DE1695819C

DE1695819C - 1 Acyl 2 phenyl 3 indolylessig sauren und Arzneipraparate

Info

Publication number: DE1695819C
Application number: DE19681695819
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishmomiya Nakamura Yasushi Hirakata Nakao Masaru Osaka Atsumi Toshio Takara zuka Kobayashi Tsuyoshi Minoo Yamamoto, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-01-14
Filing date: 1968-01-10
Publication date: 1973-03-08

Description

IO

(D

in der R¹ eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² eine Methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl- oder 3-Pyridylgruppe und R³ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der l-Acyl-2-phenyl-3-indolylessigsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine N'-Acylphenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel

CO

R²

(H)

in <*ct R' und R² dk vorstehende Bedeutung haben, oder deren Mineralsäuresalz, mit einer 0-Benzoylpropionsäure der allgemeinen Formel

R³—<\-C—CH₂-CH₂-COOH (III)

N=/ Ü

in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. 3. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmakologisch verträglichen Träger.

55

Die Erfindung betrifft neue l-Acyl^-phenyl-S-indolylessigsäuren mit hoher antiphlogistischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von l-AcylO-indolylcarbonsäureverbindungen bekannt (vgl. USA.-Patentschriften 3 163 654, 242 192 und 3 271 394). Die beste Verbindung aus dieser Klasse ist das Indomethacin.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue l-Acyl-3-indolylessigsauren zu schaffen, die sich durch einen günstigen therapeutischen Quotienten auszeichnen. Gegenstand der Erfindung sind somit l-Acyl-2-phcnyl-

CO

in der R¹ eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² eine Methyl-; Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl- oder 3-Pyridylgruppe und R³ ein Wasserstbli- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine N'-Acylphenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel

R¹

N-NH₂

I CO

R²

in der R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Mineralsäuresalz, mit einer /i-Benzoylpropionsäure der allgemeinen Formel

45 :—CH₂CH₂-COOH (III)

in der R^J die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.

Das Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele hierfür sind organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, nicht polare Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan oder η-Hexan, und andere organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Essigsäure. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft im allgemeinen in Abwesenheit eines Kondensationsmittels. In bestimmten Fällen kann die Verwendung eines Kondensationsmittels von Vorteil sein. Beispiele tür verwendbare Kondensationsmittel sind MineralsJ'uren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid oder Bortrifluorid, und Polyphosphorsäure. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen zwischen 50 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 65 und 95° C, oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und innerhalb kurzer Zeit. Im allgemeinen fällt das Produkt unmittelbar nach Beendigung der Umsetzung direkt aus. Scheidet sich das Produkt nicht in fester Form ab, wird die Lösung eingeengt oder dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Lösungsmittel, wie eine wäßrige Essigsäurelösung, Wasser oder Petroläther, zugegeben, wobei man Kristalle erhält.

I 695819

-Beispiele filr die erfindungsgemäßen l-Acyl-2-piienyl-3-indoly lessigsäuren sind;

l-(p-ChIorbenzoy!)-2-{p-ch!orphenyl)-

5-methoxy-3-indolyIessigsäure,
l-BenzoyI-2-(p-chlorphenyl)-5-methoxy-

3-indolylessigsäure,
1 -Benzoyl-2-(p-methüxypheny l)-5-methoxy-

3-indolyIessigsäure,
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-phenyl-5-methyl-

3-indolylessigsäure,
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-phenyl-5-methoxy-

3-indolylessigsäure,
l-Nicotinoyl^-phenyl-S-methoxy-

3-indolyIessigsäure,
Hp-Methylbenzoyl)-2-phenyl-5-methoxy-

3-indoly'^ssigsäure und
l-Acetyl-2-{p-methoxyphenyl)-5-methoxy-

3-indolylessigsäure.

to Die erfindungsgemäßen l-Acyl-Z-phenyl-a-indoLylessigsäuren der allgemeinen Formel I haben eine hohe antiphlogistische Aktivität, jedoch nur sehr geringe Toxizität. Die antiphJogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Antiphlogistika wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. ExpÜ. Bio!. Med„ Bd. Ill [19b2], S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarhcxymethylcellulose suspendiert und mit einer Mägensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgi. Für den Toxizitätstest gemäß der letzten* Spalte der Tabelle dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach der Carrageenininjektion bestimmt Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

	reslvcrbindu['g
R¹	R²
CHjO	p-Chlorphenyl
CHjO	Phenyl
CHjO	Phenyi
CHj	ρ Chlorphcnyl
CHjO	p-Chlorphenyl
CHjO	3-Pyridyl
CHjO	p-Tolyl
CHjO	Methyl










Phenylbutazon
Indomethacin

Cl	250
Cl	300
CH.,O	360
H	400
H	250
H	300
H	360
CH₃O	400
	320
	21

ED,,,
mg/kg, p. ο.

