuen Stoffe wird bei der Prüfung (s. Tabelle) nach der Methode von C. A. Winter, E. A. Risley und G. W. Nuss, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962), S. 544, an dem durch Carrageenin erzeugten Udem an der Hinterpfote von Ratten bestimmt. Bei dieser Methode wird durch Injektion von Carrageenin in die Hinterpfote der Ratte eine entzündliche Schwellung erzeugt Die Schwellung kann in ihrem Ausmaß durch antiphlogistisch wirkende Substanzen verhindert bzw abgeschwächt werden. Diese Abschwächung wird als Prozent Hemmung des ohne Vorbehandlung entstehenden Udems ausgedrückt Die Größe der entzündlichen Schwellung wird nach Abschneiden der Rattenpfote durch Wiegen bestimmt
Endstoff Orale
Dosis
Ddem-
hcmmung
Intra-
pcritoneale
LD50 bei
Mäusen
mg leg mg "kg
2-Phenyl-4-amino-
5-brom-pyrimidin
50
150
37
61
1000
2-Phenyl-4-amino-
5-chlor-pyrimidin
50
150
34
65
1000
2-Phenyl-4-hydrazino-
5-brom -pyrimidin
50
150
17
22
1000
2-Phenyl-4-hydrazino-
5-chlor-pyrimidin
50
150
16
40
750
Vergleich
2,3-Dimethyl-1 -phenyl-
3-pyrazolin-5-on
(Aminophenazon)
50
150
0
25
750
Aus der Tabelle ergibt sich, daß diese Pyrimidinderivate bei geringerer Giftigkeit stärker entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen als das Aminophenazon.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. In 4-Stellung durch eine Amino- bzw. Hydrazinogruppe substituierte 2-Phenyl-5-halogenpyrimidine der allgemeinen Formel I
(D
in der X ein Brom- oder Chloratom und Y eine Amino- oder Hydrazinogruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel II
DE19691921340 1969-04-26 1969-04-26 In 4-Stellung substituierte 2-Phenyl-5-haIogen-pyrimidine Expired DE1921340C3 (de)

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DE1921340A1 DE1921340A1 (de) 1970-10-29
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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
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