LD₅₀ ¹J	LD₅₀: ED
mg/kg, p. o.
>1500	>6,0
>1500	>5,0
>I500	>4,2
>1500	>3,7
>1500	>6,0
>2000	>6,7
>1500	>4,2
>1500	; 37
etwa 600	etwa Ι,ί
7.5	2,8

Toxizität¹)

Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtszunuhme.

Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.

Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung.

LD₅₀ fur I Woche nach oraler Verabreichung.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung als Antiphlogistika dem Phenylbutazon und Indomethacin überlegen sind.

Aus dem Haffner-Test und dem Pyrogen-Test erfjab sich ferner, daß diese Verbindungen eine vergleichsweise starke analgetische bzw. antipyretische Aktivität aufweisen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

Ein Gemisch aus 6,3 g N'-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid und 4,3 g /Mp-Chlorbenzoylj-propionsäure wird zu 30 ml Essigsäure gegeben und das erhaltene Gemisch auf 70 bis 75" C 7 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Benzol abgedampft. Man erhält einen braunen harzartigen Stoff, der über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird und sich dabei verfestigt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ! - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - (p - chlorphenyl) - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure in Form von hellgelben Kristallen vom Schmp. 196,5 bis 198°C. Ausbeute 67% der Theorie.

Infrarot-Absorptionsspektrum, rlT'lcm"¹): 1722 [— COOH), 1635 (— CO-N <).

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:

l-Benzoyl-2-(p-chlorphenyl)-5-methoxy-3-indolyl-

essigsäure.

Weiße Prismen, Schmp. 176 bis 177°C. Ausbeute 66% der Theorie.

Infrarot-Absorptionsspektrum, ν ST¹ (ran T 1'"¹O,

1670.

1 - Benzoy l-2-(p-methoxyphenyl)-5-methoxy-3-indolylessigsäure.

Gelbe Prismen, Schmp. 172 bis 173,5° C. Ausbeute 60% der Theorie.

Infrarot-Absorptionsspektrum, !'^(nrn ')"· 1713, 1685.

Beispiel 2

Ein Gemisch au* 6,0 g N'-(p-Chlorbenzoyl)-p-tolylhydrazinhydrochlorid, 3,6 g /i-Benzoylpropionsäure und 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions-

1 695 £19

gemisch in 300 ml kaltes Wasser gegossen und mit. 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzölschicht wird "-mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Die Benzollösung wird zu einem Rückstand eingeengt und in einer mit SiIi- s cagel gefüllten-Säule (Eluiermittel zu Benzol) chromatographiert. Man erhält hellgelbe Kristalle der 1 -p-Chiorbenzoyl-2-pheny{-5-methyl-3-indolylessigsäure. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhält man das reine Produkt vom Schmp. 171 bis ιυ 172°C. Ausbeute 51% der Theorie.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 6,2 g N'-ip-ChlorbenzoylJ-p-methoxyphenylhydiazinhydrochlorid, 3,6 g //-Benzoylpropionsäure und 20 ml Essigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen, und das feste Produkt wird ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexen und hierauf aus Aceton/Wasser erhält man gelbe, prismenförmige Kristalle der l-(p-Chlorbenzoyl)-2-phenyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 163 bis 164° C. Ausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 5,3 g N^l-Nicotinoyl-p-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid, 3,6 g /f-Benzoylpropionsäure und 20 ml Essigsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert Hie Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen una über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie u ,ter U.

Verwendung von Sili&gel gereinigt Als Eiuiermittel iwird Benzol/Chloroform (1:1) verwendet, das Eluat wird eingedampft. Man erhält gelbe Kristalle, die nach Umkristallisation l-Nicotinoyl-2-phenyI-5~methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 222 bis 115 C ergeben. Ausbeute 42% der Theorie.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 5,9 g N^l-p-Methylbenzoyl-p-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid, 3,6 g ^Benzoylpropionsäure und 20 ml Essigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß und unter Rühren gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Man erhält einen amorphen Niederschlag, der mit Hilfe von Benzol/Hexan knstallisiert wird. Die Umkristallisation aus 60%igem wäßrigem Äthanol ergibt l-(p-Methylbenzoyl)-2-phenyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 180 bis 181' C. Ausbeute 6C » der Theorie.
Beispiel 6

Ein Gemisch aus 6,2 g N'-Acetyl-p-methoxyphenylhydrazin und 8,3 g ^(p-Methoxyben_Zoyl)-pro_pionsäure wird mit 30 ml Eisessig versetzt und 4 Stunden mit 7 g trockenem Chlorwasserstoff und 0,7 g Z-nkchlorid unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Essigsäure eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert Die Ch:oroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer öligen Substanz eingeengt, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhalt weiße, nadelförmige Kristalle der l-Acetyl-2-(p-methoxyphenyl) - 5 - methoxy - 3 - ^W^t™ ^vom Schmp 107 bis 109⁰C. Ausbeute 41% der Theorie.

Claims

Patentansprüche;

1.1- Acyl - 2 - phenyl - 3 - indolylessigsäuren der allgemeinen Formel ,

3-indolylessigsüuren der allgemeinen Formel
R' CH₂-COOH

CH₂-COOH